GMP检查及洁净厂房管理概述 20140408海淀课件

医疗器械规范检查概述王晨2014.04医疗器械GMP文件《关于印发医疗器械生产质量管理规范（试行）的通知》国食药监械[2009]833号《关于印发医疗器械生产质量管理规范检查管理办法（试行）的通知》国食药监械[2009]834号《关于印发医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则和检查评定标准》国食药监械[2009]835号《关于印发医疗器械生产质量管理规范植入性医疗器械实施细则和检查评定标准》国食药监械[2009]836号《关于发布部分高风险医疗器械品种的通知》食药监办械[2009]131号医疗器械GMP文件关于实施《医疗器械生产质量管理规范（试行）》及其配套文件有关问题的通知（国食药监械[2011]54号）主要内容：无菌检测实验室设置等。《关于更正医疗器械生产质量管理规范无菌和植入性医疗器械检查评定标准（试行）有关内容的函》食药监械函[2011]1号主要内容：检查条款的勘误，如条款数量、标准号、6003条等。医疗器械GMP文件《北京市药品监督管理局关于实施医疗器械生产质量管理规范有关意见的通知》京药监发〔2010〕37号主要内容：申报程序、申请检查的基本条件《国家食品药品监督管理总局关于部分医疗器械变更审批和质量管理体系检查职责调整有关事宜的通知》（食药监械管[2013]28号）主要内容：高风险医疗器械检查下放到省局咨询问答专栏医疗器械生产质量管理体系咨询问答专栏/publish/main/2/32/976/978/index.html?%4c%26%0f%f0%58市局相关检查指南文件医疗器械洁净室（区）检查要点指南（2013版）无菌包装封口过程确认检查要点指南（2013版）北京市医疗器械生产企业日常监督现场检查指南总则（2010版）医疗器械灭菌工艺检查要点指南（2010版）医疗器械产品委托灭菌方式检查要点指南（2010版）医疗器械无菌试验检查要点指南（2010版）工艺用水检查要点指南（2010版）GMP检查准备熟悉法规、条款，特别是重点项人员的培训，特别是部门负责人文件的整理，文件之间的联络关系记录要严格按文件要求执行洁净区等环境控制、工艺用水、灭菌控制、无菌间、生产检验设备等的设置、管理关键工序、特殊过程、相关验证和确认等……GMP申报（1）企业应按照医疗器械生产质量管理规范的要求建立质量管理体系，并运行至少3个月以上。（2）通过试运行，已完成生产设备、生产工艺、洁净车间等相关验证、确认工作。（3）已完成产品设计验证，并取得由国家食品药品监督管理局认可的、具备承检能力的检测机构出具的医疗器械产品注册检验报告（对于产品、产品标准和说明书均没有发生变化的除外）。（4）已完成产品设计确认。（应取得医疗器械临床试验方案和报告）（5）已对照有关要求完成自查、整改。注意事项（1）无菌和植入性医疗器械生产企业申请医疗器械生产质量管理规范检查时，产品适用于不同实施细则的（如既包括无菌产品也包括植入性产品）应分别申报。对于产品适用于同一实施细则的不同品种，可以按同一个申请一并进行申报。（2）无菌和植入性医疗器械生产企业如前次申请医疗器械生产质量管理规范检查的品种检查结论为不合格，该品种在检查结束后6个月内不得以任何形式（如与其它产品合并申请或拆分申请等）再次申请医疗器械生产质量管理规范检查。检查前注意事项企业地址是否有变化，是否与现场地址一致产品组成是否与注册标准内容一致产品生产工艺是否与国家批准工艺相符是否有相应的试生产记录（如新地址、新型号、新工艺等）产品的生产模式（如自产或外协加工等）是否符合要求企业负责人和管代是否能够到场GMP审查过程首次会议现场检查文件检查讨论汇总末次会议现场检查时注意事项进行现场检查时，其现场应处于申请产品的动态生产状态，企业负责人、管理者代表、各部门负责人以及与现场检查有关的生产、检验等人员应在岗企业联络员的配备；文件资料的准备（包括产品标准、注册证书、条款的不适用项说明、上次检查汇总表、整改说明等）；现场的准备（检查路线的规划、洁净服的准备等）现场检查现场观察（熟悉产品和工艺流程）要求企业准备相关文件（如流程图和厂区布局图等）。主要厂区环境；设备设施（如注塑设备、灭菌设备等）；动态生产现场活动；洁净间和空调系统、工艺制水的制备及其质量控制；质量控制实验室（如无菌、微限检查等）；仓储管理（原材料库、成品库、留样等）等。注：如有多个生产地址应注意是否都能满足GMP要求。细则条款分布细则章节植入细则条款数无菌细则条款数第二章管理职责四～六条，10项四～六条，10项第三章资源管理七～二十四条，65项七～二十二条，54项第四章文件和记录二十五～三十条，23项二十三～二十七条，16项第五章设计和开发三十一～四十条，31项二十八～三十七条，30项第六章采购四十一～四十九条，31项三十八～四十一条，18项第七章生产管理五十～七十七条，77项四十二～六十二条，65项第八章监视和测量七十八～八十五条，26项六十三～六十八条，22项第九章销售和服务八十六～九十条，11项六十九～七十三条，9项第十章不合格品控制九十一～九十四条，10项七十四～七十七条，10项第十一章顾客投诉和不良事件监测九十五～九十八条，8项七十八～八十一条，8项十二章分析和改进九十九～一百零五条，12项八十二～八十七条，11项洁净厂房管理概述质量管理规范实施细则中的定义洁净室(区)：需要对尘粒及微生物含量进行控制的房间（区域）。其建筑结构、装备及其作用均具有减少该房间（区域）内污染源的介入、产生和滞留的功能。洁净度：洁净环境内单位体积空气中含大于或等于某一粒径的悬浮粒子的允许统计数。污染源污染类型示例来源（举例）处理方法（举例）非活性（粒子）－金属斑点－服装纤维－设备－员工服装－外界空气－水供应－浮游粒子通过HEPA过滤－接触地方清洗和灭菌－水纯化系统活性（微生物）－细菌－发酵菌－人员－水－外界空气－设备、工具－浮游粒子通过HEPA过滤－液体无菌过滤（0.2um）－组分蒸汽灭菌或辐射灭菌内毒素（通常和浮游细菌不相关）－来自某种生物（通常为水生）的细胞壁残渣－暴露一段时候之后的湿设备更换零部件或者容器/密封装置－热苛性钠溶液－高温（＞200℃）根据时间决定洁净室（区）空气洁净度级别表

洁净度级别

尘粒最大允许数／立方米

微生物最大允许数

≥0.5m≥5m浮游菌／立方米

沉降菌／皿

100级3,50005l10,000级350,0O02,00010031OO,000级3,500,00020,00050010300,000级10,500,00060,000-15洁净室（区）洁净度级别设置原则

（实施细则附录中的八项内容）一、采用使污染降至最低限的生产技术，以保证医疗器械不受污染或能有效排除污染

。倡导技术进步，建议用先进的生产技术。包括先进的生产工艺、先进的设备、工装和设施等。在生产过程中尽量减少人为因素，最大程度地使产品不暴露在操作环境中，尽可能避免人与产品的直接接触。洁净室（区）洁净度级别设置原则

二、植入和介入到血管内器械，不清洗零部件的加工，末道清洗、组装、初包装及其封口，不低于

10000级。植入到血路或心脏内的器械，如：血管支架、心脏瓣膜、人工血管、起博电极、人工动静脉瘘管、血管移植物、体内药物释放导管和心室辅助装置等。介入到血路内的器械，如：各种血管内导管（如中心静脉导管）、支架输送系统等。洁净室（区）洁净度级别设置原则

三、植入到人体组织、与血液、骨腔或非自然腔道直接或间接接触器械，（不清洗）零部件的加工、末道清洗、组装、初包装及其封口等，不低于100000级。植入到人体组织的器械，如：如起博器、药物给入器械、神经肌肉传感器和刺激器、人工肌腱、乳房植入物、人工喉、骨膜下植入物和结扎夹等。与血液直接接触的器械，如：血浆分离器、血液过滤器等。与血路上某一点接触，作为管路向血管系统输入的器械，其特点是间接地通过药液或血液与人体血路接触，如：一次性使用输液器、一次性使用输血器、一次性使用静脉输液针、延长器、转移器等。主要与骨接触的器械，如：矫形钉、矫形板、人工关节、骨假体、人工骨、骨水泥和骨内器械等。洁净室（区）洁净度级别设置原则

四、与人体损伤表面和粘膜接触器械，（不清洗）零部件的加工、末道精洗、组装、初包装及其封口，不低于300000级。与损伤表面（伤口或其他损伤体表）接触器械，如：溃疡、烧伤、肉芽组织普通敷料或治疗器械等。与粘膜或自然腔道接触器械，如：无菌导尿管、无菌气管插管等，其特点是不经穿刺或切开术进入体内的器械。洁净室（区）洁净度级别设置原则

五、初包装材料生产环境的要求与无菌医疗器械的使用表面直接接触、不清洗即使用的初包装材料，宜遵循与产品生产环境的洁净度级别相同的原则，使初包装材料的质量满足所包装无菌医疗器械的要求。如血管内导管、人工乳房、导尿管等的初包装材料。若初包装材料不与无菌医疗器械使用表面直接接触，不低于300000级。如输液器、输血器、注射器等的初包装材料。洁净室（区）洁净度级别设置原则

六、对于有要求或无菌操作技术加工的，在10000级下的局部100级洁净区内。如血管支架的压握、涂药；血袋生产中抗凝剂、保养液的灌装封；液体产品的无菌制备和灌装；以及不能在其容器内进行最终灭菌的固体产品的无菌处理、传输和包装等。洁净室（区）洁净度级别设置原则

七、洁净工作服清洗、干燥和穿洁净工作服室、专用工位器具的末道清洗与消毒的区域的空气洁净度级别可低于生产区一个级别。无菌工作服的清洗可在100000级洁净区内，但灭菌后的整理、贮存应在10000级洁净室（区）内。洁净厂房管理的相关标准YY0033-2000无菌医疗器具生产管理规范GB50073-2001洁净厂房设计规范GB50457-2008医药工业洁净厂房设计规范GB50591-2010洁净室施工及验收规范(代替JGJ71-90)GB/T16292-2010医药工业洁净室(区)悬浮粒子测试方法GB/T16293-2010医药工业洁净室(区)浮游菌的测试方法GB/T16294-2010医药工业洁净室(区)沉降菌的测试方法洁净厂房管理的相关标准GB/T25915.1-2010洁净室及相关受控环境第1部分：空气洁净度等级GB/T25915.2-2010洁净室及相关受控环境第2部分：证明持续符合GB/T25915.1的检测与监测技术条件GB/T25915.3-2010洁净室及相关受控环境第3部分：检测方法GB/T25915.4-2010洁净室及相关受控环境第4部分：设计、建造、启动GB/T25915.5-2010洁净室及相关受控环境第5部分：运行GB/T25915.6-2010洁净室及相关受控环境第6部分：词汇GB/T25916.1-2010洁净室及相关受控环境生物污染控制第1部分：一般原理和方法GB/T25916.2-2010洁净室及相关受控环境生物污染控制第2部分：生物污染数据的评估与分析空气净化的主要原理利用过滤器有效地控制送入室内的全部空气的洁净度，由于细菌都会依附在微粒上，微粒过滤同时也滤掉了细菌利用合理的气流组织排除已经发生的污染，由送风送入洁净空气，使室内产生的微粒和细菌被洁净空气稀释后强迫其由回风口进入系统的回风管路，在空调设备的混合段和从室外引入的经过过滤的新风混合，再经过进一步过滤后又进入室内，通过反复的循环就可以把污染控制在一个稳定的水平上，这个水平就应该低于相应的洁净度级别通过调整，使不同级别洁净室室内的空气静压大于5帕，与室外大气大于10帕，防止外界污染或交叉污染从门或各种缝隙部位侵入室内ISO洁净级别设置空气过滤和送风系统空气净化调节系统向洁净室（区）输送洁净空气，以控制和调节洁净室（区）内的温度、湿度、新鲜空气量、静压差、尘埃数、菌落数等环境参数。各级别洁净度的空气净化处理一般应采取初效、中效、高效过滤器三级过滤。空气净化调节系统设计时应合理布置送风口和回风口。凡工艺过程中产生大量有害物质或气体的生产工序不应利用回风，还应设局部排风装置，排风装置应有防倒灌措施。初效过滤器风机换热器中效过滤器高效过滤器

洁净室回风口空气净化系统的三级过滤示意图空气过滤和送风系统送风、回风和排风的启闭应联锁，系统的开启程序为先开送风，再开回风和排风机，关闭时联锁程序应相反。回风口一般有初效过滤器，以防止在关闭风机时，外界空气中的尘埃倒灌入洁净室（区）。初、中效过滤器的滤材应视情况定期清洗，晾干后可重复使用；高效过滤器如发现风速降至最低限，经清洗或更换初、中效过滤器后风速仍不能提高，或出现无法修补的渗漏应予以更换。气流组织洁净室（区）的气流应满足洁净度和人体健康的要求，如关键工作操作点应位于洁净空气流的上风侧，对散发有害物质的工作点，人的头部应避免在其空气流正对的下风侧。宜使洁净室（区）气流流向单一。非单向流洁净室内设置操作台时，其位置应远离回风口。产品也不应摆放在回风口附近，因为回风口处的洁净度比较差。回风口一般均匀布置在洁净室（区）的下部，高度低于工作台面。洁净室（区）内有局部排风装置时，其位置应设在工作室气流的下风侧，以免气流短路。HVAC设计原则过滤器消音器末端过滤器防水百叶风口控制风阀风机流量控制器加湿器

热盘管冷盘管及挡水板

生产房间+预过滤器排风格栅加热器二级过滤器再循环空气空气处理系统示意图风门混和段回风初/中效过滤预热段去湿冷却风机消声中/亚高效缓冲空段或回风管图中没标表冷器新风空气处理单元结构图空气处理系统构件防水百叶风口：防止昆虫、树叶、灰尘和雨水进入制冷单元/除湿器：冷却空气到要求的温度或除去空气中的水分流量控制器：自动调整风量（根据昼夜、压力等来控制）控制风阀：固定的风量调节阀空气处理系统构件加热单元：加热空气到适当温度消声器：降低空气循环/气流产生的噪声加湿器：如果空气湿度太低，将空气加到适当湿度过滤器：除去预定尺寸的颗粒和/或微生物风管：输送空气

加湿器

消音器

加热和冷却单元

空气流量调节阀除湿机过滤器压差表AHU风机的变速控制器潮湿的房间空气空气加热器再生空气潮湿的房间空气吸附轮干空气空气处理单元

初效过滤器η<20%(0.3μm)中效过滤器(η=20~90%)高效过滤器（HEPA）η≥99.99%过滤效率η=(N1-N2)/N1×100%穿透率K=1-η=N2/N1×100%空调系统空气过滤器的类型及性能空气过滤器的名称和性能构件常见问题流量控制器：堵塞控制风阀：调节不良，压差系统不正常加湿器：水/汽质量不好/排水不畅冷盘管：不能去除空气露水/排水不畅过滤器：选用等级不正确/损坏/安装不当风管：不适当的材料/内部保温处的泄漏铝板网风洁净室洁净室洁净室回风回风回风高效过滤器初效表冷器表冷器加热器送风管送风机中效多叶调节阀回风初效新风回风管空调净化(HVAC)系统的验证与确认HVAC系统验证HVAC系统验证确认顺序安装确认（IQ）检查风量的漏风量；风机空吹；室内清扫；初步调整系统风量；安装中效过滤器；安装高效过滤器；高效过滤器泄露检查；DOP或POA试验；HVAC系统验证运行确认（OQ）系统实验；调整送风量；调整室内压差；调整室内温度；调整温湿度；测定室内洁净度；性能确认（PQ）测定室内空气流动状态；测定室内压差；测定室内换气次数；测定室内温湿度；测定室内微生物；测定室内空气与热量平衡。HVAC系统验证安装确认

作为「设备/系统合理性确认」的一环，检查设备/系统的制作，安装是否正确，即是否符合设计要求。IQ的要点文件的确认；风管安装的确认；系统图和布局图的确认；设备安装的确认；关键仪表和校准的确认；高效过滤器布置的确认；公用设施的确认；人员确认；偏差报告。HVAC系统验证运行确认

作为「设备/系统合理性确认」的一环、确认设备/系统按设定规格运行。OQ的要点验证仪器校准的确认；高效过滤器完整性检查（DOP测试）；房间风量和换气次数测试；房间压差测试；房间温湿度测试；气流流型测试；自净时间测试；洁净度测试（动态）；人员确认；偏差报告。HVAC系统验证性能确认

作为「性能确认」，确认设备/系统在设定规格运行时，能否产生预期效果。PQ的要点验证仪器校准的确认；系统标准操作程序（SOP）的确认；验证取样计划；洁净房间洁净度的测试（静态条件下）；房间压差的测试；房间温湿度的测试；房间微生物的测试。总体的设计管理通过对墙体、地板、屋顶、管线、水源、照明、通风和温度湿度等功能设计达到内部的洁净环境通过空气的三级过滤使进入洁净室的空气是符合要求的通过人员和物料的净化程序隔绝或消除外来污染通过气流组织、压差和换气次数等参数抑制微生物、微粒的污染能够排除由于光、味道、相对湿度等导致的任何质量损害通过严格的工艺纪律达到避免交叉污染的目的人员的管理有能力，有资格，有经验数量充分组织机构完善、关键岗位人员配备合理生产、工程、维护、保洁等部门所有员工的培训，洁净厂房、卫生学、微生物学以及行为的基本培训制订卫生健康规定、行为规范、服装规则控制人员到最小量，出入控制人体是微生物和微粒污染的主要来源颗粒无处不在人眼可见最小颗粒为30微米坐着不动能产生100,000个颗粒行走能产生5,000,000个颗粒跑动能产生15,000,000个颗粒微生物在空气和人体内外表面包括细菌、病毒、霉菌和酵母菌人体携带的微生物数量惊人，且根据个人卫生习惯的不通因人而异难以察觉的污染源一个字母“D”的发音可产生30个颗粒（≥5um）一个字母“P”的发音可产生100个颗粒（≥5um）说话1分钟可产生15,000-20,000个颗粒（≥5um）咳嗽可产生20,000-700,000个颗粒（≥5um）打喷嚏可产生20,000-1,400,000个颗粒（≥5um）不同衣着、不同动作时的人体产尘

（GB50073-2001洁净厂房设计规范条文说明表5）

产尘≥0.5μm颗粒数(pc/min·P)状态一般工作服白色无菌工作服全包式洁净工作服静站339×103113×1035.6×103静坐302×103112×1037.45×103腕上下运动2980×103300×10318.7×103上身前屈2240×103540×10324.2×103腕自由运动2240×103289×10320.5×103脱帽1310×103－－头上下左右631×103151×10311.2×103上身扭动850×103267×10314.9×103屈身3120×103605×10337.3×103踏步2300×103860×10344.8×103踏步2300×103860×10344.8×103步行2920×1031010×10356×103洁净室内的设计考虑洁净房间一般设计成有特殊目的的功能性单元洁净房间是由容易清洁和消毒的材料制成的。好的设计包括无缝、楼板与墙的接口应该圆滑，楼板、墙体、天花板应该平滑、坚硬的表面可以清洗。天花板和高效过滤器的位置应被设计成能够保护无菌物料不被污染。洁净房间应该不含有不必要的装置和固定设备设备应尽可能设计成方便灭菌，拆装简单应该也是重要的考虑因素洁净室的设备对环境的影响设计时也应涉及。积聚微粒的平面和凹凸物都应该避免。在100级区域，设备不应该阻隔气流洁净区的工艺布局工艺流程和洁净度器具清洗、工服清洗洁具中间品存放物料传递压差梯度污染控制概念30~10万级洁净区域人净程序及空气流向更鞋脱衣外洗手手消毒气闸或风淋穿洁净工作衣洁净生产区进出洁净空气流动方向万级无菌区域人净程序及空气流向更鞋脱衣洗手脸腕穿无菌内衣穿无菌外衣穿无菌鞋手消毒气闸或风淋洁净生产区进出洁净空气流动方向进入洁净间检查过程洁净室（区）入口处宜张贴平面图，标识洁净室（区）布局、人流物流走向。进入一更进行换鞋、脱外衣，一般设置门档。进入二更进行洗手、穿洁净服、手消毒。手消毒剂要定期更换。一般设置非手触动的出水设施。二更一般设置整衣镜、方便穿洁净服设施，张贴更衣流程、洗手步骤。需要设置存衣、挂衣设施。洁净工作服的质地应光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒性物质。无菌工作服必须包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物。需设置缓冲间或风淋室，设置的风淋室如进入超过5人应设置旁通门。风淋室应有防止同时开启的措施。洁净室（区）内需设置洁具间、洗衣间、工位器具间等辅助功能间。洗衣间需布置整衣晾衣区域，并具备洁净服消毒措施。应设置与产品生产工艺相对应的专用功能间。应设置了物料入口，入口处一般采用气闸室或传递窗，有净化处理功能，并有防止同时开启的措施。洁净室（区）内人流物流走向不应交叉。洁净室（区）内不同洁净度功能间之间，门的开启应向着洁净度级别高的方向。不同洁净度间之间以及人流、物流入口处应设置压差表，压差表需贴有计量校准标识。洁净室（区）内应合理设置温湿度计。洁净室（区）内回风口不应被异物遮挡。洁具间、洗衣间、工位器具间以及需要使用工艺用水的功能间应设置水路管道，并标识工艺用水的种类和流向。地漏应具有防倒灌措施，百级洁净区不应设置地漏。洗衣间应合理配备洗衣机，以满足洗衣、洗鞋需求。洁净室（区）内应使用无脱落物、易清洗、消毒的清洁卫生工具。产品生产工艺需要使用工艺用气的，应设置了工艺用气管道。洁净室（区）内不应使用漆面或木质材质物品。洁净室（区）内工作人员应遵守洁净室（区）卫生管理要求，佩戴手套、口罩、帽子等，不得在洁净室（区）内佩戴腕表和饰物、不得化妆。洁净室（区）内需设置了空气消毒装置，如设置紫外线灯，并设置总开关。洁净室（区）内地面、墙面需使用耐磨、防止污染的材料。特殊功能间，如注塑间、干燥间等，其送回风管理和配置的设备需符合法规、标准规定和工艺的要求。注塑间内一般应设置模具存放间。洁净室（区）内应设置了独立的物料出口、废料出口。洁净室（区）内所用设备需便于清洗，不对洁净室（区）环境造成污染。室内环境消毒臭氧消毒：要求达到臭氧浓度≥20mg/m3，在RH≥70%条件下，消毒时间≥30min。紫外线消毒：一般按每m3空间装紫外线灯瓦数≥1.5W。可安装在桌面上方1m处。照射时间一般均应大于30min。过氧乙酸：将过氧乙酸稀释成0.5%～1.0%水溶液，加热蒸发，薰蒸时间2h。薰蒸或喷雾消毒。注意事项：1、消毒时室内不可有人。2、甲醛不宜用于空气消毒，因有致癌作用。清洁消毒和检查建议消毒剂轮换使用（如每3个月轮换一种消毒剂等）设备可以用喷剂进行消毒，定期对墙面、工作台面等进行杀灭孢子的消毒使用于墙面、椅子及工作面的灭菌。其方法同一般的无菌室灭菌剂擦拭法，但使用无纤维脱落（非纯棉的）的抹布或海绵使用的稀释容器是能用蒸汽事先消毒的清洁消毒和检查注意事项从较重要的，洁净处向外或比较不干净处顺序擦拭为了避免一经擦过的地方再次受到污染，擦拭时应始终朝着一边方向擦拭，而不要在同一位置上来回擦必要时使用两个桶，一个盛灭菌剂，另一个则用于挤干抹布，防止抹布对灭菌剂的污染为了安全，所有的容器上均应明确标明内容物无菌检测实验室要求原则上应设3间万级下的局部百级洁净室，用作无菌室、阳性对照室和微生物限度室原则上应当和洁净生产区分开设置，有独立的区域、单独的空调送风系统和专用的人流物流通道及实验准备区等无菌检查最大限度减少假阳性结果无菌实验室必须能提供与生产区域相同或更好的无菌保证能力实验室控制（环境监测）必须和生产环境监测一样严格，以保证维持无菌条件并能提供关键信息无菌检查人员的资质应有记录无菌间、阳性间、微生物室布局示意图悬浮粒子和微生物：主要影响产品纯度、交叉污染和无菌程度温度和相对湿度：主要影响产品工艺条件和细菌的繁殖条件、由操作舒适度带来的对产品质量的影响换气次数：影响洁净度和人员舒适度工作面截面风速：影响洁净度和人员舒适度压差：影响洁净度照度：影响产品的工艺条件噪声：影响人员舒适度新风量：影响人员舒适度自净时间：代表系统的“恢复能力”洁净室的控制参数洁净环境监测内容换气次数（截面平均风速）温度相对湿度静压差悬浮粒子浮游菌沉降菌洁净室（区）环境要求及监测（参考）监测项目技术指标监测方法监测频次100级10000级100000级300000级温度,℃（无特殊要求时）18～28JGJ711次/班相对湿度,%45～651次/班风速,m/s水平层流≥0.4垂直层流≥0.3——————1次/月换气次数,次/h——≥20≥15≥121次/月静压差,Pa不同级别洁净室(区)之间≥51次/月洁净室(区)与室外大气≥10尘埃个/m3≥0.5μm≤3500≤350000≤3500000≤10500000GB/T162921次/季≥5μm0≤2000≤20000≤60000浮游菌数,个/m3≤5≤100≤500—GB/T162931次/季沉降菌数,个/皿≤1≤3≤10≤15GB/T162941次/周在进行测试之前，应先确定待测区域、测试状态、仪器设备、测试规程、采样点位置、评价标准以及相关注意事项建立环境监测程序，才能证实设备以及产品的接触环境是洁净和卫生的，并可以确定潜在的污染物是否能被控制到适当水平所有仪器设备在未进入被测区域时，应保证其符合性、有效性和已完成清洁，或在相应的洁净室内准备和存放（用保护罩或其它适当的外罩保护仪器）测试人员在测试时必须穿戴符合被测环境级别的洁净工作服在测试时应避免肤屑、微生物或人体皮肤上的油造成潜在的污染注意事项温湿度要求温湿度对风速风量、洁净度、微生物都有一定的影响，特别是对洁净度和微生物的影响温度升高尘埃粒子运动速度加快，如果湿度增加尘粒自重就增加，比较容易消除尘粒，但有利细菌生长、繁衍，微生物污染的风险显著增大，还会产生静电问题，可能使灰尘吸附在金属表面，湿度降低还会更容易扬起尘粒压差要求作用：

A：在门窗关闭的情况下，防止洁净室外的污染由缝隙掺入洁净室内；

B：在门开启时，保证有足够的气流向外流动，尽量削减由开门动作和人的进入瞬时带进来的气流量，并在以后门开启状态下，保证气流方向是向外的，以便把带入的污染减小到最低程度。

①平面图中的空气差压关系②相邻室间的空气压差测定时间空调系统送、排风机运转正常，室内气压稳定；测量仪器精度1Pa的倾斜式微压计或其它微压计；③过滤器压差测定仪器倾斜式微压计、皮托管、直读式电子微压计等，量程0~1000Pa压差检测Airlock人员须经缓冲间方可进入工艺走廊，此处设有压差表。设报警装置，气闸室双门不能同时打开。压差表微差压表的设置ａ．高效过滤器（HEPA）上气流侧与下气流侧之压差大于或等于500Pa时，应考虑换高效过滤器。ｂ．初效过滤器、中效过滤器或其它空气过滤器上气流侧与下气流侧之压差，空气过滤终阻力取值参照过滤器生产厂家出厂资料，无论测量的数值如何，但当送风量下降至设计风量的下限时过滤器应清洗或更换。过滤器压差判断换气次数控制微粒污染的途径主要为三个方面：

A：有效地阻止室外的污染侵入室内（或防止室内污染逸出室外）最主要途径：室内的压力等；

B：迅速有效地排除室内已经发生的污染；

最主要途径：气流组织；

C：控制污染源，减少污染发生量仪器：热球风速仪,精度不大于0.02m/s，集风筒方法用集风筒罩住送风口，测出风口平均风速集风筒天棚测口风速计算

室内总风量：

L=该室各风口平均风速(m/s)×室内风口截面积F(m2)×3600(s/h)

换气次数：

N=L/房间体积V(m3)(次/时)；判断与调整换气次数应符合设计要求，否则结合差压调整。换气次数仪器

符合国家计量检定规程的光散射粒子计数器或激光粒子计数器，要求有检定报告书。采样位置与采样点数距地0.8m；采样点数见标准采样方向

测单向流时，采样头应对准气流；测非单向流时，采样头一律向上空气中悬浮粒子(洁净度)数据处理

C1+C2+...+Cn采样点平均含尘浓度A=N(粒/m3)

A1+A2+...+An室内平均含尘浓度M=L(粒/m3)

平均值均值为95%的置信度上限:

UCL=M+t×SE(粒/m)悬浮粒子测试时的采样点布置最小采样点数目的确定采样次数采样量采样点布置９５％的置信上限浮游菌测试前应检查采样器／培养皿等消毒仪器、培养皿采样培养计数沉降菌测试前的检查仪器：培养皿、培养基、恒温培养箱步骤：消毒、采样、暴露时间30min（静态）、培养（对照）

TSA：30℃~35℃，≥2d

SDA：20℃~25℃，≥5d菌落计数检测中可能出现的问题换气次数检测时以截面风速代替静压差检测未注明相对位置尘粒最大允许数的检测未按两种粒径同时检测尘粒最大允许数的检测评价中缺少95％置信上限值采样点数不符合要求采样点布置不明确……洁净厂房和设施验证方案示例企业名称、文件编号、版本号验证方案的起草、审核和批准验证组成人员验证方案一、概述1.验证范围和目的1.1范围：十万级净化厂房，公用工程系统及空调系统，通过连续三次对洁净区空气净化程度的测试，验证该厂房净化系统是否达到规定标准并具有稳定性和可重现性，具体步骤见验证报告。1.2目的1.2.1检查并确认十万级净化厂房符合设计要求，所需资料和文件符合《医疗器械生产质量管理规范》（下称《规范》）管理要求。本验证方案只对其进行一般的检查确认，以消除其对空气净化验证过程的影响。……验证方案2.验证背景2.1车间简介净化车间位于厂区xx侧，占地总面积xxm2,分为一般生产区和十万级洁净区，承担着无菌医疗器械的生产任务。2.2公用系统简介（略）2.3空调系统净化车间有独立的中央空调系统，用于洁净区新鲜空气的补充，以及空气的净化，温湿度调节和维持不同洁净区间压差，该系统由空气处理机组、空气输送设备及空气分布装置构成。其中空气处理机组（空调箱）主要对空气进行净化和热湿处理；空气输送设备包括送/回风机、风管系统调节风阀等，把处理好的空气按一定要求输送到各空调房间，并从房间内抽回或排除一定数量的空气；空气分布装置，即各空调房间内的送/回风口，其作用为合理组织室内气流，以保证工作区内所要求的空气温湿度、气流速度及洁净度。中央空调系统为xx型组合式卧式空调机组及其管路系统。验证方案2.4空调净化系统平面图：（略）2.5工艺布局平面图：（略）2.6十万级净化风口布置图：（略）2.7十万级净化照明平面图：（略）2.8十万级净化送风图：（略）2.9所用的档案清单及存放地：（略） 验证方案3.验证计划3.1基本原理：（略）3.2验证步骤：本次验证为厂房生产前的验证。按以下几个步骤进行：3.2.1安装确认

厂房确认厂房在工艺验证前按照厂房标准确认，主要包括厂房布局、地面、墙壁材质及施工、房间的密封性能、配电线路的连接等方面的确认。

各种工艺管线的确认包括各种水、压缩空气及排污管路的敷设、材质等方面的确认。

空调系统安装确认空调系统在工艺验证前进行该系统的安装确认，主要包括设备的安装，仪表的校验、风管系统、风阀材质、高效过滤器的检漏、电气安装及密封状况的确认。

运行确认主要是空调系统的运行确认，该项工作在空调机组安装确认完成后进行。主要进行设备试运行，检查系统的运行状况，各项技术参数是否在规定范围内。验证方案

空调净化系统验证对正常运行的空调系统进行连续三次运行检测，通过对空调区域的送风量、空气温湿度、尘埃粒子数及活的微生物进行取样分析，确认该空调系统是否能够保证各净化区域的相关技术参数在合格范围内。3.3主要设备：XXXX型空调机组3.4主要测试仪器（略）4.验证方案：十万级净化厂房验证方案，计划于夏季设备检修完工后开始。本方案的第一部分是对本方案的介绍，其中包括必要的相关资料的介绍以助于对本方案的理解及本方案的实施。本方案的第二部分是安装确认。本方案的第三部分是空调系统运行确认。本方案的第四部分是空调系统净化性能确认。本方案的第五部分是日常监控与再验证。本方案的第六部分是验证结果的评价。本方案的第七部分是附件。安装确认1.厂房确认1.1净化车间无菌医疗器械生产线平面布置图：（略）1.2资料档案：检查下列资料档案1.3厂房检查：检查并确认厂房的各部位是否正常，是否达到设计要求。安装确认1.3.1十万级区安装确认1.3.2一般生产区（略）1.3.3高效过滤器本厂房高效过滤器规格及数量如下：（略）2.公用系统确认2.1电气连接确认：检查并确认厂房电力分配及使用是否安全、可靠，是否与工艺要求相适应。2.1.1一般生产区（略）2.1.2洁净区（略）2.2.工艺管路连接确认（略）2.3净化系统安装确认2.3.1检查所须文件（略）2.3.2XXXX型组合式卧式空调机组的检查（略）3.安装检查结论：检查人、检查日期空调系统运行确认空调系统主要由空调箱、空气输送设备及空气分布装置构成，通过完成对空气的混合、过滤、加热、冷却、加湿、除湿等任务，得到洁净区所需要的空气参数，使空调净化房间的静压差、温湿度、尘埃粒子数、微生物数及新风量等达到规定标准。1.测试用仪器：（略）2.测试过程：按空调机操作规程，正常开启空调机，分别测试风机电机运行电流，风机转速，观察空调箱体震动情况，测试送/回风风量及相邻工作区间的静压差。该空调机组系××××空调洁净技术有限公司生产的××××系列型组合式卧式空调机组，设计风量×立方米/小时。该空调主要为十万级区域供风，本空调机组已安全运行半年，本次测试，主要检测空调的正常运行情况。2.1电源检查：（略）空调系统运行确认2.2送回风量测试：在空调正常运转的前提下，测试人员进入空调内部，在空调机回风段，用校正好的风速仪分别测试空调的回风风速和新风风速，并分别测试回风口和新风口面积，分别计算出回风量和新风量。（表略）2.3压差测试：在空调系统启动之前，调整各压差计至零点。在空调系统正常运行情况下，关闭洁净区所有的门及传递窗口，观察压差计所指示的数值，即为检测洁净区与相邻工作区压差。（表略）2.4十万级净化间换气次数测试：2.4.1测试方式：测量风速采用××型风速仪，测试时，去掉高效过滤器罩，将探头调整好方位，置于高效过滤器滤纸正下方，距高效滤纸约15cm，指针稳定后读数并记录。每只高效取四角和中心五个点。取四角点时，取样点距左右边框10~15cm。（略）空调系统净化性能确认空调系统对洁净室空气的净化处理，主要通过采取以下几方面措施来完成：1.空气过滤。即利用过滤器有效的控制从室外引入室内的全部空气的洁净度；2.气流组织与排污。在室内形成特定形式和强度的气流，利用洁净空气把生产中发生的污染物排除出去；3.压力控制。以提高空气静压来防止外界污染空气从门及各种缝隙部位侵入室内；4.采取综合措施，在工艺、设备、装饰和管道上采取相应办法，如洁净室墙壁采用不发尘材质等。本验证方案系在位于空调系统末端，既洁净区内用适当的方法和仪器采集一定数量的净化空气，通过对所采集样本的尘埃粒子数、活微生物等的检测，验证空调系统的净化性能。空调系统净化性能确认所需资料：（略）测试用仪器：空调系统净化性能确认3.高效过滤器检漏测试：测试高效泄露采用××净化设备厂的××型自动记录尘埃粒子计数器，该仪器于×年×月校验，下次校验日期为×年×月。测试方法为将所有高效过滤器铝罩安装好，采风管置于高效下方，距铝罩约15～20cm范围内，并于高效铝罩下沿对角线及边框处缓慢移动，将尘埃粒子计数器调整到0.5微米观察档，一个人在测试高效的同时，另一个人始终观察计数器读数的变化，数字连续跳动时则为漏点，必要时可反复测试一个漏点，直到确认为止。每只高效测试时间不少于一分钟。空调系统净化性能确认4.初、中效过滤器初阻力测试用压差计检测初、中效过滤器前后的阻力，即滤器的初阻力，以此验证空调净化系统配置是否合理并以此判定过滤器是否堵塞或泄漏。5.十万级净化区房间温湿度测定用校正好的温湿度计检测，每隔一小时记录一次，并做相应记录。应至少连续测试三个班次。6.十万级洁净区房间尘埃粒子测定（略）7.洁净房间浮游菌测试（略）8.洁净房间沉降菌测试（略）9.房间照度测试（略）10.净化系统测试结论日常监控与再验证1.根据有关规定，厂房净化系统的日常监控周期如下：2.再验证周期：根据“验证—厂房设施”文件的规定，下次再验证时间定在×年×月，中间如果有长时间停产或大的设施维修，则开产前必须进行验证。验证方案六、验证结论及最终批准：验证人员签名、批准人、日期七、附件附件1《高效过滤器检漏测试记录》

附件2《初、中效过滤器初阻力测试记录》附件3《十万级净化区房间温、湿度测试记录》附件4《十万级净化区房间尘埃粒子测试记录》附件5《十万级净化区房间浮游菌测试记录》附件6《十万级净化区房间沉降菌测试记录》附件7《十万级净化区房间照度测试记录》

附件8《十万级净化区房间噪声测试记录》附件9《净化系统测试结论》验证报告（略）洁净区内工艺用气要求洁净区内使用的压缩空气等工艺用气应有气体净化处理装置，其原理和结构应能满足所生产无菌医疗器械的质量要求。与产品使用表面直接接触的工艺用气对产品质量的影响程度应经过验证，并按文件规定进行控制并记录。进入洁净区域的压缩空气在使用上有三种状态，一种是压缩空气与产品使用面接触，如导管的拉制过程用气、注射器喷硅油用气等，一种是压缩空气作为生产设备运行的动力，在做功后直接排放到洁净区域，还有一种也是用于设备，压缩空气在做功后并不排放到洁净区域，而是排放到洁净区域之外。第一种用气直接影响产品质量，应控制和验证工艺用气中所含微生物和微粒（包括液体微粒）。第二种用气影响环境，应控制和验证对环境的影响，可进行动态检测。第三种用气可不进行验证。洁净压缩空气的验证方案示例1.概述2.验证目的3.验证所需的相关文件4.验证的内容及过程4.1预确认4.2安装确认4.3运行确认4.4性能确认5.结果分析与评价6.再验证周期的确定7.验证时间的安排8.验证结果及批准验证方案1.概述1.1.洁净压缩空气系统采用空气压缩机产生压缩空气，经过冷冻干燥机去除水分，通过三级空气过滤去除尘粒、油分，达到洁净空气净化，并在使用点终点根据需要安装除菌过滤器。使压缩空气的洁净度符合工艺用气的要求。1.2.系统工艺流程1.3.本方案仅适用于洁净压缩空气系统的验证。验证方案2.验证目的2.1.对空压系统的设计及本型号设备的可靠性进行评估。2.2.对空压系统的设备、管道安装能否达到生产工艺要求作出确认。2.3.通过对空压机所提供的压缩空气检测，以评价空压系统的产气量能否满足生产要求；通过对过滤装置过滤后的空气检测，以确定安装的合理性和适用性；确定过滤后的压缩空气无油、无尘，微粒在规定范围内，空气洁净度达到相应级别净化要求；过滤装置的过滤效果达到生产工艺所规定的要求。3．验证所需的相关文件（略）验证内容及过程4.1.预确认4.1.1.工艺设计对设备的要求能连续不断地为气动生产设备及通气检验提供稳定的洁净的气源；并能根据空气的使用情况自动调节产气量，保证工作气源压力稳定可靠；过滤后的空气应符合相应洁净级别的要求。4.1.2.系统配置情况检查空气压缩机、储气罐、过滤器、管道等系统配置是否符合生产工艺要求。4.1.3.售后维修服务维修服务单位：xxxx有限公司详细地址：联系人：联系电话：安装确认4.2.1.目的：保证安装质量达到设备安装验收规范要求。4.2.2.检查系统管道的安装情况;管道、阀门材质是否符合要求。4.2.3.检查确认系统所有仪器、仪表的校验情况。4.2.4.过滤器完整性测试：检测各过滤器完整性及各使用点上除菌过滤器的除菌性能。4.2.5.异常情况及处理所有设备安装均应在供货商技术人员指导下进行，如发现异常情况应与供应商人员一起研究，及时处理，并记录异常情况现象、处理措施、处理结果。运行确认4.3.1．目的：设备在正确选型、规范安装之后，根据草拟的空气压缩机标准操作规程对系统进行足够试验，证明系统能否达到设计所定的各项技术参数，并对空气压缩机标准操作规程进行必要的修正和补充。4.3.2．确认空气压缩机标准操作规程、压缩空气无菌净化装置标准操作规程的适用性。按××空气压缩机标准操作规程开启空气压缩机，按××压缩空气无菌净化装置标准操作规程开启冷干机、过滤系统，观察设备运行是否正常，动作是否连贯、协商，有无异常情况；并对相关标准操作规程进行必要的修正和补充。4.3.3．检查空压系统各设备的运行情况。a.空气过滤器安装前，用压缩空气对管道吹扫，并安装好过滤器。b.检查空气压缩机、储气罐、空气过滤器工作是否正常。c.试压检漏；用肥皂水检查管道的泄漏情况，对泄漏处进行补焊或维修更换。d.空压系统设备运行参数的测定：开机，设备运行正常后，遂个检查系统各设备，对设备各项技术参数进行测定；并审查各项技术参数是否符合设计要求。着重检查空压机出口压力、产气量；过滤器的前后压差。性能确认4.4.1.目的.进一步确认压空气缩机标准操作规程的可行性。.压缩空气产量能够满足生产工艺及设计要求。.空压系统的空气处理之后能否达到相应级别净化空气要求。4.4.2.压缩空气产量的确认.按空气压缩机标准操作规程启动本系统后，各使用点供气正常。连续三天观察、记录设备产气量、压力情况，过滤器前后压差情况。.合格标准：a.空压机出口压力：0.X～0.XMPa；b.空压机产气量：×m3/min；c.过滤器的前后压差：＜0.0XMPa。性能确认4.4.3.压缩空气洁净度的确认.在XX车间设四个压缩空气取样点，连续取3批样，检测悬浮粒子数及活微生物数，是否能达到相应洁净级别以及生产工艺的要求。四个取样点如下：a.×××车间使用点(10万级)；b.×××车间使用点(10万级)；c.×××车间使用点(10万级)；d.×××车间使用点(10万级)。4.4.4.压缩空气洁净度的测定.尘埃粒子数测定方法：（略）.活微生物数测定方法（终端除菌过滤或沉降菌）（略）验证方案5.结果分析与评价5.1.根据以上测试数据，进行统计分析，确认符合工艺要求。5.2.如验证数据表明系统不合格，需对系统重新进行验证，直至合格。6.再验证周期的确定根据验证及使用情况确定再验证周期。7.验证时间进度安排7.1.预确认：×年×月×日～×年×月×日。7.2.安装确认：×年×月×日～×年×月×日。7.3.运行确认：×年×月×日～×年×月×日。7.4.性能确认：×年×月×日～×年×月×日。8.验证结果及批准验证结果由验证小组组长负责整理并起草验证报告，报验证领导小组审核批准。验证报告（略）第十一条生产环境要求厂址选择时应考虑所在地周围的自然环境和卫生条