中国药科大学-药理学-第四十章-大环内酯类及多肽类2011课件

第四十章

大环内酯类、林可霉素及多肽类抗生素第一节大环内酯类抗生素

Macrolides1952年首先发现红霉素结构：12—16个碳骨架的大环内酯+1～3个氨基糖。分类：按母核分：14元环、15元环、16元环共同特点1、无色有机弱碱2、抗菌谱：(1)多数G+、某些G-球菌、厌氧菌、(对产酶葡萄球菌、耐甲氧西林金葡菌(MRSA)有效)(2)军团菌、弯曲菌、支、衣原体、弓形虫等。3、体内过程：早期产品：口服不耐酸，但酯化后可以；分布广（吞噬细胞、前列腺、肺、皮下、肝胆等），组织浓度高于血浓度，不易入BBB；肝代谢，胆汁排泄，有肝肠循环；毒性低。抗菌谱扩大，活性增强（增强抗G-菌活性），对难治病原体有效。体内抗菌作用强。分布广，组织、血浓都提高。T1/2

延长。免疫调节作用良好。对酸稳定，可口服。副作用小，对需氧菌有强PAE。克拉霉素代谢物有活性；阿奇霉素不在肝代谢，由胆汁及肾排泄较新产品：4、机制：

与核蛋白体50S亚基相应靶位结合后，14元环抑制核糖体由A位→P位；16元环抑制肽酰基从P点转移到A点（抑制肽基移位酶）；有的使肽酰基-tRNA从核糖体解离；阻碍肽链延长，从而抑制蛋白质合成。主要表现快速抑菌作用，高浓度才具有杀菌效应。5、应用：敏感G+球菌感染，如肺炎、骨髓炎，尤耐药金葡菌致败血症、肺炎等。首选：军团菌感染、白喉带菌者、支原体肺炎、弯曲杆菌性败血症。青霉素过敏者。6、不良反应：少、轻。过敏，消化道反应；长期用可引起二重感染；黄疸、肝损伤；为肝药酶抑制剂。耐药机制：1.细菌产生灭活酶:酯酶,磷酸化酶,葡萄糖酶,乙酰或核苷转移酶.2.靶位改变：作用位点因被甲基化而改变.3.摄入减少4.外排增多耐药向多药耐药发展，如MLSR（大环内酯类-林可霉素类-链阳霉素耐药）。国外已将研发重点转移到开发酮基大环内酯类抗生素上。1.酮内酯类（Ketolide）是一全新的药物，由大环内酯类抗生素衍生而来，在3位引入酮基，代替中性糖基，提高了弱酸环境的稳定性。如：泰利霉素，喹红霉素泰利霉素安万特公司的泰利霉素（Telithromycin，商品名Ｋｅｔｅｋ）在2001年10月欧盟上市后，加拿大和拉丁美洲也获批准应用，2003年10月在日本获准上市。其作用机制、抗菌谱、药动学特性和大环内酯类相似。不同之处在于红霉素仅与抑制肽酰基转移酶Ⅴ区的2058一个位点结合，而泰利霉素则除了与上述位点结合外，尚与Ⅱ区的752位点结合，解决了肺炎链球菌核糖体突变对大环内酯类的耐药问题，对红霉素和青霉素高耐药的肺炎链球菌有很好的抗菌活性。泰利霉素保留有大环内酯类对支原体、衣原体和军团菌的抗菌活性，对流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌也有较好的抗菌活性。不良反应以消化道反应为主，具潜在的肝脏毒性。

喹红霉素Cethromycin（雅培公司）。对大环内酯敏感及耐药呼吸道致病菌有很好的抗菌活性;对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌具有更长的PAE;对具有主动外排耐药机制的肺炎链球菌，本品比泰利霉素更为有效，最低抑菌浓度(MIC)为0.002～0.0015mg/L。口服吸收良好，组织渗透性良好.

EP-13159对革兰阳性呼吸道致病菌的体内外抗菌活性不仅优于克拉霉素、阿奇霉素，而且比泰利霉素更强，特别是对耐药肺炎链球菌、酿脓链球菌和金葡菌的抗菌活性强;EP-013420和EP-12344对具主动外排机制的耐药肺炎链球菌和酿脓链球菌均有良好的抗菌活性，EP-013420于2005年进入Ⅱ期临床。此外，还有酰内酯类及烯内酯类化合物1、体内过程（克林霉素）口服吸收迅速；血浆蛋白结合率高；分布广范，骨中高浓；可透过胎盘屏障；不透过BBB（炎症时例外），t1/22-3小时;肝代谢；肾排泄.与核糖体50S亚基的23S结合,抑制肽酰基转移酶，阻碍肽链延伸,从而抑制蛋白质合成.（难与G-的核糖体结合，故对之无效）

与红霉素、氯霉素竞争结合部位,不宜合用.机制:耐药机制:与大环内酯类相似。主要为：(1)对G+需氧菌,难穿透胞壁;(2)菌核糖体甲基化,难与药结合.3.用途:对厌氧菌广谱抗菌：可用于口腔、腹腔、盆腔混合感染；G+需氧菌致急、慢性骨、关节炎、呼吸道感染；链球菌骨髓炎;金葡菌骨髓炎首选。4、不良反应：腹泻、假膜性肠炎、过敏等第三节多肽类抗生素polypeptideantibiotics一万古霉素类：万古霉素；去甲万古霉素；替考拉宁万古霉素vancomycin东方链球菌产生,为糖肽类抗菌药.EliLily公司，1958。2004年，礼来公司将Vancocin商标授权给美国的ViroPharma制药公司，英国的FlynnPharma制药公司及澳大利亚的AspenPharmacare制药公司使用为杀菌剂。需iv；分布广，可透过胎盘；难透过BBB和血眼屏障；经肾尿排泄。对G+球菌、杆菌有较强杀菌活性，能杀灭MRSA、MRSE、肠球菌；G-菌耐药；无交叉耐药。机制：与前体肽聚糖结合，抑制粘肽合成，[抑制二糖-P-磷脂利用，牢固结合于M-五肽羧基末端的D-丙氨酰-D-氨基酸，]

抑制肽链延伸、交叉联结。耐药菌：产生修饰酶，修饰前体肽聚糖,如：耐万古霉素肠球菌(VRE)。应用：耐青霉素金葡菌、表葡菌感染；克林霉素引起的假膜性肠炎。不良反应：大剂量致耳毒、肾毒；过敏性皮疹，过敏性休克（“红人综合征”，去甲万古霉素及替考拉宁相对少见）

美国疾病控制中心所属的控制院内感染顾问委员会对临床万古霉素的应用提出了一些指导方针：由高致病性抗青霉素类细菌（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和多抗性表皮葡萄球菌）所引起的感染，或者治疗对青霉素高度过敏的个别病例。治疗经甲硝唑治疗无效或治疗后复发的假膜性结肠炎。治疗对β-内酰胺类抗生素严重过敏的革兰氏阳性菌感染的病例。用于对青霉素高度过敏的个体进行感染性心内膜炎的抗菌性预防。预防在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和多抗性表皮葡萄球菌分布广泛的医疗机构进行有假体植入的外科手术时可能引发的感染。二多粘菌素类（polymycins）从多粘杆菌培养液提取。分型：A-E，M。临床应用：polynycinB，E，M.1、药代动力学：PO不吸收，imTmax为2h,有效血浓持续8—12h，t1/26h，不蓄积，分布于细胞外液，不能透过BBB；经肾缓慢排泄，尿浓度高。2、作用：对G-菌，尤铜绿假单胞菌强大抗菌。机制：含带正电游离氨基，与带负电的膜磷酸根结合而破坏胞膜。亦影响菌体核质和核糖体功能。为窄谱、慢效、杀菌剂：对静止期、繁殖期菌有效。3、应用：耐药铜绿假单胞菌感染。PO治疗肠炎。4、不良反应：肾毒，神经系统症状。三、杆菌肽来自枯草杆菌培养液。主成份：杆菌肽A。口服不吸收，im刺激大，全身用药致严重肾毒性，仅外用。抗G+好。用于：G+菌致皮肤、软组织、耳鼻感染、炎症。机制：为类脂质焦磷酸酶特异抑制剂，抑制胞壁合成的脱磷酸过程，影响磷脂载体转运及向胞壁支架输送肽聚糖，从而抑制胞壁合成。与敏感菌胞膜结合而损害胞膜，增加膜通透性，致