药动学(54学时)课件

研究内容：1.药物的体内过程：吸收、分布、代谢、排泄2.药物在体内随时间变化的规律第二章药物代谢动力学定义：简称药动学（Pharmacokinetics），研究机体对药物的处置及规律。

1研究内容：第二章药物代谢动力学定义：1一、药物分子的跨膜转运简单扩散载体转运主动转运易化扩散（水溶性扩散）（脂溶性扩散）类型：被动转运passivetransport

主动转运activetransport

2一、药物分子的跨膜转运简单扩散载体转运（水溶性扩散）（脂㈠被动转运（passivetransport）：downhill1.

滤过（水溶性扩散）：定义：水溶性小分子药物（﹤100）通过细胞膜的水通道而转运，受流体静压或渗透压的影响肠道、泌尿道等多数上皮细胞的水通道仅4～8Å，仅水、尿素、甲醇等小分子水溶性物质能通过。多数毛细血管上皮细胞间的孔隙较大(>40Å)，几乎所有游离药物均可通过。顺浓度差，不耗能量3㈠被动转运（passivetransport）：down2.简单扩散（脂溶性扩散）：药物最常见的转运方式定义：脂溶性药物直接溶于细胞膜的脂质层而转运特点：不耗能、不需载体、无饱和性和竞争性抑制影响因素：药物方面（分子量、脂溶性、解离性…）转运环境方面（转运面积、血流、pH…）

总结：分子小、脂溶性高、分子状态易转运膜面积大、血流丰富、酸酸碱碱易转运42.简单扩散（脂溶性扩散）：药物最常见的转运方式总结：分子pKa是弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH值。pH值↑,弱酸性药解离↑,转运↓,弱碱性药解离↓,转运↑。药物的离子化程度受pKa和所在溶液pH的影响5pKa是弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH值。药物6某弱酸性药物：pKa=5[A

][HA]10pH-pKa=pH=7pH=4=107-5

=102[A

][HA]10pH-pKa==104-5

=10-1HA=H++A1%90%10%

99%HA=H++A酸遇酸，碱遇碱，难解离，脂溶性高，易转运酸遇碱，碱遇酸，易解离，脂溶性低，难转运66某弱酸性药物：pKa=5[A]10pH-pKa=p被动跨膜转运图示

pH1.5pH8.0

胃液尿液弱酸性药吸收多弱碱性药吸收少弱碱性药重吸收多弱酸性药重吸收少血液pH7.4细胞内液pH7.07被动跨膜转运图示pH1.5pH8.01.某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速药物排出体外？?问题2.弱酸性药物阿司匹林(pKa3.5)和苯巴比妥(pKa7.4)，何药在胃中吸收较好？3.若肠道的pH值为6.0，下列何药口服最易从肠道吸收？A.阿司匹林,弱酸,pKa3.5B.阿托品,弱碱,pKa9.7C.地西泮,弱碱,pKa3.3D.麻黄碱,弱碱,pKa8.7E.对乙酰氨基酚,弱酸,pKa9.581.某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速药物排出3.易化扩散定义：借助细胞膜上的载体顺浓度差转运特点：不耗能、需载体、有饱和性和竞争性抑制举例：葡萄糖、铁、VitB12、甲氨蝶呤㈡主动转运（activetransport）：uphill定义：借助细胞膜上的载体逆浓度差转运特点：耗能、需载体、有饱和性和竞争性抑制举例：离子泵、有机酸\碱在肾小管的分泌93.易化扩散㈡主动转运（activetransport吸收分布代谢排泄二、药物的体内过程10吸收二、药物的体内过程10㈠吸收(absorption)：给药部位→血循环1.影响因素：①

影响简单扩散的各因素②给药途径：静脉给药无吸收过程

静脉吸入舌下直肠肌注皮下口服皮肤2.评价参数：生物利用度首关消除(firstpasselimination):药物口服后经肠粘膜和肝脏代谢灭活，使进入全身血循环的药量减少的现象。舌下给药可避免首关消除，直肠给药50%可避免首关消除。11㈠吸收(absorption)：给药部位→血循环2.评价㈡分布(distribution)：血循环→组织器官1.影响因素：①血浆蛋白结合率：多与白蛋白结合

结果：暂时失活，储库作用，药物间相互作用。

②体内屏障血脑屏障：阻碍大分子、水溶性或解离型药物通过。胎盘屏障：无屏障作用，孕妇用药应审慎。

血眼屏障：眼部用药多以局部用药为好。③其他：器官血流量、组织亲和力、pH调控

2.评价参数：表观分布容积（Vd）12㈡分布(distribution)：血循环→组织器官12血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)毛细血管内皮紧密相连胎盘屏障同普通毛细血管，孔隙大13血脑屏障毛细血管内皮紧密相连胎盘屏障同普通毛细血管，孔隙㈢代谢(metabolism)：化学结构的改变，又称生物转化

药物体内消除的重要途径

注：代谢≠灭活1.作用：灭活(绝大多数药物)、活化、利于排泄2.主要部位：肝脏3.步骤：两相Ⅰ相反应——氧化、还原、水解

Ⅱ相反应——结合4.主要酶系：肝药酶(细胞色素P450单氧化酶系,CYP450)

特点:

专一性低,活性有限,个体差异大,可被诱导和抑制

酶诱导剂(加快代谢,药效减弱)：巴比妥、苯妥英钠、利福平…

酶抑制剂(减慢代谢,药效增强)：氯霉素、西米替丁、异烟肼…14㈢代谢(metabolism)：化学结构的改变，又称生物转㈣排泄(excretion)：原形或代谢物排出体外

1.肾脏：肾小球滤过肾小管主动分泌：丙磺舒和青霉素肾小管重吸收：改变尿液pH值可减少重吸收

2.消化道：肝脏、胆汁、小肠间的循环称肝肠循环

3.乳汁：弱碱性药物可排泄

4.其他：

代谢与排泄统称药物消除(elimination)

评价参数：消除半衰期，清除率15㈣排泄(excretion)：原形或代谢物排出体外代谢与16㈠药-时曲线：血药浓度或对数为纵坐标,时间为横坐标.

(Tmax)（Cmax）三、药物在体内随时间变化的规律绘制曲线图→选配数学模型→计算药动学参数AUC(areaundercurve)曲线下面积：反映药物进入血循环的总量。表示药物吸收程度（MTC）（MEC）表示药物吸收速度1616㈠药-时曲线：血药浓度或对数为纵坐标,时间为横坐标.给药途径与药时曲线17给药途径与药时曲线17一室模型最简单的房室模型，给药后药物瞬时全身各体液和组织达到动态平衡

㈡房室模型：定量分析药物在体内的动态过程。1中央室2周边室k12k21kake吸收分布消除（代谢+排泄）体内二室模型最常用的房室模型，将身体分为药物分布速率较快的中央室和分布速率较慢的周边室

kake18一室模型㈡房室模型：定量分析药物在体内的动态过程。12k一室模型二室模型静脉注射给药的房室模型示意图药时曲线：数学模型：C=C0e－ket

数学方程：C=Aet+Be-t

19一室模型二室模型静脉注射给药的房室模型示意图药时曲线：数学模瞬时血药浓度衰减规律：dC/dt=-keCn1.一级消除动力学：n=1即dC/dt＝-keCCt=C0e－ket

特点:恒比消除;半衰期恒定,t1/2=0.693/ke;

血药浓度对数与时间呈直线关系,呈线性消除2.零级消除动力学：n=0即dC/dt＝-k0Ct=-k0t+C0

特点:恒量消除;半衰期不定,t1/2=0.5C0/k0,非线性㈢药物消除动力学20瞬时血药浓度衰减规律：dC/dt=-keCn㈢药物消除动力时间时间零级一级零级对数浓度一级浓度一级和零级消除动力学的药时曲线21时间时间零级一级零级对数浓度一级浓度一级和零级消除动力学的药㈣药动学重要参数及其意义1.消除半衰期(halflife,t1/2):

血药浓度下降一半所需要的时间,多数属一级消除意义：确定给药间隔时间，预计停药后药物消除的时间和连续给药后达稳态血药浓度的时间。Give100mgofadrug1half-life…………502half-lives…………253half-lives…………12.54half-lives……………6.255half-lives……………3.125当停止用药时间达到5个t1/2时，药物的血浓度（或体存量）仅余原来的3%，可认为已基本全部消除。5half-lives=97%ofdrugeliminatedt1/2=0.693/ke22㈣药动学重要参数及其意义1.消除半衰期(halflif23时间（半衰期）累积量消除量血浆药物浓度（%稳态）87.594972323时间（半衰期）累积量消除量血浆药物浓度（%稳态）872.

生物利用度（bioavailability,F）药物吸收进入血循环的相对量和速度，即

F=(A/D)×100%（A为体内药物总量,D为用药剂量）绝对FF=AUC血管外给药×100%AUC静脉给药相对F意义：评价药物的首关过消除

意义：评价药物制剂的质量

F=AUC受试制剂×100%AUC标准制剂242.生物利用度（bioavailability,F）绝对三个药厂生产的地高辛25三个药厂生产的地高辛253.表观分布容积(Vd)

体内药物按所知血药浓度在体内均匀分布所需体液容积意义：计算产生期望血药浓度所需的给药剂量。估计药物分布范围：5L血浆，10-20L体液，

>40L组织器官，>100L蓄积于特定组织70kg体重，全身总体液量：42L血浆3L细胞间液11L细胞内液32L263.表观分布容积(Vd)意义：计算产生期望血药浓度所4.

清除率(clearance,CL)单位时间内多少容积血浆中的药物被机体清除，反映肝肾功能，单位：L/h或ml/minCL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它计算公式：CL=keVd=A/AUC=FD/AUC

274.清除率(clearance,CL)275.稳态血药浓度(Css)

以一定时间间隔，以相同的剂量多次给药，则在给药过程中血药浓度可逐次叠加，直至血药浓度维持一定水平，即为稳态浓度。基本达到Css需要的时间：当用药总时间达到5个t1/2时，血药浓度(或体存量),已接近达到最大值的97%，可认为已达稳态浓度。

经1half-life…………..50%2half-lives…………75%3half-lives…….…..87.5%4half-lives…………93.8%5half-lives…………96.9%285.稳态血药浓度(Css)基本达到Css需要的时间：当稳态约经4-5个半衰期达到时间与剂量无关时间（半衰期）血药浓度稳态浓度与给药间隔和剂量相关与生物利用度和清除率相关多次给药的药-时曲线29稳态约经4-5个半衰期时间（半衰期）血药浓度稳态浓度与给药间时间血药浓度缩短给药时间血药浓度时间增加给药剂量缩短给药时间或增加给药剂量不能快速达Css提高稳态浓度水平30时间血药浓度缩短给药时间血药浓度时间增加给药剂量缩短给药时间TimeTimeLogConcentration快速达到Css的方法：负荷量给药（首剂加倍）31TimeTimeLogConcentration快速达到C研究内容：1.药物的体内过程：吸收、分布、代谢、排泄2.药物在体内随时间变化的规律第二章药物代谢动力学定义：简称药动学（Pharmacokinetics），研究机体对药物的处置及规律。

32研究内容：第二章药物代谢动力学定义：1一、药物分子的跨膜转运简单扩散载体转运主动转运易化扩散（水溶性扩散）（脂溶性扩散）类型：被动转运passivetransport

主动转运activetransport

33一、药物分子的跨膜转运简单扩散载体转运（水溶性扩散）（脂㈠被动转运（passivetransport）：downhill1.

滤过（水溶性扩散）：定义：水溶性小分子药物（﹤100）通过细胞膜的水通道而转运，受流体静压或渗透压的影响肠道、泌尿道等多数上皮细胞的水通道仅4～8Å，仅水、尿素、甲醇等小分子水溶性物质能通过。多数毛细血管上皮细胞间的孔隙较大(>40Å)，几乎所有游离药物均可通过。顺浓度差，不耗能量34㈠被动转运（passivetransport）：down2.简单扩散（脂溶性扩散）：药物最常见的转运方式定义：脂溶性药物直接溶于细胞膜的脂质层而转运特点：不耗能、不需载体、无饱和性和竞争性抑制影响因素：药物方面（分子量、脂溶性、解离性…）转运环境方面（转运面积、血流、pH…）

总结：分子小、脂溶性高、分子状态易转运膜面积大、血流丰富、酸酸碱碱易转运352.简单扩散（脂溶性扩散）：药物最常见的转运方式总结：分子pKa是弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH值。pH值↑,弱酸性药解离↑,转运↓,弱碱性药解离↓,转运↑。药物的离子化程度受pKa和所在溶液pH的影响36pKa是弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH值。药物37某弱酸性药物：pKa=5[A

][HA]10pH-pKa=pH=7pH=4=107-5

=102[A

][HA]10pH-pKa==104-5

=10-1HA=H++A1%90%10%

99%HA=H++A酸遇酸，碱遇碱，难解离，脂溶性高，易转运酸遇碱，碱遇酸，易解离，脂溶性低，难转运376某弱酸性药物：pKa=5[A]10pH-pKa=p被动跨膜转运图示

pH1.5pH8.0

胃液尿液弱酸性药吸收多弱碱性药吸收少弱碱性药重吸收多弱酸性药重吸收少血液pH7.4细胞内液pH7.038被动跨膜转运图示pH1.5pH8.01.某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速药物排出体外？?问题2.弱酸性药物阿司匹林(pKa3.5)和苯巴比妥(pKa7.4)，何药在胃中吸收较好？3.若肠道的pH值为6.0，下列何药口服最易从肠道吸收？A.阿司匹林,弱酸,pKa3.5B.阿托品,弱碱,pKa9.7C.地西泮,弱碱,pKa3.3D.麻黄碱,弱碱,pKa8.7E.对乙酰氨基酚,弱酸,pKa9.5391.某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速药物排出3.易化扩散定义：借助细胞膜上的载体顺浓度差转运特点：不耗能、需载体、有饱和性和竞争性抑制举例：葡萄糖、铁、VitB12、甲氨蝶呤㈡主动转运（activetransport）：uphill定义：借助细胞膜上的载体逆浓度差转运特点：耗能、需载体、有饱和性和竞争性抑制举例：离子泵、有机酸\碱在肾小管的分泌403.易化扩散㈡主动转运（activetransport吸收分布代谢排泄二、药物的体内过程41吸收二、药物的体内过程10㈠吸收(absorption)：给药部位→血循环1.影响因素：①

影响简单扩散的各因素②给药途径：静脉给药无吸收过程

静脉吸入舌下直肠肌注皮下口服皮肤2.评价参数：生物利用度首关消除(firstpasselimination):药物口服后经肠粘膜和肝脏代谢灭活，使进入全身血循环的药量减少的现象。舌下给药可避免首关消除，直肠给药50%可避免首关消除。42㈠吸收(absorption)：给药部位→血循环2.评价㈡分布(distribution)：血循环→组织器官1.影响因素：①血浆蛋白结合率：多与白蛋白结合

结果：暂时失活，储库作用，药物间相互作用。

②体内屏障血脑屏障：阻碍大分子、水溶性或解离型药物通过。胎盘屏障：无屏障作用，孕妇用药应审慎。

血眼屏障：眼部用药多以局部用药为好。③其他：器官血流量、组织亲和力、pH调控

2.评价参数：表观分布容积（Vd）43㈡分布(distribution)：血循环→组织器官12血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)毛细血管内皮紧密相连胎盘屏障同普通毛细血管，孔隙大44血脑屏障毛细血管内皮紧密相连胎盘屏障同普通毛细血管，孔隙㈢代谢(metabolism)：化学结构的改变，又称生物转化

药物体内消除的重要途径

注：代谢≠灭活1.作用：灭活(绝大多数药物)、活化、利于排泄2.主要部位：肝脏3.步骤：两相Ⅰ相反应——氧化、还原、水解

Ⅱ相反应——结合4.主要酶系：肝药酶(细胞色素P450单氧化酶系,CYP450)

特点:

专一性低,活性有限,个体差异大,可被诱导和抑制

酶诱导剂(加快代谢,药效减弱)：巴比妥、苯妥英钠、利福平…

酶抑制剂(减慢代谢,药效增强)：氯霉素、西米替丁、异烟肼…45㈢代谢(metabolism)：化学结构的改变，又称生物转㈣排泄(excretion)：原形或代谢物排出体外

1.肾脏：肾小球滤过肾小管主动分泌：丙磺舒和青霉素肾小管重吸收：改变尿液pH值可减少重吸收

2.消化道：肝脏、胆汁、小肠间的循环称肝肠循环

3.乳汁：弱碱性药物可排泄

4.其他：

代谢与排泄统称药物消除(elimination)

评价参数：消除半衰期，清除率46㈣排泄(excretion)：原形或代谢物排出体外代谢与47㈠药-时曲线：血药浓度或对数为纵坐标,时间为横坐标.

(Tmax)（Cmax）三、药物在体内随时间变化的规律绘制曲线图→选配数学模型→计算药动学参数AUC(areaundercurve)曲线下面积：反映药物进入血循环的总量。表示药物吸收程度（MTC）（MEC）表示药物吸收速度4716㈠药-时曲线：血药浓度或对数为纵坐标,时间为横坐标.给药途径与药时曲线48给药途径与药时曲线17一室模型最简单的房室模型，给药后药物瞬时全身各体液和组织达到动态平衡

㈡房室模型：定量分析药物在体内的动态过程。1中央室2周边室k12k21kake吸收分布消除（代谢+排泄）体内二室模型最常用的房室模型，将身体分为药物分布速率较快的中央室和分布速率较慢的周边室

kake49一室模型㈡房室模型：定量分析药物在体内的动态过程。12k一室模型二室模型静脉注射给药的房室模型示意图药时曲线：数学模型：C=C0e－ket

数学方程：C=Aet+Be-t

50一室模型二室模型静脉注射给药的房室模型示意图药时曲线：数学模瞬时血药浓度衰减规律：dC/dt=-keCn1.一级消除动力学：n=1即dC/dt＝-keCCt=C0e－ket

特点:恒比消除;半衰期恒定,t1/2=0.693/ke;

血药浓度对数与时间呈直线关系,呈线性消除2.零级消除动力学：n=0即dC/dt＝-k0Ct=-k0t+C0

特点:恒量消除;半衰期不定,t1/2=0.5C0/k0,非线性㈢药物消除动力学51瞬时血药浓度衰减规律：dC/dt=-keCn㈢药物消除动力时间时间零级一级零级对数浓度一级浓度一级和零级消除动力学的药时曲线52时间时间零级一级零级对数浓度一级浓度一级和零级消除动力学的药㈣药动学重要参数及其意义1.消除半衰期(halflife,t1/2):

血药浓度下降一半所需要的时间,多数属一级消除意义：确定给药间隔时间，预计停药后药物消除的时间和连续给药后达稳态血药浓度的时间。Give100mgofadrug1half-life…………502half-lives…………253half-lives…………12.54half-lives……………6.255half-lives……………3.125当停止用药时间达到5个t1/2时，药物的血浓度（或体存量）仅余原来的3%，可认为已基本全部消除。5half-lives=97%ofdrugeliminatedt1/2=0.693/ke53㈣药动学重要参数及其意义1.消除半衰期(halflif54时间（半衰期）累积量消除量血浆药物浓度（%稳态）87.594975423时间（半衰期）累积量消除量血浆药物浓度（%稳态）872.

生物利用度（bioavailability,F）药物吸收进入血循环的相对量和速度，即

F=(A/D)×100%（A为体内药物总量,D为用药剂量）绝对FF=AUC血管外给药×100%AUC静脉给药相对F