细胞信号转导-五年制

细胞的信号转导柯琼（）细胞信号转导（signal

transduction）——通过信号分子而实现对细胞的生命活动进行调节的现象。细胞之间联系的信号通过与细胞膜上或胞内的受体特异性结合，将信号转换后传给相应的胞内系统，使细胞对外界信号做出适当反应的过程。细胞信号转导通路细胞信号转导过程包括：① 胞外信号分子（配体），即信号转导途径中的第一信使(包括激素、神经递质、药物、光子等)；② 细胞表面以及细胞 能接受这些化学信号分子的受体；③

受体将信号分子所携带的信号转变为细胞内信号分子---第二信使；④ 信号转导过 的蛋白质变化及其所 的细胞行为的改变。主要内容细胞外信号受体细胞内信使信号转导与蛋白激酶细胞信号转导与医学的关系第一信使（

messenger）：由细胞的、能够调节机体功能的一大类生物活性物质，它们是细胞间通讯的信号。也属于配体（ligand）第一信使既可以是物理信号（光、热、电流），也可以是化学信号⑴根据胞外信号的特点及作用方式分类：激素——胰岛素、甲状腺素和肾上腺素;神经递质——乙酰胆碱、去甲肾上腺素;局部化学介质——生长因子、素和一氧化氮。(2)根据与受体结合后细胞所产生的效应的不同分类激动剂：与受体结合后产生效应的物质。Ⅰ型激动剂：与受体结合的部位与内源性配体相同，产生的细胞效应与内源性配体相当或更强。Ⅱ型激动剂：与受体结合的部位不同于内源性配体，本身不产生效应，但可增强内源性配体对细胞的作用。拮抗剂：与受体结合后不产生效应但可阻碍激动剂对细胞的作用。Ⅰ型拮抗剂：与受体结合的部位与内源性配体相同，可阻断或减弱内源性配体对细胞的效应。Ⅱ型拮抗剂：结合于受体的部位与内源性配体不同，能阻断或减弱内源性配体对细胞的作用。分类从作用距离分：内 、旁 和自 三类。①

内

：内液或其他细胞外液的细胞产生，作用距离较远，一般通过血到靶细胞②

旁

：局部扩散到近距离的靶细胞③

自

：作用于细胞自身拓展细胞外信号的共同特点：① 特异性：只能与特定的受体结合；② 高效性：几个分子即可发生明显的生物学效应，有赖于细胞的信号逐级放大系统；③ 可被灭活：完成信息传递后可被降解或修饰而失去

活性，保证信息传递的完整性以及使细胞免于疲劳。快：蛋白活性或功能的改变细胞外信号引起细胞内反应：慢： 表达激活或抑制主要内容细胞外信号受体细胞内信使信号转导与蛋白激酶细胞信号转导与医学的关系受体的种类受体作用的特点受体（receptor）：是存在于胞膜或胞内的特殊蛋白质，能特异性识别并结合胞外信号分子，进而激活胞内一系列生物化学反应，使细胞对外界刺激产生相应的效应。受体一般可分为膜受体和胞内受体。配体（ligand）：是与受体结合的生物活性物质的统称，包括激素、神经递质、生长因子、某些药物和毒物等。（一）膜受体：为镶嵌在胞膜上的糖蛋白。细胞外域：与配体相互作用跨膜域：将受体固定在细胞膜上胞内域：起传递信号作用其配体是一些亲水的、不能直接穿越细胞膜脂质双分子层的肽类激素、生长因子和递质等。(一)膜受体的分类离子通道受体（ion

channel

receptor）G蛋白耦联受体（G

protein

linked

receptor）具备酶活性的受体（酪氨酸蛋白激酶受体为代表）膜受体离子通道型受体作用特点：既可与细胞外信号分子结合，同时又是离子通道，因此具有受体与离子通道耦联的特点。介导的信号转导反应是一种快速的反应，为神经系统和其他电激发细胞，如肌细胞所特有。分类：Ⅰ型受体超 ：每一亚基各含4～5个跨膜区域；通过其胞外区域与配体结合。Ⅱ及Ⅲ型受体超

：每一亚基均有6个跨膜区域；受体与配体的结合部位在细胞膜，而不是在胞外。N型乙酰胆碱受体（nAchR）的结构A.

乙酰胆碱受体α1亚单位跨膜示意图

B.

乙酰胆碱受体顶面观

C.

乙酰胆碱受体结构模式图神经-肌接头处离子通道协同活动2、G蛋白偶联受体（GPCR）通过间接调节G蛋白活性进行信号转导&

G蛋白耦联受体通过间接调节G蛋白的活性进行信号转导

&是迄今发现的最大的受体超，含1000多个成员，分布广泛，几乎遍布所有细胞：包括多种神经递质、肽类激素的受体以及在视觉、嗅觉中接受外源理化因素的受体&介导的信号转导过程较慢，但敏感、灵活，且类型多样G蛋白耦联受体信号网络G蛋白识别位点G蛋白偶联受体分子开关为一条多肽链构成的糖蛋白，分为：胞外区：N末端，带有多个糖基化位点。胞膜结构区：由7个跨膜α螺旋结构组成，其氨基酸组成高度保守。α螺旋结构——受体配体结合区域。胞质内的细胞内环——G蛋白识别区域。胞内区：C末端，该位点的丝氨酸、苏氨酸为磷酸化部位。G蛋白（Gprotein）三聚体GTP结合调节蛋白简称G蛋白，其功能是通过自身构象的变化激活效应蛋白（effector

protein），实现信号从胞外向胞内的传递。是与受体耦联并能和鸟苷酸（GTP）结合的一类蛋白质，位于细胞膜胞质面，为可溶性膜外周蛋白，由α、β和γ三种亚基组成。每一个G蛋白都与一个特殊的受体和一个具有特殊结构的下游靶蛋白有特定的结合关系。下游效应蛋白：是离子通道或与膜结合的酶，通常为腺苷酸环化酶（AC）、磷脂酶C（PLC）等。通常G蛋白在胞内处于GDP的结合状态。当配体与受体结合时：受体与α亚基相互作用——α亚基与GDP解离，与GTP结合——G蛋白——β、γ二聚体沿细胞膜扩散——激活下游效应蛋白。当配体与受体解离时：α亚基分解GTP——与GDP结合——与效应蛋白分离——与β、γ亚基构成三聚体——G蛋白回到静息状态。G蛋白偶联受体信号（激素、光、气体）→G蛋白→效应蛋白(酶和离子通道)。G蛋白作用过程示意图G蛋白分类激动型G蛋白（Gs抑制型G蛋白（Gi）：激活腺苷酸环化酶；）：抑制腺苷酸环化酶；磷脂酶C型G蛋白（Gp）：激活磷脂酶C。信号转导中G蛋白的生物学特性GsGiGpα亚基αsαIΑp偶联受体β-肾上腺素α2肾上腺α1-肾上腺降钙素及相关受体血管紧张素促甲肾上腺素腺糖素受体生长激素抑制受体α-凝血酶受体组胺H2受体嘌呤1受体加压素受体ACTH受体DA2受体缓激肽受体LH受体代谢型谷氨酸受体嘌呤2受体对效应蛋白激活腺苷酸环化酶抑制腺苷酸环化酶激活磷脂酶C的作用激活Ca2+通道抑制Na+通道3、酪氨酸蛋白激酶型受体是一类本身具有酪氨酸激酶活性的受体由一条多肽链构成的跨膜糖蛋白，具有酪氨酸激酶活性。结构：胞外区：N端，是配体结合部位。胞质区：C端，含酪氨酸激酶功能区，该区在氨基酸组成上高度保守，包括结合ATP与结合底物两个区域。跨膜区：由一个高度疏水的α螺旋构成，由22～26个氨基酸组成。酪氨酸蛋白激酶型受体受体酪氨酸激酶作用过程：配体与受体结合→受体胞外结构域构象改变→胞内结构域构象改变→受体C端酪氨酸残基磷酸化→激活受体激酶→形成一个或数个SH2结合位点→结合并激活具有SH2结构的蛋白质→进一步催化细胞内的生化反应。作用特点：引起细胞产生效应的过程缓慢，一般需数分钟。功能：配体主要为一些生长因子和分化因子，在参与细胞生长和分化的调控中起重要的作用。大多数RTK单体与配体结合后，能导致RTK二聚化，从而激活其酪氨酸激酶活性，二聚化的RTK发生交叉磷酸化，使受体胞内段的一个或者多个酪氨酸残基被磷酸化，即产生受体的自磷酸化。（二）胞内受体：（胞浆受体和核受体）结构：通常为400～1000个氨基酸组成的单体蛋白。

N末端：氨基酸序列高度可变，长度不一；具有转录激活作用；具有抗体结合区。C末端：配体结合区：对受体的二聚化及转录激活有要作用。DNA结合区：由66～68个氨基酸残基组成，富含半胱氨酸残基，可与dna结合。铰链区：配体结合区与DNA结合区之间的区域，序列较短，其功能尚未完全明确。胞内受体结构转录因子(transcription

factor)是一群能与

5`端上游特定序列专一性结合，从而保证目的

以特定的强度在特定的时间与空间表达的蛋白质分子。拓展于胞浆中，如糖皮质激素和盐皮质激素的分布胞浆受受体。核受体：存在于胞核，如维生素D3及维甲酸受体有些受体可同时存在于胞浆及胞核中，如雌激素受体、雄激素受体等。配体种类：脂溶性小分子甾体类激素——类固醇激素类；甲状腺素类激素；维生素D。作用方式：简单扩散方式载体蛋白介导方式与胞质或胞核内受体结合4.

功能：作为

转录调节蛋白与配体结合→分子构象改变→进入功能活化状态→DNA结合区与DNA分子上的激素调节元件结合→促进或抑制

转录。5.特点：反应过程长，细胞产生效应一般需经历数小时至数天。二、受体作用的特点受体能选择性地与特定配体结合。受体与配体的结合力强。受体配体结合后显示可饱和性。受体配体的结合具有可逆性。受体配体的结合可通过磷酸化和去磷酸化进行调节。小结膜受体：胞内受体：受体离子通道型受体：N乙酰胆碱受体G蛋白偶联受体：肾上腺素受体酶活性受体：酪氨酸蛋白激酶型受体胞浆受体核受体受体作用的特点：选择性、结合力强、可饱和性、可逆性、通过磷酸化和去磷酸化进行调节主要内容细胞外信号受体细胞内信使信号转导与蛋白激酶细胞信号转导与医学的关系cAMP信使体系

cGMP信使体系二酯酰甘油/三磷酸肌醇信使体系钙离子/钙调蛋白信使体系细胞内信使：是指受体被激活后在细胞内产生的、能介导信号转导的活性物质，称为第二信使（second

messenger）。E.

W.

Sutherland荣获1971年

生理学或医学奖发现激素作用的机制已经发现的细胞内信使有许多种，其中最重要的有：cAMP、cGMP、二酯酰甘油（diacylglycerol，DAG）、三磷酸肌醇（inositol

trisphosphate，IP3）和钙离子等。通常是一些小分子：疏水性物质，存在于膜上无机离子（如Ca2+）；核苷酸类；气体分子（如NO）第二信使学说是E.W.萨瑟兰于1965年首先提出一、环磷酸腺苷(cyclicAMP，cAMP)信使体系：是最重要的胞内信使，是细胞膜的腺苷酸环化酶（AC）在G蛋白激活下，催化ATP脱去一个焦磷酸后的产物，又可被水解为5’-AMP失去信号功能。活化的cAMP主要作用是激活cAMP依赖性蛋白激酶A（PKA），还可以调节离子通道的通透性。ATPcAMP5’-AMPPPiACMg2+磷酸二酯酶Mg2+H2O腺苷酸环化酶（adenylate

cyclase,

AC）结构：糖蛋白2个疏水区域（M1、M2）：每一疏水区域均跨膜6次；2个胞质区域（C1、C2）：是ATP结合及具酶活性的部位，其氨基酸组成高度保守。功能：催化ATP生成cAMP。AC的拓扑结构高度保守，ATP酶活性PKA是能被cAMP活化的蛋白激酶。结构：C2R2四聚体催化亚基（C亚基）——催化蛋白质上某些特定丝氨酸/苏氨酸残基的磷酸化；调节亚基（R亚基）——与2个cAMP结合。特点：对底物特异性要求低，催化底物广泛。作用：不同细胞类型具有PKA不同的下游效应蛋白，从而 不同的细胞生物学效应。cAMP活化PKA的过程：PKA与cAMP结合→C亚基获得蛋白激酶活性→蛋白底物磷酸化→调节细胞的代谢反应。腺苷酸环化酶（AC）在G蛋白激活下促使ATP环化成cAMP；cAMP作为第二信使活化cAMP依赖性蛋白激酶A（PKA）。G蛋白激活AC催化ATP生成cAMP激活PKA激活cAMP反应元件结合蛋白（CREB）参与

的转录调节3.

cAMP的主要作用过程二、环磷酸鸟苷(cyclic

GMP，cGMP)：广泛存在于动物细胞中的胞内信使。cGMP的形成可通过激活cGMP依赖性蛋白激酶G(PKG)使相应的蛋白质磷酸化，引起细胞效应。GTPcGMPPPiGCMg2+磷酸二酯酶5’-GMPMg2+/Ca2+H2O在同一种细胞中，存在膜结合型和胞浆可溶型两种GC，随着细胞生长过程的变化，两种GC（鸟苷酸环化酶）的比例可发生改变。1.鸟苷酸环化酶（guanylate

cyclase，GC）类型

膜结合型

胞浆可溶型分布

主要结合于胞膜上，也可分布于

游离在胞质中核膜、内质网、

复合体和线粒体等膜性结构中结构

单次跨膜蛋白，胞外结构域是受由两个亚单位组成，体部分，膜内为鸟苷酸环化酶催具有两个酶活性部位化域活化

当胞外受体与配体（主要为神经在NO、CO的作用下肽类物质）结合后，胞内的酶催被激活化活性即被激活组织分布

心血管组织细胞、小肠、及

在脑、肺、肝等组织视网膜杆状细胞中cGMP依赖蛋白激酶G（cGMP

depedent

proteinkinase

G，PKG）结构：由催化亚基和调节亚基组成的二聚体。功能：通过催化底物蛋白（组蛋白、磷酸化酶激酶、糖原合成酶及 酸激酶等）发挥生物学效应。通过磷酸转移酶作用，使自身磷酸化，进而通过抑制方式来调节其活性。cGMP的主要作用通过激活cGMP依赖蛋白激酶G，使相应的蛋白质磷酸化，引起细胞效应。三、二酯酰甘油/三磷酸肌醇信使体系胞外信号分子与受体结合G蛋白活化激活磷脂酶C（PLC）DAG激活蛋白激酶C（PKC）胞内蛋白质磷酸化细胞反应留在胞膜Ca2+、磷脂酰丝氨基酸IP3与内质网膜上受体结合内质网膜Ca2+通道开放Ca2+入胞浆细胞内Ca2+信号系统细胞效应从胞膜扩散至胞质胞膜脂质内层PIP2二酯酰甘油/三磷酸肌醇信使介导的细胞效应四、钙离子/钙调蛋白信使体系钙离子的信使作用是通过其浓度的升高或降低来实现的。1.

钙调蛋白（calmodulin，CaM）是一种钙离子结合蛋白，广泛分布于真核细胞中结构：由一条多肽链组成，呈哑铃形构象，每一个分子的CaM可以结合4个钙离子。活化：当细胞中钙离子浓度超过10-2mM时，无活性的

CaM即可与钙离子结合，使其构象发生改变而被活化，由此激活靶蛋白或靶酶。Ca2+-钙调蛋白复合体的分子结构及对酶的调节A.

Ca2+-钙调蛋白复合体；B.

Ca2+-钙调蛋白复合体活化酶钙离子/钙调蛋白信使功能钙信号使细胞内某些酶的活性和蛋白质功能发生改变，进而产生细胞效应。CaM通过激活细胞膜上的Ca2+泵，调节细胞内的Ca2+浓度。Ca2+直接对离子通道进行调节。信号刺激钙通道开放激活靶酶产生细胞效应细胞内钙库质膜胞内钙离子浓度瞬时升高形成钙离子-CaM复合物蛋白质磷酸化酶激酶（PhK）肌球蛋白轻链激酶（MLCK）钙调蛋白依赖性蛋白激酶（CaM-PK）小结cAMP信使体系

cGMP信使体系二酯酰甘油/三磷酸肌醇信使体系钙离子/钙调蛋白信使体系信使分子的产生（催化酶）、主要作用的效应蛋白及参与信号通路的活化过程。主要内容细胞外信号受体细胞内信使信号转导与蛋白激酶细胞信号转导与医学的关系信号转导的特点酪氨酸激酶丝氨酸/苏氨酸激酶几种细胞信号转导通路一、信号转导的特点1．信号转导分子激活机理的类同性蛋白质的磷酸化和去磷酸化，是绝大

多数信号分子可逆

地激活的共同机制。蛋白的磷酸化和去磷酸化可以通过以下方式来实现：一是蛋白激酶和蛋白磷酸酶另一类是GTP结合蛋白拓展的级联式反应的各个反应相互衔接，形成一个级联2．信号转导过信号转导过反应过程。信号转导途径的通用性与特异性信号转导途径的通用性是指同一条信号转导途径可在细胞的多种功能效应中发挥作用。信号转导途径产生的基础是受体的特异性。信号转导途径多种细胞功能效应特异性细胞功能效应4．胞内信号转导途径的相互交叉包括以下两种情况：一条信号转导途径的成员可激活或抑制另一条信号转导途径；不同的信号转导途径可通过同一种效应蛋白或同一调控区，彼此协调地发挥作用。同一种受体多种第二信使不同种受体同一种第二信使蛋白激酶将其底物磷酸化，是胞外信号引起细胞效应的一个重要的环节。根据其作用底物的氨基酸残基特异性，可将信号转导过的蛋白激酶分为两类：蛋白质酪氨酸激酶；蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶。蛋白激酶（protein

kinase）可以催化ATP（在某些情况下是GTP）上γ-磷酸转移到多肽链的氨基酸侧链上蛋白激酶的催化结构域二、酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶（protein

tyrosine

kinase，PTK）：是一类激活后可催化底物蛋白酪氨酸残基磷酸化的激酶，为蛋白激酶 中最重要的成员之一，对细胞生长、增殖和分化等过程起重要的调节作用。位于细胞膜上的受体型PTK：与配体结合后，发生自身磷酸化，作用于底物。位于胞质中非受体型PTK：有9个亚族，jak是其中一个主要的PTK亚族，能与非催化型受体偶联，在信号转导中起作用。干扰素诱导JAK、STAT复合体及调节转录机制三、丝氨酸/苏氨酸激酶丝氨酸/苏氨酸激酶（serine/threonine

kinases，STK）：通过变构而激活蛋白质，催化底物蛋白丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化。种类：PKA、PKC、PKG、钙调蛋白依赖性蛋白激酶（CaMK）和丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）等。信号转导级联效应在细胞信号转导的过程中，许多胞内信号分子自身就是蛋白激酶，而它本身又可被上游的蛋白激酶磷酸化而激活，由此引起细胞内一系列蛋白质的磷酸化，产生级联效应，胞外信号分子所产生的信号被逐渐放大，在短时间内引起细胞效应。蛋白激酶和磷酸酶所介导的信号转导四、几种细胞信号转导通路（一）MAPK信号通路中的级联激活是多条分支通路的中心MAPK，丝裂原活化蛋白激酶是一系列激酶酶促级联反应中重要的一环，将多种细胞外刺激信号从细胞膜转导到细胞核内，参与细胞生长、增殖、分化以及凋亡等重要生理过程的调控。MAPK信号通路A：MAPK信号转导通路的基本模式；B：MAPK通路的四个主要的分支。拓展（二）JAK-

STAT信号通路借助JAKs激活STAT而最终影响到 的转录调节。JAK激酶是非受体酪氨酸激酶。JAK激酶活化后激活其下游信号蛋白分子——信号转导和转录激活因子（STAT），从而进行胞内信号传递。（三）

Wnt信号通路Wnt蛋白、相应受体及调节蛋白等成分构成Wnt蛋白及其受体、调节蛋白等组成复杂的Wnt信号通路。调控细胞的增殖、分化，参与哺乳动物生殖系统正常发育的多个重要过程。激活：→抑制：─┤高水平的Wnt信号维持β-catenin的稳定，不被泛素化。（四）TGF-β信号转导通路通过细胞内信号分子Smad将细胞外信号转导到细胞核内TGF-β与细胞表面的受体结合，磷酸化细胞内的受体激活型Smad分子。后者在细胞质内与通用型Smad组成复合体，被转运到细胞核，发挥转录因子的作用，调控下游靶 的表达水平。（五）NF-κB信号通路参与细胞内的炎症和应激反应核转录因子κB

（NF-κB

）是与免疫球蛋白重链和κ轻链增强子序列特异结合的

白因子。通过与多种的启动子和增强子序列位点特异性结合，调节

的转录和表达，参与免疫、炎症、应激等反应，及调控细胞分化、增殖、凋亡等过程。静息状态下，NF-κB蛋白与其抑制剂I-κB结合而失活，应激状态I-κB被泛素化降解，NF-κB蛋白活化入核。小结信号转导的特点：类同性、级联反应、通用性和特异性、相互交叉；蛋白激酶主要分为：酪氨酸激酶 丝氨酸/苏氨酸激酶几种细胞信号转导通路：MAPK信号通路、JAK-STAT信号通路Wnt信号通路、TGF-β信号转导、NF-κB信号通路