XXXX-12-11冠心病调脂的策略

XXXX-12-11冠心病调脂的策略他汀类药物的临床益处使患者长期获益降低心血管事件的发生率降低死亡率美国心脏病学杂志主编Roberts教授对他汀类药物评价：

“他汀是一类神奇的药物，其对动脉粥样硬化的疗效如同青霉素治疗感染性疾病，对冠心病患者要充分应用这类药物。“他汀类药物的多效性：降低LDL-C降脂之外的作用抗炎、抗氧化、抗栓、稳定斑块作用NCEPATPIII指南最新报告

他汀治疗的原则

强调对心血管危险因素的评估和控制，即根据患者的危险因素分层，确定个体化的治疗方案，针对不同的人群，分别达到不同的降脂目标，以获得更好的临床益处。NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39

治疗性生活方式改变（TLC运动、控制体重、低脂饮食等）仍然是临床治疗的最基本步骤，是药物发挥有益作用的基础，因为TLC以降脂以外的多种机制来减低心血管危险。NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39NCEPATPIII指南最新报告

他汀治疗的原则根据危险分层，确定个体化治疗方案

极高危(Veryhighrisk)人群高危(Highrisk)人群中度高危(Moderatelyhighrisk)人群中度危险(Moderaterisk)人群低危(Lowrisk)人群NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39根据危险分层，确定个体化治疗方案NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39高危患者及极高危患者为临床他汀治疗的目标人群高危患者及极高危患者治疗目标及切点有明显区别极高危(Veryhighrisk)人群：存在确定性的心血管疾病，加以：(1)多种重要危险因素，尤其糖尿病；(2)严重和控制不良的危险因素,尤其是继续吸烟；(3)代谢综合征的多种危险因素，尤其是TG》200mg/dl+非HDL-C130mg/dl且HDL-C<40mg/dl；(4)急性冠脉综合征。NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39危险分层－极高危人群极高危人群的治疗目标及切点对极高危(Veryhighrisk)人群的治疗策略：原则：早期、大剂量给予他丁类药物推荐的LDL-C的目标值是<100mg/dl；LDL-C<70mg/dl是一个可选择的目标值；LDL-C>100mg/dl时开始治疗；LDL-C<70mg/dl是可选择目标值，非极高危患者并不适用，以避免误解和岐义。NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39高危(Highrisk)人群：NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39危险分层－高危人群冠心病等危症心肌梗死不稳定性或稳定性心绞痛PTCA/CABG史有临床显著缺血证据冠心病非冠脉粥样硬化疾病(周围动脉病，PAD)腹主动脉瘤颈动脉病，包括TIA和卒中糖尿病2个以上危险因素10年危险>20%对高危(Highrisk)人群的治疗策略：

LDL-C目标值为<100mg/dl如果LDL-C<100mg/dl，可考虑选择应用降LDLC药物以达到LDL-C<70mg/dl；如果高危者伴高TG和低HDL-C，可考虑合用贝特类或烟酸；如果LDL-C≥100mg/dl，降LDL-C药物与生活方式改变同时进行；NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39高危人群的的治疗目标及切点40353025201510504SAFCAPS/TexCAPSALERTCAREHPSLIPIDLIPSPROSPERWOSCOPSASCOT*CardiacdeathornonfatalMI大型临床研究结果证实：他汀类药物在降低心血管事件发生方面无明显差异SerruysPW,etal.JAMA.2002;287(24):3215-22HoldaasH,etal.Lancet.2003;361(9374):2024-31

普伐他丁来适可来适可他汀类药物的调脂特点药物 LDL-CHDL-C甘油三酯氟伐他汀80mg -38%+21% -31%普伐他汀40mg -34% +12% -24%辛伐他汀40mg -41% +9% -18%阿托伐他汀20mg-43% +9% -26%

氟伐他汀可显著升高HDL-C达21%。

BallantyneC,etal.ClinTher2001;23:177–92他汀治疗的依从性问题他汀治疗的疗程

他汀类药物需要长期服用服用时间越长，获益越大瑞典心脏监护室注册研究对以下内容进行了调查:58CCUs.40389MI患者，年龄<80yrs.22683存活者>14days.结论:带他汀类药物出院的患者，一年的病死率降低37%(p<0.001).

17LIPID：冠心病二级预防在9014名平均胆固醇水平的心肌梗死后/不稳定心绞痛患者中，比较普伐他汀和安慰剂，平均随访6.1年总死亡率非致死心梗/冠心病死亡冠心病死亡血管重建中风-22%P<0.001-24%P<0.001-24%P<0.001-20%P<0.001-19%P=0.048来适可临床研究疗程：研究题目LCASFLARELiSAALERTLIPSFAME研究人群及结果

研究时期2.50.81病人数4291,054365是否发表+++-+-老年患者的发病率和死亡率的一级预防研究轻、中度冠心病患者高脂血症预防PTCA术后再狭窄的发生肾移植患者中冠心病的预防性研究冠脉血管成形术后的二级预防研究3.53.552,1001,6776,000重度粥样硬化患者的心血管危险性LIPS

来适可®显著降低PCI患者的长期（4年）发生心血管事件的风险来适可l®

显著降低主要不良心血管事件(MACE)达22%(p=0.01)7008090100无MACE生存时间0.00.51.52.53.5随机年数安慰剂2.03.04.01.0Serruysetal.JAMA2002;287:3215–9NCEPATPIII

他汀治疗的依从性的阐述

要最大限度地降低CHD危险，使临床实践的效果与临床试验所反映的裨益相近，关键在于医务人员和病人都坚持降胆固醇治疗。这就需认真关注依从性问题。ATPⅢ专家委员会JAMA285：2486；2001.5-16

NCEPATPIII指南建议采用先进的多学科方法，发挥病人、临床医生、医疗系统的积极性，做到全人群受益于冠心病的一级和二级预防。ATPⅢ专家委员会JAMA285：2486；2001.5-16NCEPATPIII

他汀治疗的依从性的阐述他汀治疗依从性的临床实践

临床医生需要根据患者的个体化状况，包括病人的一般状况，血脂异常情况，经济承受力，合并疾病及用药情况综合考虑治疗措施，以提高患者的依从性。氟伐他汀用于冠心病的经济学评价评价冠心病患者PCI术后经济学的关键决定因素包括：氟伐他汀减少急性心梗、随后PCI或冠脉搭桥术的需求、心源性死亡的疗效；氟伐他汀的费用。评价方法：应用Markovmodel计算每延长一个质量调整生命年增加的费用。结论：冠心病患者PCI术后应用氟伐他汀是有效并且经济的方法。Pharmacoeconomics.2004;22(8):525~35目的：评价冠心病患者在首次PCI术后应用氟伐他汀的费效关系比较：PCI术后立即应用氟伐他汀80mg/dPCI术后发生非致死性MACE后开始应用氟伐他汀80mg/d

LIPS研究的费效关系评价AnnalsofPharmacotherapy:2005:39(94)：610-6结果：

PCI术后立即应用氟伐他汀治疗可延长预期寿命0.78年。PCI术后立即应用氟伐他汀治疗在每个生命年可节省费用13505＄。伴有糖尿病的患者，其费效比更低，每个生命年可节省费用9396＄。对于多支血管病变的患者，其费效比也较低，每个生命年可节省费用9662＄。LIPS研究的费效关系评价AnnalsofPharmacotherapy:2005:39(94)：610-6他汀治疗的费用负担

选用治疗费用较低的药物会更好地满足患者的需求，提高患者治疗的依从性。1个月3个月半年1年来适可?40mg*740.005.7117151410292057舒降之20mg*762.008.862667971594318940mg*559.0011.80354106221244248普拉固10mg*760.0017.14514154230863172立普妥10mg*761.008.7126178415693137血脂康300mg*1218.006.0018054010802160总费用药品包装价格/单位每日治疗费用如以1年为一个治疗周期，使用来适可®比使用舒降之节约55%（¥1114）的费用，比使用立普妥节约53％（¥1062）的费用。他汀类药物的治疗费用比较

应用来适可（氟伐他汀）可极大地降低医疗费用，减轻患者的经济负担，提高他汀治疗的依从性。

他汀药物的安全性

大剂量他汀的安全性数据AtoZ的Z期研究的设计24月

4497例急性冠脉综合征患者安慰剂4个月辛伐他汀20mg/d辛伐他汀40mg/dx1月，接着80mg/d

04月

保守治疗早期强化治疗随机化22322265JamesAdeLenas,etal.JAMA,2004;292(11):1307~16AtoZ的Z期研究的主要终点结果014812162024月05101520主要终点发生率(%)保守治疗组16.7%强化治疗组14.4%P=0.14HR=0.89,CI:0.76~1.04高剂量辛伐他汀的治疗并不能显著减少心血管疾病引起死亡的主要结局，以及心肌梗死、急性冠脉综合征再度入院和中风的发生。

JamesAdeLenas,etal.JAMA,2004;292(11):1307~16

AtoZ的Z期研究的安全性结果高剂量辛伐他汀组的肌病和横纹肌溶解的发生率增加

辛伐他汀40/80mg安慰剂/辛伐他汀20mgASTorALT>3ULN0.9%(n=19)0.4%(n=8)肌肉有关的不良事件1.8%(n=41)1.5%(n=34)肌病（CK>10ULN，伴有肌肉症状）

横纹肌溶解(CK>10000)0.4%(n=9，均在80mg组)n=30.04%(n=1，在安慰剂组)JamesAdeLenas,etal.JAMA,2004;292(11):1307~16TNT研究的设计及主要疗效结果10,001例稳定性冠心病患者LDL-C:130–250mg/dlTG<600mg/dl阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mg4.9年阿托伐他汀10mg8周，LDL-C达到130mg/dlTNT：TreatingtoNewTargets

JohnC.LaRosa,etal.NewEngJMed.2005;Earlyrelease

研究未能观测到具有统计学意义的总死亡率差异，两治疗组在该终点的数据上无差异，阿托伐他汀80mg治疗组的非心血管原因死亡人数和对照组相比增加31例。

TNT研究的安全性结果高剂量阿托伐他汀（80mg）组的肝酶异常增加了6倍，不良事件和停药的发生率也明显增加。

p<0.0011.2%8.1%7.2%0.2%5.8%5.3%0%3%6%9%80mg阿托伐他汀10mg阿托伐他汀p<0.001p<0.001肝转氨酶升高不良事件停药JohnC.LaRosa,etal.NewEngJMed.2005;Earlyrelease

从PRIMO研究看来适可

临床应用安全性38PRIMO研究设计：入选患者：7924例研究时间：从2003年3月至9月，共计6个月研究目的：评价在服用大剂量他汀类药物的情况下，有轻、中度肌肉症状时合并危险因素的情况。另外，观察了服用大剂量他汀类药物期间肌肉症状的发作特点、表现、影响与治疗，并计算每种他汀的肌肉症状的发生率。美国心脏病年会(ACC2005)公布：PRIMO研究

一项大规模的他汀类药物安全性的临床试验患者比例VS服用剂量药物名称

患者比例服用剂量来适可39.4%80mg/天阿托伐他汀23.3%40-80mg/天普伐他汀23.9%40mg/天辛伐他汀13.0%40-80mg/天大剂量来适可导致的肌肉症状最少以40mg普伐他汀为对照大规模循证医学研究再次证明来适可具有极其卓越的安全性、药物间相互作用发生率最低

长期用药的安全性

药物间相互作用肌毒性肝毒性他汀类药物的肌毒性

他汀类药物最严重的不良反应是肌病，表现：为肌痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的10倍以上，也可有发热和全身不适的症状，并可测得增高的血清他汀类药物浓度；发生率大约是0.1%，且与剂量相关；危害：肌病未能及时被发现，仍旧继续用药，则可能导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭；澳大利亚药物不良反应委员会（ADRAC）公报：使辛伐他汀和阿托伐他汀等致肌病危险增加的因素

通过CYP3A4代谢而抑制他汀类药物代谢的物质环孢素、钙离子拮抗剂，大环内酯类抗生素、吡咯抗真菌类药物、蛋白酶抑制剂、葡萄柚果汁通过其他作用方式抑制他汀类药物代谢的药物吉非贝齐疾病状态糖尿病、甲状腺功能减退、肾和肝脏疾病高龄≥７０岁大剂量服用他汀类药物≥４０ｍｇ／ｄAustralianAdverseDrugReactionsBulletin.2004Feb；23（1）

阿托伐他汀西立伐他汀洛伐他汀辛伐他汀临床上常用的经过细胞色素CYP4503A4同工酶进行氧化的药物

Emst,M.E&Kelly,M.W(1998).Pharmacotherapy18,463-48Hoffman,H.S.(1992).Conn.Med56,107;ModifiedfromBrouweretal.(1994)红霉素非洛地平利多卡因奎尼丁维拉帕米华法令（主要）环孢素硝苯吡啶药物相互作用的风险对于合并高血压患者，如同时服用钙离子拮抗剂，辛伐他汀,阿托伐他汀慎重使用（定期监测CK)合并房颤等心律失常，辛伐他汀,阿托伐他汀应在定期监测CK下慎重使用心衰患者，辛伐他汀,阿托伐他汀应在定期监测CK及地高辛浓度下慎重使用PCI术后，联合使用氯吡格雷，辛伐他汀,阿托伐他汀应在定期监测CK下慎重使用辛伐他汀,阿托伐他汀应尽量避免与烟酸类和贝特类药物合用

来适可®与临床常用药物联合应用时很少发生药物间相互作用BallantyneCetal.ArchInternMed2003;163:553–564CorsiniA.CardiovascDrugsTher2003;17:257–277辛伐他汀阿托伐他汀来适可不良反应药物积聚来适可的途径较危险的途径CYP4503A4CYP4502C9与CYP4503A4相互作用的常用药物心血管药物

(华法令，钙离子拮抗剂，氯吡格雷，贝特类，地高辛，烟酸)抗菌药

(克拉霉素、红霉素)抗哮喘药物

(茶碱)免疫抑制剂

(环孢素)胃肠道药物

(奥美拉唑)他汀-药物相互作用的发生率比较02468101214氟伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀对2742例他汀治疗的血脂异常患者的数据分析结果：氟伐他汀与其它药物间的相互作用发生率最低。药物相互作用发生率（％）DrugSaf.2005;28(3):263~75最易与他汀类发生相互作用的药物对2742例他汀治疗的血脂异常患者的数据分析结果：01020304050607080CYP3A4抑制剂地高辛贝特/烟酸有害的他汀-药物相互作用的发生率为6.9％，其中他汀与CYP3A4抑制剂的相互作用最常见。DrugSaf.2005;28(3):263~75FDA：来适可®发生药物间相互作用的危险最低

半数以上的他汀相关性横纹肌溶解与合用药物间的相互作用有关药物间相互作用无药物间相互作用*基于标签环孢素烟酸大环内

酯类抗生素

唑类抗真菌药

药物种类来适可®阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀罗苏伐他汀*维拉帕米选自CorsiniA.CardiovascDrugsTher2003;17:257–277.ThompsonPDetal.JAMA2003;289:1681–1690FDA数据：氟伐他汀发生肌毒性事件最少8.00.60.51.2

88.77.55.82.716.446.3肌痛1.31.00.23.911.5肌炎1.61.20.64.26.5肌病3.61.40.61.2横纹肌溶解阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀洛伐他汀西立伐他汀他汀类FDA不良事件报告数据（1997.11－2000.3）安全性的临床意义在临床上可以放心地用于多种病理情况下（如高血压、糖尿病、肾功能不全等），也可与其他常用药物（如烟酸、贝特类、钙通道阻滞剂、氯比格雷、地高辛、环孢素、大环内酯类、咪唑类）安全地联合用药。总结在关注他汀调脂效果的同时，药物的安全性和患者的依从性就是需要首要考虑的问题。只有选用最合适的药物，他汀类才会真正成为冠心病防治的有力武器，最终达到冠心病一级预防和二级预防的目的。病例报告河南省人民医院心内科张静

病史

患者,王某,男,52岁,以”发作性胸骨后疼痛一月,加重一周”为主诉,于二00四年一月收入院.一月前患者无明显诱因快速行走200米,即出现胸骨后闷痛,持续5~10分钟,休息后可以缓解.近一周,休息时及夜间也出现胸骨后疼痛且向颈部放射.既往有乙肝(小三阳)病史二十年,高血压病史十三年,脂肪肝病史八年.无糖尿病病史,无痛风病史.吸烟史三十年,20支/天,少量饮酒.

体格检查T36.5CP88次/分R18次/分,BP180/100mmHg,身高172cm体重95Kg腰围103cm两肺呼吸音清,未闻及干湿性啰音,叩诊心界向左扩大,HR88次/分,A2>p2各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音,腹软,肝脾肋下未及,四肢肌肉无压痛,下肢水肿(-)

辅助检查

血,尿,常规,肾功能,血电解质,血糖(空腹,糖耐量),尿酸,甲状腺功能,心肌酶谱,凝血四项均正常

辅助检查TC:6.1mmol/LTG:2.2mmol/LLDL-C:3.0mmol/LHDL-C:1.13mmol/L肝功能:ALT72u(5-25)AST35u(0-28)血脂分析:r-转肽酶50u/L总胆红质15umol/L总蛋白,白蛋白,球蛋白均正常

辅助检查心电图:1窦性心律2IavLV3-5ST段水平压低1mmT波倒置腹部B超:1.重度脂肪肝2.前列腺结石入院后一周复查肝功能:ALT70uAST35u

初步诊断1.冠心病不稳定性心绞痛2高血压病3级3混合型高脂血症4病毒性乙型肝炎5脂肪肝

治疗1低脂低盐饮食(主食200g/日)2肠溶阿斯匹林片75mgqnpo

波立维片75mgqdpo

洛汀新片10mgqdpo

倍他乐克片50mgbidpo

消心痛片10mgq8hpo

克赛针60mgq12h

经上述治疗后病人胸痛消失,血压控制在140-130/90-80mmHg

问题1该病人(合并乙肝,脂肪肝)是否选用他汀