肿瘤血栓临床研究-(陆舜)课件

肿瘤患者静脉血栓栓塞症相关临床研究2010年CSCO年会内容肿瘤与静脉血栓栓塞症（VTE）抗凝药物应用于肿瘤患者VTE的防治肿瘤患者生存期的延长静脉血栓栓塞症（VTE）

主要的致死性疾病之一每年VTE导致的死亡人数比乳腺癌或艾滋病死亡人数多4－5倍1,2在美国每年肺栓塞症（PE）导致约三十万人死亡1

VTE住院患者致死率1=12%PE:老年患者中年死亡率达39%3DVT:老年患者中年死亡率达21%3ACS.Breastcancerfactsandfigures.2001.Anderson,etal.ArchInternMed1991.KniffinWDJr,etal.ArchInternMed1994;154(8):861-6.Clagett,etal.Chest1995;108:312S-334S.PE也许是住院患者中最有可能预防的致死性疾病4NaluriSRetal.JAMA.

2008;300:2277贝伐珠单抗增加33％的症状性VTE风险VTE严重影响患者的生存质量68,183patients;32countries;358sitesFirstpatientenrolledAugust2,2006;LastpatientenrolledJanuary4,2007ENDORSE:WORLDWIDE

(Lancet2008;371:387-394)MedicalSurgical52%

atriskforVTE(50%receiveACCP

recommendedprophylaxis)64%atriskforVTE59%receiveACCPrecommendedprophylaxis42%atriskforVTE40%receiveACCPrecommendedprophylaxisENDORSE研究

全球VTE预防现状小结肿瘤与VTE关系密切，发病率高VTE给肿瘤患者带来严重危害VTE的防治须引起进一步的重视化疗肿瘤患者的血栓预防

PROTECHT研究研究对象发生远处转移或局部进展的肿瘤患者肺癌乳腺癌胃肠道肿瘤(胃、结肠、直肠、胰腺)卵巢癌头&颈部肿瘤ECOG功能状态<=2(能下床活动患者)研究排除进行辅助化疗或新辅助化疗的患者化疗肿瘤患者的血栓预防

PROTECHT研究:那屈肝素组显著降低化疗患者的血栓栓塞风险2个组中各发生11起静脉血栓栓塞事件血栓栓塞事件中有15起发生在肺癌患者

(那屈肝素组4%，安慰剂组8.8％。NNT=22.7%)事件发生率％P=0.033P=0.177P=NS运用低分子肝素对普外科手术患者进行VTE预防能降低病死率速碧林与安慰剂在接受普外科手术的癌症与非癌症患者中的比较4498名病人，多中心、随机、双盲试验33.5%伴有癌症那屈肝素(0.3mL每天一次)vs.

安慰剂，

至少7天PezzuoliGetal.IntSurg1989;74:205-10术后出血较安慰剂组少(p<0.01)0.36%0.80%0.09%0.18%患者(%)010.50.09%0.36%p<0.05p<0.05NS总死亡率致死性PE血栓栓塞性死亡率安慰剂那屈肝素0.3mL速碧林®

vs.VKA

在癌症和非癌症VTE患者中的长期治疗：至少在预防出血方面有好的效果多中心，随机，开放标签试验，202名近端DVT患者6.2%合并癌症那屈肝素(0.1mL/10kgod)vs.醋硝香豆素，3个月(初始治疗10天之后开始，初始治疗：那屈肝素

0.1ml/10kgbid，用于所有病人）LopaciukSetal.ThrombHaemost1999;81:26-3102468复发性VTE出血7.1%9.5%4.1%事件(%)NS7.4%NS105.1%6.3%死亡NS醋硝香豆素那屈肝素随机，开放标签试验，158名DVT患者22.2%合并癌症那屈肝素(0.1mL/10kgbid，使用3个月；随后，如有需要，改为每天一次，再使用3个月)vs.醋硝香豆素,使用3至6个月(这在初始治疗后使用，初治：全部患者，那屈肝素0.1mL/10kgbid，治疗至少3天)

速碧林®

vs.VKA

在癌症和非癌症VTE患者中的长期治疗:

至少在预防出血方面有好的效果Lopez-BeretPetal.JVascSurg2001;33:77-90

0246810

第1年VTE复发主要出血小出血事件

(%)2.5%9.1%0%5.2%0%4.9%.醋硝香豆素那屈肝素LeeAYYetal.NEnglJMed.2003;349:146-153患者合并实体恶性肿瘤和急性VTE所有患者接受达肝素200IU/kg

od

5-7天治疗

达肝素1月200IU/kgQd5月

160IU/kgQd维生素K拮抗剂6个月治疗期间复发性VTE®CLOT研究设计长期VTE治疗，低分子肝素比VKA更安全结果达肝素

n=336VKA

n=336p值*主要出血19(5.6%)12(3.6%)0.27任何出血46(13.6%)62(18.5%)0.093*Fisher’sexacttest.LeeAYYetal.NEnglJMed.2003;349:146-153其他肿瘤相关性VTE治疗研究StudyDesignLengthofTherapy(Months)NRecurrentVTE(%)MajorBleeding(%)Death(%)CANTHENOX(Meyer2002)EnoxaparinOAC3677111217161123LITE(HullISTH2003)TinzaparinOAC38087611682322ONCENOX(DeitcherISTH2003)Enox(Low)Enox(High)OAC632363NS0.03NSNSNSNR0.090.030.09不同低分子肝素间的比较

FX140研究：在接受癌症手术的患者中，速碧林®0.3mL治疗组出现临床VTE的发生率较依诺肝素40mg组低SimonneauGetal.Blood2005;106(abstract552)1.4%1DVT;0PE(%)0.2%0.51.01.5p<0.055DVT;

5PE依诺肝素40mg那屈肝素0.3mL症状性VTE多中心、随机、双盲试验，1288例患者接受结直肠肿瘤手术那屈肝素0.3mL(2850IU)od

vs.

依诺肝素40mg(4000IU)od,术前2–4h开始不同低分子肝素间的比较

FX140研究：速碧林®0.3mL在接受癌症手术的患者中比依诺肝素有更少主要出血事件SimonneauGetal.Blood2005;106(abstract552)(%)7.3%11.5%p=0.012速碧林®0.3mL组有36%的下降NNH=2402468101214依诺肝素40mg那曲肝素0.3mL主要出血事件延长癌症患者生存期:假说肝素抗肿瘤的可能性机制凝结物的拮抗乙酰肝素酶的拮抗抗肿瘤–细胞黏着免疫系统活动的催化PrandoniPetal.LancetOncol2005;6:401–10.肝素的抗转移效应:

血小板选择素（P-Selectin）假说癌细胞唾液酸化的路易斯寡糖

SialylLewisx/a配体for通过干扰血小板选择素在肿瘤细胞、血小板和内皮之间的黏附，减少肿瘤的转移血小板-内皮LMWH对小细胞肺癌研究84patientsrandomized:CEV+/-LMWH(18weeks)Patientsbalancedforage,gender,stage,smokinghistory,ECOGperformancestatusAltinbasetal.JThrombHaemost2004;2:1266.ChemotherapyplusDalteparinChemoaloneP-value1-yoverallsurvival,%51.329.50.012-yoverallsurvival,%17.20.00.01Mediansurvival,m13.08.00.01CEV=cyclophosphamide,epirubicin,vincristine;LMWH=Dalteparin,5000unitsdaily那屈肝素拮抗P选择素依赖性肿瘤细胞的交互作用粘合流动黑色素瘤细胞(B16)至P-选择素涂层表面LudwigRJ.ThrombHaemost2006;95:535-40对照组:46±4cells/mm2/min那屈肝素(10U/mL):19±4cells/mm2/mini.e.59%拮抗,p<0.001vs.

对照组依诺肝素(10U/mL):37±7cells/mm2/min依诺肝素(150U/mL):29±4cells/mm2/minp=0.02vs.

对照组那屈肝素抑制体内黑色素瘤转移IC50那屈肝素依诺肝素Anti-XaU735µg5935450%的抑制药物浓度，实验性肺转移老鼠体内试验inhibitorydrugconcentration(IC50)forinhibiting

invivoexperimentallungmetastasisinmice体内抗转移效应与LMWH在体外抑制P选择素介导的粘合能力相关LudwigRJ.ThrombHaemost2006;95:535-40MALT的研究设计KlerkCPWetal.JClinOncol2005;23:2130-5302名无治疗实体恶性肿瘤患者*第1和2周:每天2次0.4mL如<50kg0.6mL如50-70kg0.8mL如>70kg第3到6周:相同剂量每天1次那屈肝素(n=148)*安慰剂(n=154)死亡率®无VTE癌症患者生存期的延长：

速碧林®

vs.

安慰剂MALT研究中的癌症类型癌症类型那屈肝素(n=148)安慰剂

(n=154)结直肠12%23%乳腺21%12%肺12%10%胃或食管10%7%肝，胆囊或肝门部胆管7%6%前列腺7%6%胰腺5%6%其他26%30%KlerkCPWetal.JClinOncol2005;23:2130-5速碧林延长无VTE癌症患者生存期生存中位数总的人数那屈肝素8.0月HR:0.75[0.59-0.96]安慰剂6.6月据潜在混合因素调整后，HR=0.76[0.58to0.99](这些因素包括：平均寿命，WHO的数据,伴随的治疗,肿瘤类型和组织学结构)KlerkCPWetal.JClinOncol2005;23:2130-5生存率p=.021随机化后时间（月）对于平均寿命>6个月的癌症患者，

速碧林有更好的疗效生存中位数平均寿命>6个月的患者那屈肝素15.4月HR:0.64

[0.45-0.90]安慰剂9.4月KlerkCPWetal.JClinOncol2005;23:2130-5生存p=.010随机化后时