GMP基础知识培训

GMP基础知识培训2018年8月1认识药品2GMP来源和发展3实施GMP的目的42010版GMP目录第一部分认识药品基本概念1.药品：是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质。包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。2.中药：是指以中医理论为指导用以预防、诊断和治疗疾病的药用物质。包括中药材、中药饮片、中成药。3.中药材：系指药用植物、动物和矿物的药用部分的采收、捕获或开采后，经产地加工（初加工）形成的原料药材。可描述为“经过产地加工取得药用部位的生药材”。中药材可作为中药饮片的原料，但不能直接用于配方煎汤服用，也不能直接投料生产中成药。4.中药饮片：是指在中医药理论的指导下,可直接用于调配或制剂的中药材及中药材的加工炮制品。净药材不全是中药饮片，但中药饮片都是净药材。公司药品：XXXXXX公司GMP认证药品区别5.保健食品：具有特定保健功能或者以补充维生素、矿物质为目的的食品。即适宜于特定人群食用，具有调节机体功能，不以治疗疾病为目的，并且对人体不产生任何急性、亚急性或者慢性危害的食品。（公司产品：XXXXXXX）公司认证保健食品（含片、膏）药品是一种特殊的商品药品的质量----直接关系到百姓的生命安全和身体健康。药品是一种特殊商品？1.使用对象特殊：它是以人为使用对象。2.质量属性特殊：除外观，患者无法辨认其内在质量。（生产药品不仅要保证外在质量合格（指按标准检验合格），而且要保证内在质量合格（指药品的安全、有效），内在质量的合格要比外在质量的合格更为重要。）

检验合格的产品不一定是合格的药品，药品生产不仅最终质量要合格，而且生产过程和形式还要合法。3.使用效果特殊：药品的使用方法、数量、时间等多种因素在很大程度上决定其使用效果，误用不仅不能“治病”，还可能“致病”，甚至危及生命安全。“是药三分毒”，“好药救人命，假药要人命”药品的特殊性决定了对药品质量的特殊要求1.安全性。病患者服用药品后，不良反应小、毒副作用小。2.有效性。病患者服用药品后，对疾病能够产生有效的医疗作用。3.稳定性。药品在有效期内，其质量保持稳定，不变质，符合规定标准的要求。4.均一性。要求其同一批号的药品，其质量必须是均匀的，是一致的。5.合法性。药品的质量，必须符合国家药品标准，只有符合法定标准，并经批准生产或进口，产品检验合格，方允许销售、使用。生产药品的基本要求生产药品必须获得法律的许可，取得准入资质，如取得《药品生产许可证》、药品批准文号、通过GMP认证等。要遵循法律的规定，规范药品生产行为，承担相应的义务。GMP的法律基础是《药品管理法》，实施GMP最起码要做到依法组织生产。违法的生产行为必将受到法律的严惩。第二部分GMP的来源和发展什么是GMP？

GoodManufacturingPractice

中文名：药品生产质量管理规范是作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求。----GMP(2010)第三条是对药品生产企业生产过程的合理性、生产设备的适用性和生产操作的精确性、规范性提出的强制性要求。是药品生产企业必须遵循的强制性规范。GMP的适用范围

GMP是在生产过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法保证生产优良药品的一整套科学管理方法。

GMP就是对生产上述产品的人员，所使用的厂房、设备设施、物料、方法等方面所制定的一整套法定规则。GMP的由来与发展它起源于国外，是由重大的药物灾难作为催生剂而诞生的。1937年，

磺胺酏事件1961年，“反应停”事件1963年，美国FDA颁布了世界第一部GMP。经典案例案例一：磺胺酏事件磺胺类药于20世纪30年代问世。1937年秋天，美国田纳西州Massengill公司用工业溶剂二甘醇代替乙醇和糖来生产一种磺胺酏剂，供应该国南方的几个州，用于治疗感染性疾病。到这一年9～10月间，这些地方忽然发现肾功能衰竭的病人大量增加。经调查，由于服用这种磺胺酏剂而发生肾功能衰竭的有358人，死亡107人。尸检表明肾脏严重损害，死于尿毒症，究其原因，主要是二甘醇在体内经氧化代谢成草酸致肾损害所致。经典案例案例二：反应停事件

沙利度胺（thalidomide即反应停）是一种镇静药。20世纪50年代后期原联邦德国格仑南苏制药厂生产，当时用于治疗孕妇妊娠呕吐，出售后的6年间，先后在联邦德国、日本等28个国家，造成12000多例畸形胎儿，1300例多发性神经炎。美国当时没有批准进口“反应停”，基本上没有受到影响，但此次事件的严重后果在美国引起不安，美国公众强烈关注药品监督和药品法规，导致了国会对《食品、药品和化妆品法》和重大修改。药物灾难，“反应停”事件，促成GMP的诞生。GMP的发展史1963年，美国国会颁布了世界上第一部GMP。世界卫生组织（WHO）1969年采用GMP体系作为药品生产的监督制度。1975年11月正式公布GMP。中国1982年开始推行，1988年正式推广，并分别于1992年、1998年、2010年进行了三次修订。我国现实施的为2010年修订版。GMP的诞生是制药工业史上的里程碑，它标志着制药业全面质量管理的开始。实施药品GMP认证是国家对药品生产企业监督检查的强制性措施和制度。我国GMP的发展历程

198219841988199219982010卫生部修订了GMP19981992198819841982中国医药工业公司制定了我国第一部行业性GMP国家医药管理局制定了我国第一部由政府部门颁布的GMP卫生部颁布了我国第一部法定的GMP卫生部修订了GMP国家药品监督管理局再次修订了GMP我国近年药害事件2006年以来，我国相继发生了“齐二药”、“欣弗”、“甲氨蝶呤”、“刺五加注射液”等不良事件，严重损害了公众的生命安全，在社会上引起强烈反响。从“齐二药”事件到“刺五加”事件，公众、媒体都发出了这样的疑问，为什么通过了GMP认证的药品生产企业，生产的药品仍然会出问题？是企业管理的问题？还是药品监管的问题？我们应该从中吸取什么教训？国家食品药品监督管理局前局长邵明立承认：“药害事件暴露出药品研制、生产、流通和使用环节存在的突出问题，反映了当前药品市场秩序的混乱局面，也暴露出药品监管工作存在的漏洞。”（一）齐二药事件2006年4月24日起，中山大学附属第三医院有患者使用齐齐哈尔第二制药厂生产的亮菌甲素注射液后出现急性肾衰竭临床症状。(治疗急、慢性胆囊炎的药品)广东省药品检验所紧急检验查明，该批号亮菌甲素注射液中含有毒有害物质二甘醇。经卫生部、国家食品药品监督管理局组织医学专家论证，二甘醇是导致事件中患者急性肾功能衰竭的元凶。事件中共有65名患者使用了该批号亮菌甲素注射液，导致13名患者死亡，另有2名患者受到严重伤害。案例真相：

齐齐哈尔第二制药有限公司钮忠仁在采购丙二醇辅料时，贪图便宜，在未核实供应商王桂平供货资质的情况下，没有按规定在原、辅料采购前派人实地考察供货方，也没有要求供货方提供原、辅料样品进行检验，购进了王桂平供应的实际为“二甘醇”假冒丙二醇1吨。在这批假冒丙二醇被检出“相对密度”不合格，在没有准确鉴别的情况下，主管生产、质量的副总经理朱传华指令化验室主任陈桂芬开具虚假的合格检验报告书。化验室主任陈桂芬只有初中一年级的文化程度，几乎看不懂化学光谱，她按朱传华的授意开具虚假的合格检验报告书，最终导致标示为“丙二醇”的毒性物质“二甘醇”加入到治病救人的亮菌甲素注射液之中。事件发生的原因：经食品药品监管部门、公安部门联合查明，齐二药厂原辅料采购、质量检验工序管理不善，相关主管人员和相关工序责任人违反有关药品采购及质量检验的管理规定，购进了以二甘醇冒充的丙二醇并用于生产亮菌甲素注射液，最终导致严重后果。（二）欣弗事件

“欣弗”药品通用名称叫克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液。（用于治疗敏感的革兰阳性菌引起的感染疾病和厌氧菌引起的各种感染性疾病。）2006年7月24日，青海省西宁市部分患者使用上海华源股份有限公司安徽华源生物药业有限公司（简称“安徽华源”）生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（即“欣弗”注射液）后，出现胸闷、心悸、心慌、寒战、肾区疼痛、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症状。

全国16个省区共报告“欣弗”病例93例，死亡11人。案例真相：

“安徽华源”2006年6月至7月生产的“欣弗”注射液未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度、缩短灭菌时间、增加灭菌柜装载量（该药品按规定应经过105摄氏度、30分钟的灭菌过程。但“安徽华源”却擅自将灭菌温度降低到100摄氏度至104摄氏度不等，将灭菌时间缩短到1到4分钟不等），影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明无菌检查和热原检查不符合规定。（三）刺五加注射液事件

2008年10月5日，云南省红河州第四人民医院在对该院19位患者的治疗中使用标示为黑龙江省完达山制药厂生产的刺五加注射液（批号：2007122721、2007121511，规格：100ml/瓶），其中6名患者在输注了80~100ml后，先后出现了周身不适、恶心、胸闷、发冷、呕吐、昏迷、血压降低等症状，3名患者最后因循环衰竭抢救无效死亡。

经国家、云南省、黑龙江省食品药品监管部门联合查明，完达山药厂云南办事处的仓库因受到暴雨侵袭，所储存的刺五加注射液被雨水浸泡后导致细菌污染，患者使用了受到细菌污染的注射液后发生严重危害。完达山药厂云南办事处有关人员毫无质量意识，擅自将被污染的药品更换包装标签后继续销售以及完达山药厂的标签管理混乱等是导致事件发生的重要原因。从药害事件折射出企业GMP观念的缺失：1.齐齐哈尔第二制药厂：检验人员未经培训，鉴别试验出错；物料供应商审计流于形式、疏于管理；2.安徽华源：对灭菌的认识不正确；产品研发未考虑灭菌工艺的可行性；3.完达山药厂：药品标签管理违反了GMP有关规定，为药害事件的发生埋下了伏笔。①设计质量缺陷

·在研发、临床试验中没被发现的药物毒性和副作用。·设计工艺难以有效地转化为生产工艺。②生产质量缺陷威胁人体健康甚至生命的杂质或异物对药品的污染在药品包装和说明书上可能误导病人的不正确标记和说明。可能导致治疗无效或副作用增加的有效成分含量不足或过量原料原因、生产过程、贮运过程，漏检错判③用药质量风险使用过程中误用、错用、滥用等使用方法不正确规避药品存在的三种质量风险：第三部分实施GMP的目的实施GMP的目的

实施GMP的目的是：

最大限度地降低生产过程中

污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。------------（2010版GMP第3条）生产过程四防：㈠防止污染㈡防止交叉污染㈢防止混淆㈣防止差错1.防污染

在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输等操作过程中，原辅料、中间产品、待包装产品、成品受到具有化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响。

------GMP三百一十二条（三十七）

是指当某物与不洁净的或腐坏物接触或混合物在一起使该物质变得不纯净或不适用时，即受污染。简单的说，当一个产品中存在不需要的物质时，即受到了污染。所有与程序规定不符的操作均会带来污染的风险。污染的种类：化学污染引入了不同的活性成分或杂质物理污染

混入了异物微生物污染带入了微生物污染表现形式：一、混批导致化学污染污染表现形式：二、异物导致物理污染污染表现形式：三、微生物导致污染-人体内细菌最多的部位：肠道，正常成年人肠道内约有100万亿个微生物。（这些微生物参与人体的正常生理功能）。-其次微生物较多的地方是口腔内，总数约占人体微生物总数的十分之一。-再次微生物较多之处是人体皮肤表面。人是最大又是最不易控制的微粒发生源。每1平方米皮肤可产生0.3微米或更大的微粒103∽3x108。每1平方米外衣可产生0.3微米或更大的微粒108∽3x108。每1个在洁净室工作的人就相当于1个拥有20亿个微粒的粒子库。会影响药品生产过程的是1、人体口腔

2、皮肤上的微生物。人是最大的污染源人员卫生应做到“五勤”1、勤洗头;2、勤理发、剃须;3、勤洗澡;4、勤换衣;5、勤剪指甲2.防交叉污染定义:

不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染。简单的说就是：生产线上不同品种的生产所带来的问题。GMP生产中要防止交叉污染，包括不同类别药物之间的交叉污染、人流和物流的交叉污染以及空气之间的交叉污染等。交叉污染来源一般来说，交叉污染存在于多产品工厂有产品A的残留物的勺子直接用于产品B导致污染产品B，这是典型的交叉污染类似的设备残留没有彻底清洁好就生产下一批由此可见每批产品生产结束后清场、清洁的重要性。同一区域配制、分装不同产品生产前应确认无上次生产的遗留物；AB3.防混淆混淆定义:是指一种或一种以上的其他原材料或成品与已标明品名等原料或成品相混，俗称混药。混淆表现形式:两种不同的原辅料或级别不同的同种原辅料混在一起；两种不同编码的同类包材及标签等混在一起；两种不同的产品、不同批号的同种产品、或同种／同批而所用包材不同的产品混在一起；合格品与不合格品，或已检品与待检品混在一起。防混淆措施:自始至终对物料进行明确标识物料标识： 品名、批号、代码、规格等；质量状态标识：合格--绿色标签待检--黄色标签不合格—红色标签4.防差错差错定义:主要是指错误或意外的变化。事故中人为差错占15%左右；产生的原因主要是：——人员心理、生理疲劳、精神不够集中等引起；——工作责任心不强；——工作能力不够；——培训不到位；防差错措施:人员培训（人的质量决定产品质量）生产管理（标识状态管理、程序管理、清场管理）物料管理（分区分类、标识、物料平衡）文件记录GMP第二十七条与药品生产、质量有关的所有人员都应当经过培训，培训的内容应当与岗位的要求相适应。除进行本规范理论和实践的培训外，还应当有相关法规、相应岗位的职责、技能的培训，并定期评估培训的实际效果。知道做什么知道为什么要这么做知道不这样做可能导致的后果标识状态管理规范生产过程中的标识状态，防止差错；主要包括：生产状态标识、设备状态标识、清洁状态标识、物料状态标识、计量器具状态标识等。遵循程序GMP的指导思想任何药品质量的形成是设计和生产出来的，而不是检验出来的，我们必须要做到有：系统的思想预防为主的思想全过程控制的思想全员参与的思想技术与管理相结合的思想因此必须强调预防为主，在生产过程中建立质量保证体系，实行全面质量保证，确保产品质量。第四部分2010版GMP

GMP（2010）内容简介2010版GMP结构框架GMP基本要求共14章313条3.5万字原料药生物制品血液制品中药制剂中药饮片取样放射性药品医用氧口服固体制剂原料药质量管理体系质量控制实验室与物料管理厂房与设备附录正文指南计算机化系统无菌药品确认与验证GMP

人员软件硬件人机料法环机构与人员厂房与设施设备物料与产品总则确认与验证文件管理生产管理质量管理质量控制与质量保证委托生产与委托检验产品发运与召回自检GMP各要素分类（基本内容、要素、章节）术语GMP的实施重点

GMP产品开发验证培训质量参与审计供应商控制实验室控制产品稳定性管理变更控制调查物料管理系统回顾客户投诉处理一、人员1、组织机构

企业应建立与生产相适应的组织机构2、专业知识与技能要求从事药品生产操作必须具有基础理论知识和实际操作技能。3、管理人员的资质要求

生产管理和质量管理负责人应具有医药或相关专业本科以上学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），并具有3-5年以上药品生产和质量管理的实践经验。4、培训考核

GMP规定：对从事药品生产的各级人员应按GMP规范要求进行培训和考核。除GMP理论和实践的基础培训外，还应有相应法规、相应岗位的职责、技能培训和继续培训，继续培训的实际效果应定期评估。5、关键人员：企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人、其他二、厂房、设施、设备药品是一种特殊的商品，我们的设施、设备用于药品的生产，其好与坏直接影响我们的产品质量，所以GMP对我们的设施、设备的技术有如下要求：1、洁净室（区）厂房内表面平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，便于清洁。其建筑结构、装备及其使用均具有减少该区域内污染的介入、产生和滞留功能。2、温度、湿度、照度、压差、沉降菌、尘埃粒子等基本指标（具体见下表），只有当各项指标符合标准，才能进行生产。第三十八条厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。

厂房设施第四十八条应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。厂房设施第四十九条洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。厂房设施温度、湿度、照度、压差、悬浮粒子、沉降菌等基本指标，只有当生产区相应的各项指标符合标准，才能进行生产。洁净区：需要对环境中尘粒及微生物数量进行控制的房间（区域），其建筑结构、装备及其使用应当能够减少该区域内污染物的引入、产生和滞留。洁净厂房彩钢板、圆角、环氧树脂地面设计防爆灯罩、空气净化系统设计3.厂房应按照生产工艺流程及所要求的空气洁净度级别进行合理布局。同一厂房内以及相邻厂房之间的生产操作不得相互妨碍。不同品种、规格的生产操作不得在同一操作间同时进行。4.厂房应有防止昆虫和其它动物进入的设施。5.设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止差错和减少污染。与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易于清洁或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品。设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。第七十七条设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。第八十四条应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。设备程序必须被严格遵守，我们要使设备保持干净整洁；第七十四条生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。设施、设备厂房、设施、设备第九十七条水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。设备第九十八条纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。6.用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡具，其适用范围和精密度应符合生产和检验要求，有明显的合格标志，并定期校检。7.模具的管理：模具是一种特殊生产设备，主要用于产品的成型，对产品质量有着直接的影响，所以在生产过程中我们要加强模具管理。8.与设备连接的主要管道应标明管内物料名称、流向，生产设备应有明显的状态标志。三、物料与产品1.药品生产所用的物料，应符合药品标准、包装材料标准、生物制品规程或其他有关标准，不得对药品的质量产生不良影响。2.药品生产所用物料应从符合规定单位购进，并按规定验收入库。3.对温度、湿度或其它条件有特殊要求（遮光、干燥、密闭、密封、通风）的物料、中间产品和成品，应按规定条件储存。4.物料应按规定的使用期限储存，无规定使用期限的，其储存一般不超过3年，期满后应复验。5.待验、合格、不合格物料、产品要严格管理。不合格的要专区存放，有易于识别的明显标志，并按有关规定及时处理。6.药品的标签、使用说明书应专人、专柜保管、按规定领用，计数发放、销毁。7.称量环境空气洁净度等级应与生产要求一致；并有捕尘和防止交叉污染的设施。四、文件管理

（举例）文件系统文件记录管理规程SMP操作程序SOP质量保证管理规程质量控制管理规程生产管理桂策质量标准工艺规程物料管理规程行政人事管理规程设备管理规程研发管理规程营销管理规程检验仪器操作程序设备维护保养程序岗位操作程序生产操作程序检验操作程序过程操作记录验证记录标签\标记\牌证等公司的文件体系核心理念：

按药品管理法、GMP、中国药典等法律、法规、国家标准去起草、制订企业的管理、技术标准和操作规程，按管理、技术标准和操作规程去做，并按做的去记录。

文件使我们的管理和操作标准化、程序化。文件使企业管理由人制过渡到法制，由经验管理过渡到标准化管理。做到：预防为主、全程控制、全员参与、软硬结合

文件使我们的工作：

有法可依、有章可循、照章办事、有案可查

如何正确使用文件？正确地使用文件，我们需要：（1）不使用已撤销和过时的文件，必须是现行版本；（2）将文件放在工作时能随时查阅的地方；（3）保持文件的清晰和完整，不涂改；（4）不擅自复制和销毁文件：（5）通过程序修改，不得任意修改。★★我们怎样去实现GMP？1.严格执行

标准操作规程（SOP）2.接受

培训3.维护好厂房设备4.规范去做记录5.正确做好状态标识(生产/卫生/设备/物料/计量)6.做好卫生工作（清洁、清场）7.及时上报偏差8.牢记

按照以下原则办事，即可实现GMP。★★执行标准操作规程（SOP）生产现场的操作方法已成文，称作标准操作规程。SOP是为工作安全、有序而制定的经过证明（确认）的方法。严格执行SOP是实现GMP的前提。SOP包含车间的生产设备、生产工序、设备清洁等操作。标准操作规程是每个人必须执行的最低标准。如果有疑问，向你的直接领导询问。接受培训*GMP第27条规定，与药品生产、质量有关的所有人员都应当经过，培训内容应当与岗位的要求相适应。*你一加入本公司，在你上岗之前，就要接受一系列培训，除了GMP规范理论知识和实践培训外，还应当进行其他相关法规、技能的培训。*需要定期对培训的实际效果进行评估。*培训记录应当保存。规范去做记录我们生产每批产品时应记录所使用的原辅材料及其它材料，这是为了：保证我们使用的原辅料是正确的(记录使用的原辅料的批号和数量)记录所有生产过程。记录所有的复核工作记录任何不正常情况至关重要的是所有记录须正确无误。一旦产品出现问题，可仔细复查原始记录。记录是反映文件执行情况的真实记载，用于证实、评价我们的管理和操作，追溯物料、产品及其生产相关信息。所