(谢佩法)抗感染药物临床应用进展课件

抗感染药物临床应用进展鹤岗市惠民医院

谢佩法1抗感染药物(anti-infectiveagents)

是指治疗各种病原体（病毒、衣原体、支原体、细菌、立克次体、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫病等）所致感染的各种药物。抗微生物药物(anti-microbialagents)

含义较抗感染药物略窄，不包括抗蠕虫药物。概念2抗生素(antibiotics)：

原指在微量时对一些特异性微生物有杀灭或抑制作用的微生物次级代谢产物；后将化学方法合成的仿制品，具抗肿瘤、抗寄生虫、免疫抑制等生物效应的微生物产物，以及抗生素半合成衍生物统称为抗生素。抗菌药物(antibacterialagents):

指具有杀灭或抑制细菌活性主要供全身应用的各种抗生素及化学药物（如磺胺类、喹喏酮类、硝基咪唑类、异烟肼等）3

DrugsasaPercentageofHealthcareCosts2000

U.S.U.K.FranceItalyGermanyJapanPRC8%11%17%18%22%24%53%OECD20005西方发达国家医院抗菌药物的使用率为30%，美国是20%、英国是22%。我国医院抗菌药物的使用率，1997年中国药学会的统计是，

三级医院50%，二级医院60%，一级医院超过60%。某市抗菌药应用比例最高的医院是一家中医院。6临床各类抗菌药物应用比例抗菌药物比例(%)-内酰胺类50.9头孢菌素类31.9青霉素类19.0喹诺酮类19.6氨基糖甙类8.4大环内脂类4.0其他17.1

7-内酰胺类抗生素8SCOOHR1-CONHONR-内酰胺酶作用点-内酰胺环结构图(2)头孢菌素主核7-氨基头孢烷酸的基本结构（：-内酰胺环）10-内酰胺酶的分类

Bush分型遗传类型分子分型水解底物谱酶抑制剂代表酶CAEDTA1质粒/染色体C头霉素、头孢类--AmpC,MIR-1,2a质粒A青霉素+-普通青霉素酶2b质粒/染色体A青霉素、头孢类+-TEM-1,TEM-2,SHV-12be质粒A青霉素、头孢类、单环类+-TEM-3~26,SHV-2~62br质粒A青霉素±-TEM-30~36,TRC-12c质粒A青霉素+-PSE-1,3,42d质粒D青霉素±-OXA-1~11,PSE-22e质粒A头孢类+-从普通变形菌诱导的头孢菌素酶2f染色体A青霉素、头孢类、青霉烯+-NMC-1,SME-1,IMI-13质粒B青霉素、头孢类、青霉烯-+IMP-1,L1,CcrA金属酶4//青霉素--洋葱伯克霍尔德菌产生的青霉素酶12超广谱-内酰胺酶质粒介导，主要产酶细菌：大肠杆菌，肺炎克雷伯……与第三代头孢菌素应用有关；可水解所有青霉素类，一、二代头孢，大部分三、四代头孢；酶抑制剂合剂，头霉素类，碳青霉烯类有效。14目前临床应用的各种

-内酰胺抗生素/酶抑制剂一览阿莫西林/克拉维酸替卡西林/克拉维酸氨卞西林/舒巴坦美洛西林/舒巴坦头孢哌酮/舒巴坦头孢曲松／舒巴坦派拉西林/他唑巴坦…………15-内酰胺抗生素与酶抑制剂的组合原则1.配伍用后毒性不增加但有良好的协同杀菌作用;2.两药的药代动力学特征应非常相似，比如达峰时间、排泄途径以及在脏器中的浓度与分布等应尽量接近。否则就失去了二药伍用制成合剂的价值。16为何产ESBLs细菌会对

酶抑制剂合剂耐药？酶抑制剂剂量不足；产生分解酶抑制剂的酶其他机制17AmpC-内酰胺酶染色体介导；主要细菌：阴沟肠杆菌，沙雷氏菌等；目前临床酶抑制剂无效；第四代头孢、碳青霉烯类有效。1816种抗生素对单纯高产AmpC酶阴沟

肠杆菌（n=17）的体外抗菌活性（1）2016种抗生素对单纯高产AmpC酶阴沟

肠杆菌（n=17）的体外抗菌活性（2）2116种抗生素对同时高产AmpC酶和ESBLs的

阴沟肠杆菌（n=14）的体外抗菌活性（2）23产ESBLs或AmpC酶细菌的判定阴沟肠杆菌（2）头孢哌酮R头孢他啶R头孢美唑R头孢哌酮/舒巴坦I替卡西林/克拉维酸R头孢吡肟S美洛培南S25产ESBLs或AmpC酶细菌的判定阴沟肠杆菌（3）头孢他啶R头孢曲松R头孢西丁R头孢哌酮/舒巴坦R头孢吡肟R伊米配能S26碳青霉烯类药物亚胺培南/西司他丁

帕尼培南/倍他米隆美罗培南比阿培南厄他培南多利培南27新头孢菌素头孢吡普ceftobiprole28喹诺酮类药物的优点

如口服吸收好，临床应用方便，较少有过敏反应发生，抗菌谱较广，组织穿透力强，在肺组织浓度高，对军团菌等细胞内临床应用的主要有：诺氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、培氧沙星、环丙沙星、洛美沙星、氟罗沙星、左氟沙星、莫西沙星、加替沙星，其中绝大多数国内已能生产。30应用喹诺酮药物应注意的问题（1）神经系统不良反应如头痛、头晕、睡眠障碍、情绪变化等发生率较高，严重时可出现癫痫样发作。（2）因有潜在催畸作用及影响幼年动物的骨关节发育，孕妇及儿童不宜应用。（3）虽然MIC比较理想，但一般血药浓度不很高，决定杀菌活性的Cmax/MIC或AUC/MIC并不十分理想。31应用喹诺酮药物应注意的问题

（4）一些早期开发的药物有较严重的不良药物相互作用，比如依诺沙星可升高血中茶碱浓度50-60%之多。（5）在我国某些细菌对喹诺酮类药物的耐药发展很快。(6）是否会对环境生态产生不良影响？32喹诺酮的新分类方法第一代第二代第三代第四代药物萘定酸吡派酸氧氟沙星环丙沙星等左氧氟沙星帕珠沙星司帕沙星等曲伐沙星莫西沙星等抗菌谱G¯杆菌G¯杆菌为主G¯杆菌G+球菌G¯杆菌G+球菌厌氧菌应用范围尿路感染或肠道感染各系统感染各系统感染各系统感染33副作用明显的几种药物替吗沙星格帕沙星曲代沙星司帕沙星洛美沙星氟罗沙星依诺沙星加替沙星莫西沙星？34什么是呼吸喹诺酮？吉米沙星、莫西沙星、左氧氟沙星(500～750mg/日)等35如何理解卫生部有关喹诺酮临床应用的有关规定？36喹诺酮类抗菌药物的

耐药问题37解放军总医院大肠杆菌

耐环丙沙星的增长(％)耐药率38氟喹诺酮的交叉耐药问题1998年7月-1999年6月全国13家医院分离出的大肠杆菌，耐环丙沙星者占58.7%，耐司帕杀星65.6%，耐曲伐沙星者67.4%。后两种药物，尚未在我国开始使用。39

为什么细菌对喹诺酮耐药在我国发展的如此迅速，其确切原因尚未清楚，除临床原因外，是否在饲养供人食用动物时滥用了喹诺酮类药物？很值得追究。40门诊及住院病人大肠杆菌对

环丙沙星耐药性变化（R+1%）outpatientinpatient41二氟沙星、沙拉沙星美国恩诺沙星、达诺沙星、二氟沙星、沙拉沙星欧共体恩诺沙星、氧氟沙星、达诺沙星、二氟沙星日本恩诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星、培氟沙星、洛美沙星中国喹诺酮种类国家各国批准使用喹诺酮种类情况42空气、水、食物的清洁安全

对人的健康至关重要由于化肥、农药、抗生素的滥用，我国的食品安全情况令人担忧：孕妇尿检，瘦肉精中毒，抗分支杆菌蛋黄…………43大环内酯类

抗感染外的应用44大环内酯类抗生素的分类（1）分类 代表性药物外文名

红霉素

rythromycin甲基红霉素clarithromycin14员大环内酯红霉素类罗红霉素roxithromycin氟红霉素flurithromycyn地红霉素dirithromycin15员环大环内酯氮红霉素类阿奇霉素 azithromycin45大环内酯类抗生素的分类（2）

分类代表性药物外文名吉他霉素kitaxamycin罗他霉素rokitamycin交沙霉素jlsamycin麦迪霉素midecamycin 16员环大环内酯醋酸麦迪霉素miocamycin螺旋霉素spiramycin乙酰螺旋霉素acetyspiramycin罗沙米星rosamycin46某些抗感染以外的作用，14员环或15员环具有，但16员环不具有。47几种抗生素的吞噬细胞

内外浓度比0.10.1~1.01~10>10青霉素庆大霉素红霉素罗红霉素苯唑青霉素乙基西梭霉素林可霉素甲红霉素环丙沙星阿齐霉素利福平4814员大环内酯的新用途1治疗DPB2破坏细菌生物被膜3Crohn’s病4肺纤维化（实验室）5支气管哮喘（实验室）6阻止癌的转移（实验室）7男性生育功能不全？491.偶然发现2.机理不明3.16员环药物无作用4.15员环首先在我国证明有效5.疗程长，剂量小DPB的大环内酯方法5051525354本例患者克拉霉素治疗效果评价

观察指标治疗前治疗1个月后治疗4个月后痰量(ml/day)24014060痰液性质粘稠粘稠稀薄痰培养绿脓杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌呼吸困难(Hugh-Jones)5度4度3度肺部罗音多量中等量明显减少PaO2(mmHg,空气)43.55556.5FEV1(L)0.941.08VC(L)2.072.23血冷凝集试验1:2561:321:4胸部X线两肺弥漫性小无明显变化无变化结节影及肺过度充气胸部CT两肺小叶中心两肺粒状影性粒状影及支减少气管扩张55

阿齐霉素对铜绿假单孢菌生物被膜的抑制及其对氟罗沙星增效作用565758596061PK/PD理论及其临床意义Pharmacokinetics(PK)

serumconcentrationpenetrationtositeofinfectionPharmacodynamics(PD)susceptibility–MICconcentration-vs.time-dependentkillingpersistent(post-antibiotic)effects(PAE)62图11.加替沙星杀菌曲线

图13.哌拉西林杀菌曲线

图12.阿米卡星杀菌曲线

浓度与时间依赖杀菌63时间依赖抗菌药物

其抗菌效果主要求取决于血组织中的药物浓度超过MIC的时间，而与血药峰浓度关系不大。其投药原则是缩短投药间隔时间，而不必增大每次剂量，大多数β-内酰胺酶类属时间依赖。64TimeAntibacterialconcentration

(µg/ml)2DrugADrugBADrugApresentatconcentrationof2µg/mlfor50%ofdosingintervalDrugBpresentatconcentrationof2µg/mlfor30%ofdosinginterval4680TimeaboveMICXBDosingintervalTimeaboveMIC

CorrelationofserumpharmacokineticswithMIC(susceptibility)ofanorganism

MIC

65浓度依赖的抗菌药物

抗菌效果主要取决于药峰浓度，其投药原则是延长间隔时间增大每次剂量，氨基糖甙类药物与喹诺酮类药物属浓度依赖，其他药物如大环内酯，糖肽类，林可霉素及-内酰胺类的碳青霉素类介于时间与浓度依赖之间66AntibioticconcentrationMIC

Time24-hrAUC/MICiscorrelatedwithoutcomeofinfection,themagnituderequiredforsuccessandMICatwhichthisoccursbecomesthePDbreakpoint

24-hrAUC/MICandPeak/MICRatios

CorrelationofserumpharmacokineticswithMIC(susceptibility)ofanorganism

AreaunderthecurvetoMICratioPeaktoMICratio67PredictorsofBacterialEradication:Pharmacokinetic/PharmacodynamicprofilesPenicillinsCephalosporinsCarbapenemsQuinolonesAminoglycosidesMacrolidesTelithromycinDoxycyclineTime>MICMIC40-50%AUC24/MICMIC25-12568如何确定抗感染药物的投药间隔？1.-内酰胺抗生素2.氨基甙类抗生素3.喹诺酮类药物4.其他药物69肾功能损害程度参考值肾功能试验正常值肾功能损害程度轻度中度重度内生肌酐清除率90～

12050～

8010～

50<10(ml/min)血肌酐(µmoI/L)53～

106133～137177～442>442血尿素氮(mmoI/L)2.5～

6.47.1～12.512.5～21.4>21.470按肾功能损害程度粗略估计药物用量内生肌酐清除率40～6010～40<10(ml/min)血肌酐(µmoI/L)177177～884>884血尿素氮(mmoI/L)7.17.1～21.4>21.4药物的用量占75～10050～7525～50正常量的比例(%)71肾功能减退感染患者抗菌药物的应用抗菌药物红霉素氨苄西林头孢哌酮氨苄西林/舒巴坦氯霉素

可应用，按原阿奇霉素等阿莫西林头孢曲松阿莫西林/克拉维酸两性霉素B

治疗量或略减

大环内酯类哌拉西林头孢噻肟替卡西林/克拉维酸异烟肼

量利福平美洛西林头孢哌酮哌拉西林/三唑巴坦甲硝唑克林霉素苯唑西林/舒巴坦伊曲康唑多西环素口服液

青霉素头孢氨苄头孢唑肟氧氟沙星磺胺甲恶唑

可应用、治羧苄西林头孢拉定头孢吡肟左氧氟沙星甲氧苄啶疗量需减少阿洛西林头孢呋辛氨曲南加替沙星氟康唑头孢唑啉头孢西丁亚胺培南/西司他丁环丙沙星吡嗪酰胺头孢噻吩头孢他啶美罗培南庆大霉素万古霉素

避免使用，确妥布霉素去甲万古霉素

有指征应用者奈替米星替考拉宁

调整给药方案阿米卡星氟胞嘧啶卡那霉素伊曲康唑静脉注射剂链霉素四环素呋喃妥咽特比萘芬

不宜选用土霉素萘啶酸肾功能减退时的应用72肝功能减退感染患者抗菌药物的应用肝功能减退时的应用抗菌药物按原治疗量应用青霉素庆大霉素万古霉素氧氟沙星头孢唑啉妥布霉素去甲万古霉素左氧氟沙星头孢他啶阿米卡星等氨多粘菌素环丙沙星基糖苷类诺氟沙星严重肝病时减量哌拉西林头孢噻吩红霉素甲硝唑慎用阿洛西林头孢噻肟克林霉素氟罗沙星美洛西林头孢曲松氟胞嘧啶羧苄西林头孢哌酮伊曲康唑肝病时减量慎用林可霉素异烟肼培氟沙星肝病时避免应用红霉素酯化物两性霉素B磺胺药四环素类酮康唑氯霉素咪康唑利福平特比萘芬73妊娠期用药参考妊娠全过程可予应用的抗菌药物青霉素类头孢菌素类其它β-内酰胺类大环内酯类（酯化物除外）磷霉素74抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类FDA分类

抗微生物药B.有明确指征时慎用C.在确有应用指征时，充分权衡利弊决定是否选用D.避免应用但在确有应用指征且患者受益大于可能的风险时严密观察下慎用X.禁用A.妊娠期患者可安全使用青霉素类红霉素类两性霉素B