真实世界研究从数据RWD到证据RWE交流材料课件

真实世界研究从数据（RWD）到证据(RWE）

真实世界研究从数据（RWD）到证据(RWE）1目录content一、RWS的内涵与法规发展

二、RWS可以解决的问题三、以高质量的RWS建立RWE

目录content一、RWS的内涵与法规发展二、RWS可以解201RWS的内涵与法规

境内外法规的发展过程RWS的内涵、类型01RWS的内涵与法规境内外法规的发展过程3发现新的化合物成药性研究放大生产急性毒性研究药理学研究毒理学研究安全性研究处方、剂型、工艺、质量研发时长X年2-3年IND提交申请进行临床研究临床研究（RCT）第一阶段：I期第二阶段：II期第三阶段：III期NDA申请新药上市新药监测期上市后拓展毒性剂量的确认，PK：健康受试者（肿瘤和艾滋用药除外）有效剂量和疗效的确定：患者最佳剂量、有效性和安全性：患者5-10

年赋形剂的选择新剂型组方及分析方法的确定试验用药的试产以大小鼠进行研究用来确认3-5年失败失败放弃化学结构物理性质分析检验方法确认稳定性试验－光照、温度、湿度大规模生产技术讨论MTD

(

最大耐受剂量

)

和LD50LD50指能引起50%的实验动物出现死亡的药物剂量计算治疗指数

(TI

)=LD50/ED50了解大范围使用时的安全性发现罕见的不良反应生殖能力的影响胚胎毒性致畸性围产期及产后毒性对哺乳的影响急性毒性

•亚急性毒性长期毒性生殖毒性血液学组织学病理活检镜检致癌致突变遗传毒性抗原刺激局部刺激性细菌试验体外动物细胞试验动物试验中枢神经系统自主神经系统骨骼肌肉系统泌尿生殖系统内分泌系统血液系统与免疫系统药物代谢动力学研究（PK）药效动力学研究（PD）3-5C年HIMA2021会议资料•发现新的适应症

发现新的化合物成药性研究放大生产急性毒性研究药理学研究毒理学4CMC临床前临

床法规要求I

期II

期IV

期生命周期III

期建立对药物的安全性认知寻找有效性证据与边界确认有效性证据与边界建立更广泛的安全性认知拓展产品应用范围许可上市销售管理

CMC临床前临床法规要求I期II期IV期生命周期II5关键性概念（来源于NMPA指导原则）真实世界研究（RWS）：针对预设的临床问题，在真实世界环境下收集与研究对象健康相关的数据（RWD）或汇总的衍生数据，通过恰当和充分的分析，获得医疗产品或者治疗手段的使用价值以及潜在获益-

风险的临床证据（

Realworld

evidence，RWE）。真实世界数据（RWD）：

传统临床试验以外的，从多种来源收集的各种与患者健康状况和/或常规诊疗及保健有关的数据。

关键性概念（来源于NMPA指导原则）真实世界研究（RWS）：6不同类型的临床研究对真实世界的反映Meta分析随机对照研究RCT实用性临床研究PCT前瞻性观察性研究回顾性观察性研究法国统计学家Schwartz

与Lellouch提出临床试验应分为两类：RCT为解释性试验：在理想条件下、精确定义干预措施、严格筛选受试者的临床试验，用于确证干预的生物学效应（efficacy）；实用性临床试验（pragmatic

clinicaltrials,

PCTs）：可纳入多样化受试者、多个医院、可进行多种措施比较、可观察多结局，常用于评估干预措施现

实条件下的效果（effectiveness）。

不同类型的临床研究对真实世界的反映Meta分析随机对照研究R7RC

T

试验设计无法解决的问题RWD中看到截然不同的临床实践：患者个体、生活方式的差异治疗条件的差异医疗技术水平的差异经济条件的差异RWD中看到与RCT不尽相同的信号和结论RCT证据级别最高，开展条件非常严苛得出的结论是药物生物学效能（Efficacy）RWS得到的是药物或者治疗的实际效果（Effectiveness）很多时候生物学效能不能完全体现实际效果RWS是对RCT的补充：如何从生物学效应（efficacy）反应出效果（effectiveness）？如何从内部真实性推论出外部真实性？如何从“代表性”人群过渡到广大患者群体？

RCT试验设计无法解决的问题RWD中看到截然不同的临床实8

9C

RC任何一个数据，没有记录，就没有发生！

CRA

入组、入组、入组！

陪同检查，保留每一份单据；

预约随访；

录入数据，协助修改错误；

研究文件签字、盖章；

协助费用报销；

入组、入组、入组！

受试者权益保护；

1

0

0

%

数据溯源S

D

V

；时间、数学、医学逻辑性、一致性核查；

A

患者

vs

B

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B

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设备

vs

B

设备A

医院

vs

B

医院A

时间段

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B

时间段CRC任何一个数据，没有记录，就没有发生！CRA入组、10真实世界研究：境内外法规与指导原则的建立与发展

2016年12月：美国会通过《21st

Century

Cures

Act》，明确FDA可以在合适情况下使用真实世界数据（Real

World

Data,

RWD）作为医疗器械与药品上市后研究及新适应症开发的审批证据。2017年8月：FDA发布《采用真实世界证据支持医疗器械的法规决策》。2017年10月：NMPA出台《关于深化审评审批制度改革，鼓励药品、医疗器械创新的意见》，提出：为了满足临床急需的药品、医疗器械使用需求，加快审评审批，允许附带条件批准上市，上市后按要求开展补充研究。此类研究可纳入真实世界研究范畴。2018年8月：吴阶平医学基金会和中国胸部肿瘤研究协作组共同发布《中国真实世界研究指南（2018年版）》。2019年4月，《JAMA

Cardiology》发表两篇文章《The

Future

of

Registries

in

the

Era

of

Real-worldEvidenceforMedicalDevices》和《WhatIsNeededNowtoImprovedCardiovascularClinical

Registries

in

the

Future》，提出在心血管领域充分利用患者注册登记数据来改善疗法和临床实践。真实世界研究：境内外法规与指导原则的建立与发展2016年111真实世界研究：境内外法规与指导原则的建立与发展2020年1月：NMPA发布《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，明确真实世界证据在药物监管决策中的地位和适用范围，探索RWE的评价原则，提出参考意见。2020年9月：

NMPA发布《真实世界证据支持儿童药物研发与审评的指导原则（试行）》2020年11月：

NMPA发布《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）》2020年12月：国家卫健委发布IIT(研究者发起的临床研究)管理办法意见稿2021年4月：NMPA药品审评中心发布《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》419Studiesfoundfor:realworld|Startdateonorafter

01/01/2019

真实世界研究：境内外法规与指导原则的建立与发展2020年1月1202RWS可以解决的问题FDA基于RWS批准的案例一个境内特殊审批的案例以RWS推动临床治疗方案优化

02RWS可以解决的问题13FDA基于RWE的审批、监管案例

药名批准时间适用范围RWEIbrance2019.04男性乳腺癌保险数据库，肿瘤数据库，辉瑞数据库Brineura2019.04CLN2,2型晚期婴儿型神经元蜡样脂褐质沉积症单臂试验，自然历史对照Avelumab2017.03Metastatic

Merkel

Cell

Carcinoma(默克细胞癌）单臂多中心试验，自然历史对照Vistogard2015.12癌症化疗用药过量紧急治疗两个单臂试验合并分析（60+75）自然历史对照（n=25）Blincynto2014.1费城染色体阴性前体B细胞急性淋巴细胞白血病2期多中心单臂试验(n=185)自然历史对照（n=1139,1990-2014）Vimizin2014遗传性软骨不良综合征RCT(安慰剂对照）+单臂试验（历史对照）Refludan2014.11肝素诱导血小板减少症两个单臂试验合并分析（82+116）其他治疗历史对照（n=182）Carbaglu2010.03乙酰谷氨酸合酶所致的急性高氨血症的辅助治疗以及慢性高氨血症的维持治疗单臂试验，无对照，n=23,

24小时内血氨水平开始降低，并在3天内降至正常水平。Myozyme2006Pompe

disease(庞培氏病，糖原积累症2型）单臂试验（n=18）自然历史对照（n=61）Lutathera2018GEP-NETs，罕见的中肠神经内分泌消化道癌症RCT(安慰剂对照）+单臂试验（历史对照）FDA基于RWE的审批、监管案例药名批准时间适用范围RWE14案例一：

R

WD R

WE 经验分享2018年年初完成儿童罕见病，国内尚无有效治疗药物EMA/FDA

已批准治疗药物上市，有境外使用数据301医院儿科持续10年跟踪治疗，协助患者获得境外药物给予治疗积累>2000名儿童的治疗信息我们的策略：

利用已有的患者病历，进行回顾性有效性与安全性分析根据回顾分析获得的有效性RWE，向NMPA申请国内首仿药物减免临床研究，有条件上市设计上市后单臂研究方案

案例一：RWD RWE 经验分享2018年年初完成15RWD的真实情况单一中心来源时间跨度超过8

年随访间隔不一致评价指标前后不一缺失、错误、自相矛盾结构化、非结构化混杂

RWD的真实情况单一中心来源16对RWD的清理策略：围绕目标，明确规则，逐层递进数据采集与清理源数据认定结构化、一致化缺失、重复等处理分析数据集与编程ITT/FAS/SS查缺补漏双人计算交叉核对研究设计回顾性研究目的、数据范围主要评价指标

统计分析计划主要指标统计方法模拟TFL统计分析报告标准数据集表格与图表统计结果解读对RWD的清理策略：围绕目标，明确规则，逐层递进数据采集与清17统计分析结果

统计分析结果18获得NMPA审评部门认可

获得NMPA审评部门认可19以R

WE

支持、优化临床治疗方案多中心，双臂，回顾性研究研究终点，中风和死亡发病率5251例经颈动脉血管重建术和6640例经股颈动脉支架术患者进行1:1的PS

matching，最终匹配出基线条件类似的患者3286例

vs.3286例，进行KM生存分析；研究结论，行经颈动脉血管重建术患者术后死亡率和中风率相对行经股颈动脉支架术患者显著降低

以RWE支持、优化临床治疗方案多中心，双臂，回顾性研究20案例二：细胞制剂R

WS

的研究新冠肺炎疫情期间，正在开展及完成的细胞治疗研究共计41项41Studiesfoundfor:COVID-19|Recruiting,

CompletedStudies|stemcell|Startdateonorafter

01/01/2019RowStudy

TitleConditionsInterventionsStudy

StartStatus1TreatmentofCOVID-19PatientsUsing

Wharton'sJelly-MesenchymalStem

CellsUseof

StemCellsforCOVID-19

TreatmentBiological:

WJ-MSCsMarch16,

2020Recruiting2ImpactofCOVID-19AfterAutologous

HematopoieticStemCellTransplantationinSwedenCovid19Other:Autologousstemcell

transplantationApril1,

2021Recruiting3MesenchymalStemCellforAcuteRespiratory

DistressSyndromeDuefor

COVID-19Covid

19Biological:InfusionIVofMesenchymalStem

cellsMay1,

2020Recruiting4StudyEvaluatingtheSafetyandEfficacyofAutologousNon-HematopoieticPeripheralBloodStemCellsin

COVID-19CoronavirusDisease2019(COVID-19)Biological:AutologousNon-HematopoieticPeripheralBlood

StemCells

(NHPBSC)Drug:COVID-19standard

careApril4,

2020Completed5SafetyandEfficacyStudyofAllogeneicHuman

DentalPulpMesenchymalStemCellstoTreatSevere

COVID-19PatientsCOVID-19Biological:

allogeneichumandentalpulp

stemcells(BSHBTC&UtoothBTC)Other:

Intravenoussalineinjection

(Placebo)May6,

2020Recruiting..................41APhaseIIStudyinPatientsWithModerateto

SevereARDSDueto

COVID-19Covid19Biological:h

MSCMarch20,

2021Recruiting

案例二：细胞制剂RWS的研究新冠肺炎疫情期间，正在开展及21干细胞治疗CO

VID

19 重症患者R

WS

的案例1、印度尼西亚专家团队开展的MSC治疗新冠肺炎结果表明：应用静脉UC-MSCs辅助治疗COVID-19危重症患者，可通过调节免疫系统向抗炎状态调节，提高生存率。2、德国Tubingen大学医院专家团队开展的MSC治疗新冠肺炎结果表明：MSC输注治疗是安全的，并能改善COVID-19急性呼吸窘迫综合征(ARDS)重症患者的肺功能。该方法可改善COVID-19严重急性呼吸窘迫综合征患者的肺功能和整体预后。3、我们团队参与的MSC治疗新冠肺炎结果表明：UC-MSCs治疗COVID-19肺损伤患者是一种安全且可能有效的治疗方法。需要进行3期试验来评估降低死亡率和预防长期肺残疾的效果。

干细胞治疗COVID19 重症患者RWS的案例1、印22一项前瞻性的RC

T

设计研究2020-3月初2020-2月 020-3-07确定参加研

1.0版研究方案

第一例受试者究项目 与EC许可 入组2020-3-26研究方案完成第6次修订2020-4-02最后一名受试者出院D30随访2020-4-10

2020-6-10D90随访2021-2月初文章发表项目执行时间表2020-3月初工作人员到达现场2020-3-10远程监查系统上线2020-3-15EDC数据库上线2020-4-02随访系统上线2020-6-23数据审核与揭盲一项创新治疗的RCT研究临床实践无法满足最初的研究设计PI

需随时掌控进度和风险，每天向管理部门汇报负责患者管理的医生来自五湖四海2021-3-31完成

D360随访远程监查，问题沟通与解决原始数据、研究数据、外部数据、中心化阅片等数据管理受试者与随访管理统计分析与报告

一项前瞻性的RCT设计研究2020-3月初2020-2月23前瞻性RC

T 研究方案修改历史

2020-3-03：2020-3-05：样本数由45例扩大至60例，

2:1分配主要终点：1）随机化入组28天临床治疗指数（8分等级）的变化比例2）随机化入组后至首次临床治疗指数降低2分的天数输注剂量：每次0.5×106/Kg体重，静脉注射每3天1次，共3次（第0、3、6天）输注剂量：4×10^7/100ml/袋，补充了随机、取药操作SOP2020-3-15：2020-3-23：2020-6-23：2021-5-20：样本数由60例扩大至90例，2:1

分配入组：18-70岁扩大至18-75岁，

“入组前曾符合新型冠状病毒肺炎重型诊断标准”主要终点：更改为高分辨CT影像学改变，AI

+

专家组独立工作中心阅片；次要终点：增加住院时间、免疫学检查等次要疗效评价指标；入组标准细化：曾出现气促（RR≥30次/分）、静息状态下指氧饱和度≤93%、动脉氧分压（PaO2）/吸氧浓度（FiO2）≤300mmHg、肺部影像学显示24-48小时内病灶进展>50% 等；次要终点：增加肺功能、体能改善等评价指标；增加D180、D270、D360等随访；指定医疗机构独立随访持续、长期随访前瞻性RCT 研究方案修改历史2020-3-03：20224研究执行过程的困难

标准治疗方案不断更新；医生医疗任务重，经常轮换，一个患者多人管理；所有纸版文件不得离开污染区，集中管理、集中销毁；治疗制剂为新鲜制备，提前一天由企业生产、检验、设盲、放行，由专人乘高铁从生产地发往武汉，专车送到医疗机构，从入组到使用<24

hr；患者管理要求从“应收尽收”到“应出尽出”；所有患者由社区负责隔离、返诊需经过社区网格员、街道、区政府、市政府、专项工作组逐级审批；患者随访检查不得与其他疾病患者直接接触；随访医生不是治疗负责医生；不同医院的CT设备不一样，报告的结果格式不相同研究执行过程的困难标准治疗方案不断更新；25有别于传统RC

T

实施方式的工作现场

有别于传统RCT实施方式的工作现场26解决办法一：清单式工作微信小程序，每日发送工作清单，医生不熟悉研究方案也不影响产生源数据实时数据采集、在线监查、避免数据点遗漏、错误积累同步人工录入与

AI

识别提取CT影像资料集中管理，建立扫描、阅片SOP

解决办法一：清单式工作微信小程序，每日发送工作清单，医生不27解决办法二：交互式随访与中心阅片管理平台

解决办法二：交互式随访与中心阅片管理平台28以可靠的R

WD

支持高水准的研究成果

以可靠的RWD支持高水准的研究成果29以可靠的R

WD

支持高水准的研究成果（首次报告的结果）

结果表明，FAS人群中，试验组和对照组治疗后28天实变病变总体积占全肺体积百分比相对变化值均值分别为-47.69±45.21%和-21.83±72.22%，组间比较p=0.043（Wilcoxon秩和检验）组间差异有统计学意义。

以可靠的RWD支持高水准的研究成果（首次报告的结果）结30“三结合”是中药临床研究的关键点中医药理论基础古今文献历史数据以临床价值为导向安全性、有效性的临床方案设计科学严谨的数据、循证证据（人用经验）以RWS为新的研究工具体现中药特点高质量的临床证据

“三结合”是中药临床研究的关键点中医药理论基础古今文献历史3103以高质量的R

WS

建立R

WE

高质量的RWS的核心要素从RWD到RWE03以高质量的RWS建立RWE高质量的RWS的核心要32实用性R

WS

的六要素

实用性RWS的六要素33以RWS支持审评、决策的关键环节临床案例经验≠真实世界数据≠真实世界证据

以RWS支持审评、决策的关键环节临床案例经验34CDE：用于产生RWE的RWD

指导原则（试行）

2021-04只有满足适用性的RWD经恰当和充分地分析后才有可能形成RWE

CDE：用于产生RWE的RWD指导原则（试行）202135如何开展一项高质量的PC

T

？Step

1Step

2Step

3Step

4需要解决什么样的临床问题？治疗领域、干预措施等是否符合现实的临床实践？需要提取和整合哪些数据？是否具有足够用于评价的病例数？是否采用随机化方法控制偏倚？非盲对结局变量可能产生的影响？统计分析方法是什么？收集到的数据是否适用于产生真实世界数据？不同数据库之间对终点的评价和报告方法是否一致？

如何开展一项高质量的PCT？Step1Step2St36FDA对RWD的质量要求与建议数据来源清晰数据采集过程规范数据元素标准、一致符合时间窗数据采集、管理系统合规疑问与核查关键数据、关键流程质控人员、频率、要求人员职责、文件与版本管理

FDA对RWD的质量要求与建议数据来源清晰37国家卫健委对IIT

的管理要求（征求意见稿，

2021

-

12

-

31

）IIT8章、47条

资质要求IIT定义：观察性

&

干预性组织管理立项管理财务管理监督管理附则专家委员会三级

&

三甲管理体系管理部门伦理委员会财务制度专款专用机构立项科学性审查伦理审查立项审核合作机构研究登记信息公开实施原则暂停、终止、叫停过程监管安全性监管争议处理数据管理文档管理信息更新结项报告实施管理各级卫生健康行政部门国家卫健委对IIT的管理要求（征求意见稿，2021-382021-7-28

《关于规范开展药品临床综合评价工作的通知》目的药品临床综合评价以人民健康为中心，以药品临床价值为导向，利用真实世界数据和药品供应保障各环节信息开展药品实际应用综合分析，探索建立并逐步完善基于政策协同、信息共享，满足多主体参与、多维度分析需求的国家药品临床综合评价机制，为完善国家药物政策、保障临床基本用药供应与合理使用提供循证证据和专业性卫生技术评估支撑。

2021-7-28《关于规范开展药品临床综合评价工作的通知39RWS：未来之路上市后评价扩大适应症扩大联合用药治疗罕见病、重大疾病的IND患者（慢病）管理、疾病调研诊疗规范、临床指南药品安全性、有效性、经济性、创新型、适宜性、可及性评价结构

化真 实标准

化可 靠逻辑完整适 用不必一味追求“大”

只要开始，永远不晚

RWS：未来之路上市后评价患者（慢病）管理、疾病调研结构40真实世界研究从数据（RWD）到证据(RWE）

真实世界研究从数据（RWD）到证据(RWE）41目录content一、RWS的内涵与法规发展

二、RWS可以解决的问题三、以高质量的RWS建立RWE

目录content一、RWS的内涵与法规发展二、RWS可以解4201RWS的内涵与法规

境内外法规的发展过程RWS的内涵、类型01RWS的内涵与法规境内外法规的发展过程43发现新的化合物成药性研究放大生产急性毒性研究药理学研究毒理学研究安全性研究处方、剂型、工艺、质量研发时长X年2-3年IND提交申请进行临床研究临床研究（RCT）第一阶段：I期第二阶段：II期第三阶段：III期NDA申请新药上市新药监测期上市后拓展毒性剂量的确认，PK：健康受试者（肿瘤和艾滋用药除外）有效剂量和疗效的确定：患者最佳剂量、有效性和安全性：患者5-10

年赋形剂的选择新剂型组方及分析方法的确定试验用药的试产以大小鼠进行研究用来确认3-5年失败失败放弃化学结构物理性质分析检验方法确认稳定性试验－光照、温度、湿度大规模生产技术讨论MTD

(

最大耐受剂量

)

和LD50LD50指能引起50%的实验动物出现死亡的药物剂量计算治疗指数

(TI

)=LD50/ED50了解大范围使用时的安全性发现罕见的不良反应生殖能力的影响胚胎毒性致畸性围产期及产后毒性对哺乳的影响急性毒性

•亚急性毒性长期毒性生殖毒性血液学组织学病理活检镜检致癌致突变遗传毒性抗原刺激局部刺激性细菌试验体外动物细胞试验动物试验中枢神经系统自主神经系统骨骼肌肉系统泌尿生殖系统内分泌系统血液系统与免疫系统药物代谢动力学研究（PK）药效动力学研究（PD）3-5C年HIMA2021会议资料•发现新的适应症

发现新的化合物成药性研究放大生产急性毒性研究药理学研究毒理学44CMC临床前临

床法规要求I

期II

期IV

期生命周期III

期建立对药物的安全性认知寻找有效性证据与边界确认有效性证据与边界建立更广泛的安全性认知拓展产品应用范围许可上市销售管理

CMC临床前临床法规要求I期II期IV期生命周期II45关键性概念（来源于NMPA指导原则）真实世界研究（RWS）：针对预设的临床问题，在真实世界环境下收集与研究对象健康相关的数据（RWD）或汇总的衍生数据，通过恰当和充分的分析，获得医疗产品或者治疗手段的使用价值以及潜在获益-

风险的临床证据（

Realworld

evidence，RWE）。真实世界数据（RWD）：

传统临床试验以外的，从多种来源收集的各种与患者健康状况和/或常规诊疗及保健有关的数据。

关键性概念（来源于NMPA指导原则）真实世界研究（RWS）：46不同类型的临床研究对真实世界的反映Meta分析随机对照研究RCT实用性临床研究PCT前瞻性观察性研究回顾性观察性研究法国统计学家Schwartz

与Lellouch提出临床试验应分为两类：RCT为解释性试验：在理想条件下、精确定义干预措施、严格筛选受试者的临床试验，用于确证干预的生物学效应（efficacy）；实用性临床试验（pragmatic

clinicaltrials,

PCTs）：可纳入多样化受试者、多个医院、可进行多种措施比较、可观察多结局，常用于评估干预措施现

实条件下的效果（effectiveness）。

不同类型的临床研究对真实世界的反映Meta分析随机对照研究R47RC

T

试验设计无法解决的问题RWD中看到截然不同的临床实践：患者个体、生活方式的差异治疗条件的差异医疗技术水平的差异经济条件的差异RWD中看到与RCT不尽相同的信号和结论RCT证据级别最高，开展条件非常严苛得出的结论是药物生物学效能（Efficacy）RWS得到的是药物或者治疗的实际效果（Effectiveness）很多时候生物学效能不能完全体现实际效果RWS是对RCT的补充：如何从生物学效应（efficacy）反应出效果（effectiveness）？如何从内部真实性推论出外部真实性？如何从“代表性”人群过渡到广大患者群体？

RCT试验设计无法解决的问题RWD中看到截然不同的临床实48

49C

RC任何一个数据，没有记录，就没有发生！

CRA

入组、入组、入组！

陪同检查，保留每一份单据；

预约随访；

录入数据，协助修改错误；

研究文件签字、盖章；

协助费用报销；

入组、入组、入组！

受试者权益保护；

1

0

0

%

数据溯源S

D

V

；时间、数学、医学逻辑性、一致性核查；

A

患者

vs

B

患者A

医生

vs

B

医生A

设备

vs

B

设备A

医院

vs

B

医院A

时间段

vs

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时间段CRC任何一个数据，没有记录，就没有发生！CRA入组、50真实世界研究：境内外法规与指导原则的建立与发展

2016年12月：美国会通过《21st

Century

Cures

Act》，明确FDA可以在合适情况下使用真实世界数据（Real

World

Data,

RWD）作为医疗器械与药品上市后研究及新适应症开发的审批证据。2017年8月：FDA发布《采用真实世界证据支持医疗器械的法规决策》。2017年10月：NMPA出台《关于深化审评审批制度改革，鼓励药品、医疗器械创新的意见》，提出：为了满足临床急需的药品、医疗器械使用需求，加快审评审批，允许附带条件批准上市，上市后按要求开展补充研究。此类研究可纳入真实世界研究范畴。2018年8月：吴阶平医学基金会和中国胸部肿瘤研究协作组共同发布《中国真实世界研究指南（2018年版）》。2019年4月，《JAMA

Cardiology》发表两篇文章《The

Future

of

Registries

in

the

Era

of

Real-worldEvidenceforMedicalDevices》和《WhatIsNeededNowtoImprovedCardiovascularClinical

Registries

in

the

Future》，提出在心血管领域充分利用患者注册登记数据来改善疗法和临床实践。真实世界研究：境内外法规与指导原则的建立与发展2016年151真实世界研究：境内外法规与指导原则的建立与发展2020年1月：NMPA发布《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，明确真实世界证据在药物监管决策中的地位和适用范围，探索RWE的评价原则，提出参考意见。2020年9月：

NMPA发布《真实世界证据支持儿童药物研发与审评的指导原则（试行）》2020年11月：

NMPA发布《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）》2020年12月：国家卫健委发布IIT(研究者发起的临床研究)管理办法意见稿2021年4月：NMPA药品审评中心发布《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》419Studiesfoundfor:realworld|Startdateonorafter

01/01/2019

真实世界研究：境内外法规与指导原则的建立与发展2020年1月5202RWS可以解决的问题FDA基于RWS批准的案例一个境内特殊审批的案例以RWS推动临床治疗方案优化

02RWS可以解决的问题53FDA基于RWE的审批、监管案例

药名批准时间适用范围RWEIbrance2019.04男性乳腺癌保险数据库，肿瘤数据库，辉瑞数据库Brineura2019.04CLN2,2型晚期婴儿型神经元蜡样脂褐质沉积症单臂试验，自然历史对照Avelumab2017.03Metastatic

Merkel

Cell

Carcinoma(默克细胞癌）单臂多中心试验，自然历史对照Vistogard2015.12癌症化疗用药过量紧急治疗两个单臂试验合并分析（60+75）自然历史对照（n=25）Blincynto2014.1费城染色体阴性前体B细胞急性淋巴细胞白血病2期多中心单臂试验(n=185)自然历史对照（n=1139,1990-2014）Vimizin2014遗传性软骨不良综合征RCT(安慰剂对照）+单臂试验（历史对照）Refludan2014.11肝素诱导血小板减少症两个单臂试验合并分析（82+116）其他治疗历史对照（n=182）Carbaglu2010.03乙酰谷氨酸合酶所致的急性高氨血症的辅助治疗以及慢性高氨血症的维持治疗单臂试验，无对照，n=23,

24小时内血氨水平开始降低，并在3天内降至正常水平。Myozyme2006Pompe

disease(庞培氏病，糖原积累症2型）单臂试验（n=18）自然历史对照（n=61）Lutathera2018GEP-NETs，罕见的中肠神经内分泌消化道癌症RCT(安慰剂对照）+单臂试验（历史对照）FDA基于RWE的审批、监管案例药名批准时间适用范围RWE54案例一：

R

WD R

WE 经验分享2018年年初完成儿童罕见病，国内尚无有效治疗药物EMA/FDA

已批准治疗药物上市，有境外使用数据301医院儿科持续10年跟踪治疗，协助患者获得境外药物给予治疗积累>2000名儿童的治疗信息我们的策略：

利用已有的患者病历，进行回顾性有效性与安全性分析根据回顾分析获得的有效性RWE，向NMPA申请国内首仿药物减免临床研究，有条件上市设计上市后单臂研究方案

案例一：RWD RWE 经验分享2018年年初完成55RWD的真实情况单一中心来源时间跨度超过8

年随访间隔不一致评价指标前后不一缺失、错误、自相矛盾结构化、非结构化混杂

RWD的真实情况单一中心来源56对RWD的清理策略：围绕目标，明确规则，逐层递进数据采集与清理源数据认定结构化、一致化缺失、重复等处理分析数据集与编程ITT/FAS/SS查缺补漏双人计算交叉核对研究设计回顾性研究目的、数据范围主要评价指标

统计分析计划主要指标统计方法模拟TFL统计分析报告标准数据集表格与图表统计结果解读对RWD的清理策略：围绕目标，明确规则，逐层递进数据采集与清57统计分析结果

统计分析结果58获得NMPA审评部门认可

获得NMPA审评部门认可59以R

WE

支持、优化临床治疗方案多中心，双臂，回顾性研究研究终点，中风和死亡发病率5251例经颈动脉血管重建术和6640例经股颈动脉支架术患者进行1:1的PS

matching，最终匹配出基线条件类似的患者3286例

vs.3286例，进行KM生存分析；研究结论，行经颈动脉血管重建术患者术后死亡率和中风率相对行经股颈动脉支架术患者显著降低

以RWE支持、优化临床治疗方案多中心，双臂，回顾性研究60案例二：细胞制剂R

WS

的研究新冠肺炎疫情期间，正在开展及完成的细胞治疗研究共计41项41Studiesfoundfor:COVID-19|Recruiting,

CompletedStudies|stemcell|Startdateonorafter

01/01/2019RowStudy

TitleConditionsInterventionsStudy

StartStatus1TreatmentofCOVID-19PatientsUsing

Wharton'sJelly-MesenchymalStem

CellsUseof

StemCellsforCOVID-19

TreatmentBiological:

WJ-MSCsMarch16,

2020Recruiting2ImpactofCOVID-19AfterAutologous

HematopoieticStemCellTransplantationinSwedenCovid19Other:Autologousstemcell

transplantationApril1,

2021Recruiting3MesenchymalStemCellforAcuteRespiratory

DistressSyndromeDuefor

COVID-19Covid

19Biological:InfusionIVofMesenchymalStem

cellsMay1,

2020Recruiting4StudyEvaluatingtheSafetyandEfficacyofAutologousNon-HematopoieticPeripheralBloodStemCellsin

COVID-19CoronavirusDisease2019(COVID-19)Biological:AutologousNon-HematopoieticPeripheralBlood

StemCells

(NHPBSC)Drug:COVID-19standard

careApril4,

2020Completed5SafetyandEfficacyStudyofAllogeneicHuman

DentalPulpMesenchymalStemCellstoTreatSevere

COVID-19PatientsCOVID-19Biological:

allogeneichumandentalpulp

stemcells(BSHBTC&UtoothBTC)Other:

Intravenoussalineinjection

(Placebo)May6,

2020Recruiting..................41APhaseIIStudyinPatientsWithModerateto

SevereARDSDueto

COVID-19Covid19Biological:h

MSCMarch20,

2021Recruiting

案例二：细胞制剂RWS的研究新冠肺炎疫情期间，正在开展及61干细胞治疗CO

VID

19 重症患者R

WS

的案例1、印度尼西亚专家团队开展的MSC治疗新冠肺炎结果表明：应用静脉UC-MSCs辅助治疗COVID-19危重症患者，可通过调节免疫系统向抗炎状态调节，提高生存率。2、德国Tubingen大学医院专家团队开展的MSC治疗新冠肺炎结果表明：MSC输注治疗是安全的，并能改善COVID-19急性呼吸窘迫综合征(ARDS)重症患者的肺功能。该方法可改善COVID-19严重急性呼吸窘迫综合征患者的肺功能和整体预后。3、我们团队参与的MSC治疗新冠肺炎结果表明：UC-MSCs治疗COVID-19肺损伤患者是一种安全且可能有效的治疗方法。需要进行3期试验来评估降低死亡率和预防长期肺残疾的效果。

干细胞治疗COVID19 重症患者RWS的案例1、印62一项前瞻性的RC

T

设计研究2020-3月初2020-2月 020-3-07确定参加研

1.0版研究方案

第一例受试者究项目 与EC许可 入组2020-3-26研究方案完成第6次修订2020-4-02最后一名受试者出院D30随访2020-4-10

2020-6-10D90随访2021-2月初文章发表项目执行时间表2020-3月初工作人员到达现场2020-3-10远程监查系统上线2020-3-15EDC数据库上线2020-4-02随访系统上线2020-6-23数据审核与揭盲一项创新治疗的RCT研究临床实践无法满足最初的研究设计PI

需随时掌控进度和风险，每天向管理部门汇报负责患者管理的医生来自五湖四海2021-3-31完成

D360随访远程监查，问题沟通与解决原始数据、研究数据、外部数据、中心化阅片等数据管理受试者与随访管理统计分析与报告

一项前瞻性的RCT设计研究2020-3月初2020-2月63前瞻性RC

T 研究方案修改历史

2020-3-03：2020-3-05：样本数由45例扩大至60例，

2:1分配主要终点：1）随机化入组28天临床治疗指数（8分等级）的变化比例2）随机化入组后至首次临床治疗指数降低2分的天数输注剂量：每次0.5×106/Kg体重，静脉注射每3天1次，共3次（第0、3、6天）输注剂量：4×10^7/100ml/袋，补充了随机、取药操作SOP2020-3-15：2020-3-23：2020-6-23：2021-5-20：样本数由60例扩大至90例，2:1

分配入组：18-70岁扩大至18-75岁，

“入组前曾符合新型冠状病毒肺炎重型诊断标准”主要终点：更改为高分辨CT影像学改变，AI

+

专家组独立工作中心阅片；次要终点：增加住院时间、免疫学检查等次要疗效评价指标；入组标准细化：曾出现气促（RR≥30次/分）、静息状态下指氧饱和度≤93%、动脉氧分压（PaO2）/吸氧浓度（FiO2）≤300mmHg、肺部影像学显示24-48小时内病灶进展>50% 等；次要终点：增加肺功能、体能改善等评价指标；增加D180、D270、D360等随访；指定医疗机构独立随访持续、长期随访前瞻性RCT 研究方案修改历史2020-3-03：20264研究执行过程的困难

标准治疗方案不断更新；医生医疗任务重，经常轮换，一个患者多人管理；所有纸版文件不得离开污染区，集中管理、集中销毁；治疗制剂为新鲜制备，提前一天由企业生产、检验、设盲、放行，由专人乘高铁从生产地发往武汉，专车送到医疗机构，从入组到使用<24

hr；患者管理要求从“应收尽收”到“应出尽出”；所有患者由社区负责隔离、返诊需经过社区网格员、街道、区政府、市政府、专项工作组逐级审批；患者随访检查不得与其他疾病患者直接接触；随访医生不是治疗负责医生；不同医院的CT设备不一样，报告的结果格式不相