靶向药物在癌症治疗中的应用课件

李国锋吴亦菲王洪双王晨旭靶向药物与癌症治疗李国锋靶向药物与癌症治疗1OUTLINE抗癌药物的特性及靶向优势靶向药物的设计模式抗癌靶向药物的应用实例结论1234OUTLINE抗癌药物的特性及靶向优势靶向药物的设计模式抗癌2抗癌药物的特性靶向优势用量大，缺乏专一性，对正常组织毒副作用强易产生多重耐药性和变态反应药物外渗引起皮肤或血管腐蚀化疗后会引起恶心、呕吐和腹泻；脱发；肾功能紊乱癌症治疗主要手段——化疗缺陷：抗癌药物的特性靶向优势用量大，缺乏专一性，对正常组织毒副作用3靶向优势定义：在特定的导向机制作用下，将药物输送到特定靶器官，发挥治疗作用组成：药物+载体+导向“神奇子弹”优势：药剂用量少，毒副作用低；药效持续，长时间保持靶目标的有效药物浓度靶向优势定义：在特定的导向机制作用下，将药物输送到特定靶器官4靶向药物的设计模式光敏靶向给药在泄露的脉管，药物被动聚集pH、热敏感靶向给药磁性靶向给药基因靶向给药靶向药物的设计模式光敏靶向给药在泄露的脉管，药物被动聚集pH5抗癌靶向药物的应用实例一抗癌靶向药物的应用实例一6作用机理作用机理7Cell-penetratingpeptide(CPP)是一种具有光敏通透性的蛋白，使用HPMA在蛋白上连接抗癌药物，在UV光照下，该蛋白通透性增加，并携带药物分子进入癌细胞内部，然后释放药物，杀死癌细胞，达到治疗效果灰线—原始CPP所占比例黑线—具有通透性的CPP所占比例结论Cell-penetratingpeptide(8抗癌靶向药物的应用实例二抗癌靶向药物的应用实例二9磁性多聚纳米颗粒作为5-FU的主动靶向载药系统药物：5-FU（胸苷酸合成酶抑制药）消化系癌（胃癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、食管癌等）、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌、肺癌、皮肤癌、头颈部癌等载体：聚氰基丙烯酸烷酯（PCAC）——聚氰基丙烯酸己酯、氰基丙烯酸丁酯、氰基丙烯酸辛酯导向：磁性内核（Fe3SO4）---无毒性，对人体无害粒径：材料Fe3SO4/PECEFe3SO4/PHCAFe3SO4/PBCAFe3SO4/POCA粒径160±15nm150±30nm140±20nm155±20nm磁性多聚纳米颗粒作为5-FU的主动靶向10纳米颗粒示意图纳米颗粒示意图11载药机制磁性多聚物纳米颗粒的制备：稳定剂---右旋糖酐-70单体--磁性悬浮液--稳定剂、盐酸--机械搅拌、聚合反应两种载药机理:表面吸附和嵌入式吸附影响药物释放的影响因素pH药物浓度载药机制磁性多聚物纳米颗粒的制备：稳定剂---右旋糖酐-7012作用机理及应用磁导向是将药物固定在生物相容性的磁性纳米粒子或磁性脂质体中形成稳定的药物剂型，静脉注射后在外磁场的导航下使药物通过血液循环到达并富集在病灶部位作用机理及应用磁导向是将药物固定在生物相容性的磁13磁性纳米材料应用前景优点：具有无创或微创、靶向性强、生物相容性好、治疗效果好将纳米磁性材料的热效应与药物靶向传导控释相结合，局部升温后可提高癌变组织管壁通透性，增强药物的吸收应用：可用于疾病诊断和治疗中的多个环节，对癌症的早期诊断与治疗有着重要的意义磁性纳米材料应用前景优点：具有无创或微创、靶向性强、生物相容14抗癌靶向药物的应用实例三抗癌靶向药物的应用实例三15胰腺癌胰腺癌是消化道常见的恶性肿瘤之一，是恶性肿瘤中最常见的，多发生于胰头部。腹痛及无痛性黄疸为胰头癌的常见症状。致命率几乎等于发病率。胰腺癌胰腺癌是消化道常见的恶性肿瘤之一，是恶性肿瘤中最常见的16胰腺癌的治疗方法核磁共振成像、高热疗法、淋巴靶向、磁性靶向硼中子捕获治疗、光动力学治疗、基因治疗、药物给药、光学图像、血管生成抑制治疗胰腺癌的治疗方法核磁共振成像、高热疗法、淋巴靶向、磁性靶向17脂质体载体的发展TorchilinVP.Recentadvanceswithliposomesaspharmaceuticalcarriers[J].NatureReviewsDrugDiscovery,2005(4):145–60.脂质体载体的发展TorchilinVP.Recent18q：病毒组件i：保护性聚合物（PEG）j：PEG+目标配体k：诊断标签I：正电脂质m：DNAn：刺激性敏感脂质体o：刺激敏感聚合物p：细胞穿透肽s：荧光分子r：磁性材料脂质体载体的发展TorchilinVP.Recentadvanceswithliposomesaspharmaceuticalcarriers[J].NatureReviewsDrugDiscovery,2005(4):145–60.q：病毒组件脂质体载体的发展TorchilinVP.19脂质体载体&胰腺癌治疗TfRscFv贝伐单抗ED-B抗体硼中子俘获被动靶向药物主动靶向药物免疫脂质体基因治疗DNA（反义寡核苷酸）RNA（小干扰RNA）顺铂奥沙利铂紫杉醇阿霉素脂质体+脂质体+脂质体+脂质体载体&胰腺癌治疗TfRscFv被动靶向药物主动靶向药物20靶向治疗机理肿瘤血管内皮细胞带负电荷与带正电荷的脂质体相结合靶向治疗机理肿瘤血管内皮细胞带负电荷与带正电荷的脂质体相结合21a：特异性载药脂质体；b：非特异性载药脂质体；c：在细胞质释放药物；d：吸附到细胞表面，破坏细胞膜组件，进入细胞内释放药物；e：与细胞膜进行脂质转换，释放药物；f：特异性与非特异性胞吞；g：胞吞后，通过内含体进入溶酶体释放药物；h：胞吞后，内含体破裂，释放药物脂质体与细胞的相互作用脂质体与细胞的相互作用TorchilinVP.Recentadvanceswithliposomesaspharmaceuticalcarriers[J].NatureReviewsDrugDiscovery,2005(4):145–60.a：特异性载药脂质体；脂质体与细胞的相互作用脂质体与细胞的相22脂质体与细胞的相互作用a：载药脂质体与病毒组件

特异性结合b：载药脂质体与癌细胞特

异性结合c：胞吞现象，病毒组件与

内含体内膜相互反应d：在细胞中释放药物TorchilinVP.Recentadvanceswithliposomesaspharmaceuticalcarriers[J].NatureReviewsDrugDiscovery,2005(4):145–60.脂质体与细胞的相互作用a：载药脂质体与病毒组件Torchi23结论毒副作用降低药物的靶向性增强药物摄入量增大载药脂质体结论毒副作用降低药物的靶向性增强药物摄入量增大载药脂质体24抗癌靶向药物的应用实例四叶酸修饰的马来酸酰化支链淀粉阿霉素肿瘤主动靶向给药抗癌靶向药物的应用实例四叶酸修饰的马来酸酰化支链淀粉阿霉素肿25基本概念阿霉素DOX叶酸FA叶酸受体FR基本概念阿霉素DOX叶酸FA叶酸受体FR26药物组成药物组成27作用机制作用机制28合成方法合成方法29体外实验ViabilityofA2780cellsafterexposuretofreeDOX,MP–DOX,andFA–MP–DOXA2780celluptakeefficiencyoffreeDOX,MP–DOXandFA–MP–DOXconjugate体外实验ViabilityofA2780cellsa30结论

无突释现象

pH=2.5,水解释药效果最明显

对癌细胞IC50值，明显提高

对癌细胞的靶向性，显著提高结论无突释现象pH=2.5,水解释药效果最明显对癌细胞31癌症靶向治疗结论

增强药物释放的靶向性

提高癌细胞对药物的摄取

降低了毒副作用

理论研究有待深入1234癌症靶向治疗结论增强药物释放的靶向性提高癌细胞对药物的摄32参考文献FengY,ChenJ,eatl.Liposomebaseddeliverysystemsinpancreaticcancertreatment:Frombenchtobedside[J].CancerTreatmentReviews,2011(37):633–642.TorchilinVP.Recentadvanceswithliposomesaspharmaceuticalcarriers[J].NatureReviewsDrugDiscovery,2005(4):145–60.GunasekeraUA,PankhurstQA,DouekM.Imagingapplicationsofnanotechnologyincancer[J].TargetOncol,2009(4):169–81.AlekuM,SchulzP,KeilO,etal.Atu027,aliposomalsmallinterferingRNAformulationtargetingproteinkinaseN3,inhibitscancerprogression[J].CancerResearch,2008(68):9788–98.参考文献FengY,ChenJ,eatl.L33ZhangHT,LiF,YiJ,etal.Folate-decoratedmaleilatedpullulan–doxorubicinconjugateforactivetumor-targeteddrugdelivery[J].EuropeanJournalofPharmaceuticalSciences,2011(42):517–526.TalelliM,CristianneJ.F.etal.Nanobody—Shellfunctionalizedthermosensitivecore-crosslinkedpolymericmicellesforactivedrugtargeting[J].JournalofControlledRelease,2011(151):183–192.LuYJ,SegaE,etal.Folatereceptor-targetedimmunotherapyofcancer:mechanismandtherapeuticpotential,AdvancedDrugDeliveryReviews,2004(56):1161–1176.周潮.叶酸受体靶向制剂作用机制及临床应用进展[J].安徽医药，2006，10(11)：877-878.参考文献ZhangHT,LiF,YiJ,etal34AmamJ.Cole,VictorC.Yang,AllanE.David.Cancertheranostics:theriseoftargetedmagneticnanoparticles.TrendsinBiotechnologyJuly2011,Vol.29,No.7JamesD.Byrne,TaniaBetancourt,LisaBrannon-Peppas.Activetargetingschemesfornanoparticlesystemsincancertherapeutics.AdvancedDrugDeliveryReviews60(2008)1615–1626FabienneDanhier,OlivierFeron,VéroniquePréat.Toexploitthetumormicroenvironment:Passiveandactivetumortargetingofnanocarriersforanti-cancerdrugdelivery.JournalofControlledRelease148(2010)135–146AnnastasiahMhaka,SamR.Denmeade,WeiYao.A5-FluorodeoxyuridineProdrugasTargetedTherapyforProstateCancer.Bioorganic&MedicinalChemistryLetters12(2002)2459–2461周孙英，苏燕评，陈茂林等.5-氟尿嘧啶磁性壳聚糖纳米微囊的制备及特性.海峡药学，2009,21(7):35-38陈庆梅，宗小林.磁性纳米材料及其在癌症诊疗中的应用.纳米电子技术，2009,46（6）：340-345张阳德，刘金波.聚氰基丙烯酸烷酯纳米粒的研究进展.中国现代医学杂志，2003,13（4）：31-38李东芬，尹蓉莉.主动靶向给药系统的研究概况.中药与临床，2011,2（1）：61-63参考文献AmamJ.Cole,VictorC.Yang,35TheendTheend36李国锋吴亦菲王洪双王晨旭靶向药物与癌症治疗李国锋靶向药物与癌症治疗37OUTLINE抗癌药物的特性及靶向优势靶向药物的设计模式抗癌靶向药物的应用实例结论1234OUTLINE抗癌药物的特性及靶向优势靶向药物的设计模式抗癌38抗癌药物的特性靶向优势用量大，缺乏专一性，对正常组织毒副作用强易产生多重耐药性和变态反应药物外渗引起皮肤或血管腐蚀化疗后会引起恶心、呕吐和腹泻；脱发；肾功能紊乱癌症治疗主要手段——化疗缺陷：抗癌药物的特性靶向优势用量大，缺乏专一性，对正常组织毒副作用39靶向优势定义：在特定的导向机制作用下，将药物输送到特定靶器官，发挥治疗作用组成：药物+载体+导向“神奇子弹”优势：药剂用量少，毒副作用低；药效持续，长时间保持靶目标的有效药物浓度靶向优势定义：在特定的导向机制作用下，将药物输送到特定靶器官40靶向药物的设计模式光敏靶向给药在泄露的脉管，药物被动聚集pH、热敏感靶向给药磁性靶向给药基因靶向给药靶向药物的设计模式光敏靶向给药在泄露的脉管，药物被动聚集pH41抗癌靶向药物的应用实例一抗癌靶向药物的应用实例一42作用机理作用机理43Cell-penetratingpeptide(CPP)是一种具有光敏通透性的蛋白，使用HPMA在蛋白上连接抗癌药物，在UV光照下，该蛋白通透性增加，并携带药物分子进入癌细胞内部，然后释放药物，杀死癌细胞，达到治疗效果灰线—原始CPP所占比例黑线—具有通透性的CPP所占比例结论Cell-penetratingpeptide(44抗癌靶向药物的应用实例二抗癌靶向药物的应用实例二45磁性多聚纳米颗粒作为5-FU的主动靶向载药系统药物：5-FU（胸苷酸合成酶抑制药）消化系癌（胃癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、食管癌等）、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌、肺癌、皮肤癌、头颈部癌等载体：聚氰基丙烯酸烷酯（PCAC）——聚氰基丙烯酸己酯、氰基丙烯酸丁酯、氰基丙烯酸辛酯导向：磁性内核（Fe3SO4）---无毒性，对人体无害粒径：材料Fe3SO4/PECEFe3SO4/PHCAFe3SO4/PBCAFe3SO4/POCA粒径160±15nm150±30nm140±20nm155±20nm磁性多聚纳米颗粒作为5-FU的主动靶向46纳米颗粒示意图纳米颗粒示意图47载药机制磁性多聚物纳米颗粒的制备：稳定剂---右旋糖酐-70单体--磁性悬浮液--稳定剂、盐酸--机械搅拌、聚合反应两种载药机理:表面吸附和嵌入式吸附影响药物释放的影响因素pH药物浓度载药机制磁性多聚物纳米颗粒的制备：稳定剂---右旋糖酐-7048作用机理及应用磁导向是将药物固定在生物相容性的磁性纳米粒子或磁性脂质体中形成稳定的药物剂型，静脉注射后在外磁场的导航下使药物通过血液循环到达并富集在病灶部位作用机理及应用磁导向是将药物固定在生物相容性的磁49磁性纳米材料应用前景优点：具有无创或微创、靶向性强、生物相容性好、治疗效果好将纳米磁性材料的热效应与药物靶向传导控释相结合，局部升温后可提高癌变组织管壁通透性，增强药物的吸收应用：可用于疾病诊断和治疗中的多个环节，对癌症的早期诊断与治疗有着重要的意义磁性纳米材料应用前景优点：具有无创或微创、靶向性强、生物相容50抗癌靶向药物的应用实例三抗癌靶向药物的应用实例三51胰腺癌胰腺癌是消化道常见的恶性肿瘤之一，是恶性肿瘤中最常见的，多发生于胰头部。腹痛及无痛性黄疸为胰头癌的常见症状。致命率几乎等于发病率。胰腺癌胰腺癌是消化道常见的恶性肿瘤之一，是恶性肿瘤中最常见的52胰腺癌的治疗方法核磁共振成像、高热疗法、淋巴靶向、磁性靶向硼中子捕获治疗、光动力学治疗、基因治疗、药物给药、光学图像、血管生成抑制治疗胰腺癌的治疗方法核磁共振成像、高热疗法、淋巴靶向、磁性靶向53脂质体载体的发展TorchilinVP.Recentadvanceswithliposomesaspharmaceuticalcarriers[J].NatureReviewsDrugDiscovery,2005(4):145–60.脂质体载体的发展TorchilinVP.Recent54q：病毒组件i：保护性聚合物（PEG）j：PEG+目标配体k：诊断标签I：正电脂质m：DNAn：刺激性敏感脂质体o：刺激敏感聚合物p：细胞穿透肽s：荧光分子r：磁性材料脂质体载体的发展TorchilinVP.Recentadvanceswithliposomesaspharmaceuticalcarriers[J].NatureReviewsDrugDiscovery,2005(4):145–60.q：病毒组件脂质体载体的发展TorchilinVP.55脂质体载体&胰腺癌治疗TfRscFv贝伐单抗ED-B抗体硼中子俘获被动靶向药物主动靶向药物免疫脂质体基因治疗DNA（反义寡核苷酸）RNA（小干扰RNA）顺铂奥沙利铂紫杉醇阿霉素脂质体+脂质体+脂质体+脂质体载体&胰腺癌治疗TfRscFv被动靶向药物主动靶向药物56靶向治疗机理肿瘤血管内皮细胞带负电荷与带正电荷的脂质体相结合靶向治疗机理肿瘤血管内皮细胞带负电荷与带正电荷的脂质体相结合57a：特异性载药脂质体；b：非特异性载药脂质体；c：在细胞质释放药物；d：吸附到细胞表面，破坏细胞膜组件，进入细胞内释放药物；e：与细胞膜进行脂质转换，释放药物；f：特异性与非特异性胞吞；g：胞吞后，通过内含体进入溶酶体释放药物；h：胞吞后，内含体破裂，释放药物脂质体与细胞的相互作用脂质体与细胞的相互作用TorchilinVP.Recentadvanceswithliposomesaspharmaceuticalcarriers[J].NatureReviewsDrugDiscovery,2005(4):145–60.a：特异性载药脂质体；脂质体与细胞的相互作用脂质体与细胞的相58脂质体与细胞的相互作用a：载药脂质体与病毒组件

特异性结合b：载药脂质体与癌细胞特

异性结合c：胞吞现象，病毒组件与

内含体内膜相互反应d：在细胞中释放药物TorchilinVP.Recentadvanceswithliposomesaspharmaceuticalcarriers[J].NatureReviewsDrugDiscovery,2005(4):145–60.脂质体与细胞的相互作用a：载药脂质体与病毒组件Torchi59结论毒副作用降低药物的靶向性增强药物摄入量增大载药脂质体结论毒副作用降低药物的靶向性增强药物摄入量增大载药脂质体60抗癌靶向药物的应用实例四叶酸修饰的马来酸酰化支链淀粉阿霉素肿瘤主动靶向给药抗癌靶向药物的应用实例四叶酸修饰的马来酸酰化支链淀粉阿霉素肿61基本概念阿霉素DOX叶酸FA叶酸受体FR基本概念阿霉素DOX叶酸FA叶酸受体FR62药物组成药物组成63作用机制作用机制64合成方法合成方法65体外实验ViabilityofA2780cellsafterexposuretofreeDOX,MP–DOX,andFA–MP–DOXA2780celluptakeefficiencyoffreeDOX,MP–DOXandFA–MP–DOXconjugate体外实验ViabilityofA2780cellsa66结论

无突释现象

pH=2.5,水解释药效果最明显

对癌细胞IC50值，明显提高

对癌细胞的靶向性，显著提高结论无突释现象pH=2.5,水解释药效果最明显对癌细胞67癌症靶向治疗结论

增强药物释放的靶向性

提高癌细胞对药物的摄取

降低了毒副作用

理论研究有待深入1234癌症靶向治疗结论增强药物释放的靶向性提高癌细胞对药物的摄68参考文献FengY,ChenJ,eatl.Liposomebaseddeliverysystemsinpancreaticcancertreatment:Frombenchtobedside[J].CancerTreatmentReviews,2011(37):633–642.TorchilinVP.Recentadvanceswithliposomesaspharmaceuticalcarriers[J].NatureReviewsDrugDiscovery,2005(4):145–60.GunasekeraUA,PankhurstQA,DouekM.Imagingapplicationsofnanotechnologyincancer[J].TargetOncol,2009(4):169–81.AlekuM,SchulzP,KeilO,etal.Atu027,aliposomalsmallinterferingRNAformulationtargetingproteinkinaseN3,inhibitscancerprogression[J].CancerResearch,2008(68):9788–98.参考文献FengY,ChenJ,eatl.L69ZhangHT,LiF,YiJ,etal.Folate-decoratedmaleilatedpullulan–doxorubicinconjugateforactivetumor-targeteddrugdelivery[J].EuropeanJournalofPharmaceuticalSciences,2011(42):517–526.TalelliM,CristianneJ.F.etal.Nanobody—Shellfunctionalizedthermosensitivecore-crosslinkedpolymericmicellesforactivedrugtargeting[J].JournalofControlledRelease,2011(151):183–192.LuYJ,SegaE,etal.Folatereceptor-targetedimmunotherapyofcancer:mec