生技药物研发国家型科技计画规划构想书-高雄医学大学天然药物研究所课件

1台灣中草藥研究回顧與展望鄧哲明台大醫學院藥理學研究所第29屆天然藥物研討會2014年9月27日1台灣中草藥研究回顧與展望2杜聰明時期的中草藥研究國科會中藥大型研究計畫經濟部中草藥五年研發計畫生技製藥國家型計畫臨床試驗的執行成果面臨的問題與解決策略中草藥研究回顧：2杜聰明時期的中草藥研究中草藥研究回顧：3台灣第一位醫學博士、教授台大醫學院第一任院長高雄醫學院創辦人及院長杜聰明(一八九三-一九八六)一九一四年自台灣總督府醫學校畢業紀念照3台灣第一位醫學博士、教授杜聰明(一八九三-一九八六)一九一4杜聰明教授開創台灣藥理學研究1909考入台灣總督府醫學校1914京都帝國大學醫科大學進修，曾選內科學研究1916續進入藥理學教室，在森島庫太教授指導下研究藥理學。曾探討藜盧veratrine、麻黃ephedrine、顛茄atropine及罌粟papaverine等生物鹼之藥理作用1922取得醫學博士學位1921創建藥理學教室，在技術員吳王黃河的協助下，從事研究工作。4杜聰明教授開創台灣藥理學研究1909考入台灣總督府醫學校1926留學歐美頂尖實驗室二年四個月。景仰當代大師FrederickBanting

(insulin發現者)及JohnJ.Abel(JPET創刊者)。推崇『實驗治療學』，將藥理學的研究與臨床治療相結合，而結合的方式就是直接在患者身上進行人體試驗。這個觀察與理念影響日後藥理學教室的研究相當深遠。1928自歐洲留學回國，醫專畢業之邱賢添先生進入藥理學教室。1933邱先生將研究論文提送京都帝大申請醫學博士學位，獲得通過。因此醫專及以後之台北帝大醫學部畢業生，有近四十人獲得醫學博士，共發表了三百多篇論文。51926留學歐美頂尖實驗室二年四個月。景仰當代大師Fre6杜聰明教授對門生訂出三個研究方向：中藥、鴉片、蛇毒先完成一篇中藥相關之研究後再以鴉片或蛇毒做為博士主論文之研究藥理學教室之座右銘「研究第一，樂學至上」

6杜聰明教授對門生訂出三個研究方向：中藥、鴉片、蛇毒藥理學教7藥理教室對中草藥之代表性研究（１）1936

磺胺藥發明，化學療法開始1941

青黴素(penicillin)7藥理教室對中草藥之代表性研究（１）1936

8藥理教室對中草藥之代表性研究（２）8藥理教室對中草藥之代表性研究（２）9當時中藥藥理學研究之藥材很多，例如：苦參子、魚藤、八角蓮、番花、莿桐、栳葉、麻黃、木瓜葉等有效成分之化學及藥理作用之研究。另外亦發現苦參子對赤痢症之病原蟲有顯著之殺蟲效果，可以完全治療赤痢病人。因此，在二次大戰前後，市面上不易買到emetine時，以苦參子救治許多赤痢病人，成為當時之特效藥。務實的藥材研發9當時中藥藥理學研究之藥材很多，例如：苦參子、魚藤、八角10杜博士對中藥研究之看法邱賢添博士曾敘述：「先生歸任當時，曾論及漢藥問題，撮其要曰，漢藥是中國古傳之醫藥，其種類甚多，舉凡草根木皮，或礦物質動物質，無不充為醫藥之用，其中確有醫藥之價值者，亦有無效能者，又有依迷信濫用者，可謂玉石混淆，何物有效，何物無效，未有確實證明者不少，吾等須以科學的方法檢討之，然後有效則取之，無效則捨之，何必躊躇，為此目的，在台大設漢藥治療科於附屬醫院，設漢藥科於熱研（註：熱帶醫學研究所），此兩科和醫學院藥理學教室，互相提攜，成為一家，協助工作。10杜博士對中藥研究之看法邱賢添博士曾敘述：11杜博士對中藥研究之看法（續）如漢藥治療科，在臨床實驗上，認為有效果藥方，於熱研漢藥科，抽出分析其化學有效成分，在藥理學教室，檢驗其藥理學作用，探究其作用本態，將此藥理明瞭之有效成分，再轉送臨床實驗，確定其醫治的適用，然後提供一般臨床臨症治療應用，另者或有在臨床上認為有效者，然其有效成分之抽出分析困難或不能時，將此處方註明其適應症及用法用量等，俾一般臨床醫家知悉，方便對病人應用，如此辦法，不但能整理混沌狀態之中藥，且能解決中醫問題，使受過系統的醫學教育之現代醫師，使用治效明瞭之中藥是也」。11杜博士對中藥研究之看法（續）12杜聰明時期的中草藥研究國科會中藥大型研究計畫經濟部中草藥五年研發計畫生技製藥國家型計畫臨床試驗的執行成果面臨的問題與解決策略中草藥研究回顧：12杜聰明時期的中草藥研究中草藥研究回顧：13國科會中藥大型研究計畫

1986規劃1987執行(林榮耀教授-生物處處長)Ｂ型肝炎高血壓與中風中樞神經系統癌症與免疫13國科會中藥大型研究計畫1986規劃198714所謂「活血化瘀」，若以現代醫學之闡釋，應為：改善血液循環(improvingcirculation)、去除或防止血栓(antithrombotic)之意。因此，在台大藥理所，蘇銘嘉教授負責中草藥對心臟功能之藥效評估，而本人實驗室則評估中草藥成分對血小板及血管功能等之影響。「活血化瘀」中草藥14所謂「活血化瘀」，若以現代醫學之闡釋，應為：改善血液循環15合作群之化學、生藥學家：李水盛、陳瓊雪、陳春雄、郭悅雄（台大）陳繼明、徐鳳麟、楊藏雄、柯文昌（北醫大）陳建志、許詩淵（中國醫藥研究所）林漢卿（國防）吳嘉麗(淡大)郭盛助、邱泰惠、張永勳、黃麗嬌、謝明村、陳勝智、李佩端（中醫大)鍾婷婷（中興)吳天賞(成大)陳益昇、林忠男、吳永昌、曾誠齊、鍾美英(高醫大)李志雄(中山)15合作群之化學、生藥學家：李水盛、陳瓊雪、陳春雄、郭悅雄（16具有下列幾項優點：以生理功能或細胞反應為指標，可篩檢到較多樣品，不同機轉之成分。所需之樣品量相當低，故一物多篩，大部分之生藥學家多易供應。篩選速度快，比活體動物試驗節省許多時間與人力。實驗設備較簡單、花費較低，大多數實驗室容易進行。動物體外試驗之篩選模式16具有下列幾項優點：動物體外試驗之篩選模式17中草藥成分藥理活性篩選

1.抗血小板凝集

2.血管放鬆

3.前列腺放鬆

4.抗不整脈

5.強心

6.氣管鬆弛

7.自由基清除

8.抗發炎

9.癌細胞凋亡10.抗血管新生PAF受體拮抗劑Collagen受體拮抗劑ThromboxaneA2受體拮抗劑ADP受體活化劑Phosphoinositide分解抑制劑ThromboxaneA2生合成抑制劑Cyclooxygenase抑制劑cAMP增加劑cGMP增加劑細胞內鈣降低劑17中草藥成分藥理活性篩選1.抗血小板凝集PAF受體18國科會中藥研究計畫有下列幾點特色：研究人力資源的良好規劃篩選效率高：新成分+庫存化合物學者坦誠合作，在論文、專利權，共同具名學術研究與應用開發並重建立國內學界之整合研究模式1993年12月在總統府報告「中藥科學化研究與新藥開發之對策」18國科會中藥研究計畫有下列幾點特色：研究人力資源的良好規劃19經濟部推動亞太製造中心，明定中藥科學化與新藥研發為二十四項重點發展項目之一中草藥工業技術發展五年計畫－中草藥現代化、國際化生技製藥國家型科技計畫在國科會郭南宏主委之推薦與陪同下，向李登輝總統、五院院長及各部會報告19經濟部推動亞太製造中心，明定中藥科學化與新藥研發為二十四20中草藥生物活性成分作為新藥研發之NewChemicalEntity(NCE)優點：

易篩得具生物活性之成分缺點:

活性低(lowpotency)

選擇性低(lowselectivity)

含量低(lowyield)

生體可用率低(lowbioavailability)生物活性≠藥效≠療效20中草藥生物活性成分作為新藥研發之NewChemical中藥對氣喘治療效果及免疫調節機能之臨床觀察

(謝貴雄-生物處處長)研究目的：結合各醫學中心之研究群，以西醫診斷，中醫分型，隨機取樣。雙盲方式給藥，進行中藥對氣喘治療效果及免疫調節機能之臨床觀察：評估六味地黃丸，參苓白朮散及加味四君子湯，分別用於腎陰虛、脾氣虛及脾虛兼腎陰虛型氣喘時，是否減輕病人的症狀，改善病人的肺功能腎陰虛型氣喘童給予六味地黃九，脾氣虛型氣喘病童給予參苓白朮散，可提高最高呼氣流量或減少同時使用的治氣喘西藥，是可被接受的輔助性療法，且值得繼續研究。最後，要特別強調的是，中醫治病的最高準則是「辨證論治」隨著病人症狀的改變而加減某些藥材，但在本研究的六個月中均使用相同方劑，不能做任何改變。因此，本研究純為評估三種方劑的療效，而非評估中醫師之診治能力和中醫藥的理論。21中藥對氣喘治療效果及免疫調節機能之臨床觀察

(謝貴雄-生物處22杜聰明時期的中草藥研究國科會中藥大型研究計畫經濟部中草藥五年研發計畫生技製藥國家型計畫臨床試驗的執行成果面臨的問題與解決策略中草藥研究回顧：22杜聰明時期的中草藥研究中草藥研究回顧：23固有方劑部份純化純成分經濟部中草藥產業研發策略提升傳統中藥廠建立新興中草藥產業全球性處方藥市場技術需求風險高中草藥新處方高23固有方劑部份純化純成分經濟部中草藥產業研發策略提升傳統24經濟部中草藥諮議小組24經濟部中草藥諮議小組25生醫中心藥技中心生技中心1藥材資科庫與指標成分庫2藥材檢測與基原鑑定傳統檢測方法DNA3中藥炮製規範之建立4特殊萃取方法5劑型改良6cGMP工廠7毒性測試8藥理測試9安慰劑之設計及製造10中藥特定療效藥物研發肝病、氣喘抗胃潰瘍、抗憂鬱癌症輔療、抗老化三個研發中心之主要任務及分工合作(2003~)25生醫中心藥技中心生技中心1藥材資科庫與指標成分庫2藥材26台灣中草藥網26台灣中草藥網27BotaMed－植物藥法規資訊網27BotaMed－植物藥法規資訊網28杜聰明時期的中草藥研究國科會中藥大型研究計畫經濟部中草藥五年研發計畫生技製藥國家型計畫臨床試驗的執行成果面臨的問題與解決策略中草藥研究回顧：28杜聰明時期的中草藥研究中草藥研究回顧：29生技製藥國家型科技計畫(2003-2006)新藥探索國科會臨床前試驗經濟部臨床試驗衛生署商品化企業界化學合成天然物試驗用新藥(IND)新藥登記(NDA)藥品上市PhaseIV醫學中心生技公司工研院生醫中心生技中心藥技中心動科所核研所大專院校國衛院中研院研究機構藥效評估新物質藥廠生技公司毒性試驗

I

PhaseII

IIIADME劑型設計醫藥品查驗中心生物技術(系統性)藥效篩選平台臨床試驗輔導研發成果－產業承接29生技製藥國家型科技計畫(2003-2006)新藥探索臨床30藥效篩選技術之建立抗血管新生藥物之篩選和評估神經保護劑之篩選篩選影響SMN2基因表現的藥物心臟疾病治療藥效評估抗血栓藥效評估降血糖藥效評估免疫系統調節藥物之篩選登革熱藥物的篩選篩選治療B型肝炎之新化學藥物抗單純疱疹第一型藥物之篩選抗肝纖維化及保護肝臟藥物之篩選治療阿茲海默氏症以及中風後遺症之藥物篩選對抗重要傳染病之藥物篩選利用斑馬魚系統進行藥物篩選抗腫瘤藥效評估強化放射線治療效果之抗癌藥物篩選30藥效篩選技術之建立抗血管新生藥物之篩選和評估抗單純疱疹第31生技製藥國家型科技計畫

臨床前試驗組項目名稱內容I.一般藥理篩選試驗

(MDSPanlabs)II.毒理實驗(DCB)III.藥物動力學(世宬)IV.化合物製備(台耀)1.酵素活性分析2.受體結合實驗分析3.離體實驗4.活體動物實驗5.疾病動物模式6.安全性藥理實驗1.單劑量毒性測試2.重覆劑量毒性測試3.基因突變性測試4.細胞遺傳毒理測試5.生物相容性測試口服吸收、生體可用性製備10克以上活性化合物31生技製藥國家型科技計畫

臨床前試驗組項目名稱內容32A.抗癌及糖尿病藥物合成團隊：清大劉行讓、汪炳鈞等B.抗癌小分子及天然物成分合成團隊：高醫大陳義龍、曾誠齊C.心血管及抗癌藥物合成團隊：台大蔡蘊明、忻凌偉藥物合成核心研究團隊組成3-4個虛擬團隊，各置召集人。每個團隊針對四大疾病領域之先導藥物，責成分工負責，並定期報告。結構最佳化計算暨臨床前結構安全性篩選國立臺灣大學電機資訊學院生醫電子與資訊學研究所開發臨床前安全性篩選模型，以減少化合物的毒性和提高其成為臨床試驗候選藥物的潛力。32A.抗癌及糖尿病藥物合成團隊：清大劉行讓、汪炳鈞等藥物33第三期研發團隊及分工整合模式(2007-2010)化學修飾－藥效評估先導藥物最適化(Leadoptimization)候選藥物(Candidatedrug)GeneralPharmacologyAcute/subacuteToxicologyEarlyPharmacokineticsChemicalsynthesis(scaleup)臨床前試驗組（核心及委外試驗）SafetyPharmacology,Toxicology,ADME臨床試驗組PhaseI,II,III優先推動計畫成功案例業界科專研發成果推動暨產業推動組Translationmedicine研發計畫專題、法人癌症藥物組心血管藥物組糖尿病藥物組神經藥物組橋接計畫產學合作化學合成核心團隊33第三期研發團隊及分工整合模式(2007-2010)化學修34生技製藥國家型計畫通過IND之藥物開發階段IND臨床試驗階段Phase

IPhase

IIPhaseIIIDCB-CA-1BMEC-101BMEC-1217BPDC-339PDC-748DCB-SLE-1DCB-AD-1SB221DCB-WH-13434生技製藥國家型計畫通過IND之藥物開發階段IND臨床試驗35杜聰明時期的中草藥研究國科會中藥大型研究計畫經濟部中草藥五年研發計畫生技製藥國家型計畫臨床試驗的執行成果面臨的問題與解決策略中草藥研究回顧：35杜聰明時期的中草藥研究中草藥研究回顧：363692~99年核准臨床試驗計畫種類363692~99年核准臨床試驗計畫種類3737中草藥臨床試驗監測稽核

計畫代號執行單位適應症監測次數(委託VCRO執行)稽核日期(專家委員)93949596總計CT-01台大公衛學院更年期症候群-----93.12.06CT-02國衛院經痛1---193.11.17CT-03台大醫院骨折2---2-CT-05中山醫大附醫

僵直性脊椎炎

34--794.10.18CT-08台大醫院急性糜爛性胃炎

-31-495.03.16CT-09林口長庚中風-1--195.06.02CT-10慈濟大林分院

血管內皮細胞功能

-34-795.10.23CT-12台大醫院台北榮總阿茲海默症

-11782696.10.11CT-21國防醫學院中西藥交互作用--1-197.12.26CT-22三軍總醫院SLE-4-43737中草藥臨床試驗監測稽核計畫執行單位適應症監測次數38中草藥臨床試驗計畫(1)計畫代號執行單位來源適應症試驗設計受試者數目主要療效指標CT-01台灣大學公衛學院中草藥更年期症候群

多中心前瞻性觀察追蹤研究12週

共110位

45-55歲女性更年期症候群評估量表-Kuppermanindex之變化

CT-02國家衛生研究院中草藥經痛隨機雙盲安慰劑控制平行試驗，

每週期服用5天，共服3週期或4週期(外加1週期追蹤)服3週期者共77位,治療:控制=38:39;服4週期者共42位,治療:控制=20:22疼痛視覺類比量表

(VAS;visualanalogscale)score

CT-03中山醫學大學附設醫院

中草藥僵直性脊椎炎

單中心隨機控制式試驗，共分兩大組：活性組與非活性組

共56位,男:女=46:10僵直性脊椎炎反應標準衡量(ASAS;assessmentofankylosingspondylitis)responsecriteria

38中草藥臨床試驗計畫(1)計畫執行單位來源適應症試驗受39計畫代號執行單位來源適應症試驗設計受試者數目主要療效指標CT-04中國醫學大學附設醫院中草藥過敏性鼻炎

單中心隨機雙盲安慰劑控制平行試驗,治療28天共60位,男:女=30:30;治療:控制=30:30平均症狀分數

(SAA;averagesymptomscores)

CT-05台大醫院中草藥單方部分純化急性糜爛性胃炎

單中心隨機雙盲安慰劑控制平行試驗,治療4週,分3組:2組不同劑量(A,B)及安慰劑共75位男:女=36:39A:B:C=25:24:26

胃鏡治療前後胃黏膜損傷程度的變化(Lanza’sscore)CT-06慈濟大林分院

中草藥複方血管內皮細胞功能

單中心隨機雙盲安慰劑控制交叉試驗,PhaseII共50位,男:女=42:8上臂動脈直徑與血流速度之變化其他:vWFantigen,IL-1β,HDL-C,及

NO

中草藥臨床試驗計畫(2)39計畫執行單位來源適應症試驗受試者主要療效指標CT-0440計畫代號執行單位來源適應症試驗設計受試者數目主要療效指標CT-07奇美醫院中草藥複方頭頸部腫瘤單中心隨機雙盲安慰劑控制平行試驗,合併放療治療12週共24位男性;治療:控制=6:18

1.唾液腺核醫掃瞄造影2.VAS法記錄其口乾程度

3.腔黏膜炎程度CT-08成大醫院中草藥複方第二型糖尿病單中心隨機雙盲安慰劑控制平行試驗,治療12週,PhaseII

共57位,男:女=41:16治療:控制=27:30空腹血糖及糖化血色素之變化百分比

CT-09台大醫院台北榮總中草藥單方阿茲海默症

隨機雙盲安慰劑控制平行試驗,PhaseII共87位,

男:女=43:44;治療:控制=47:40治療前後ADA-Cog(Alzheimer’sDiseaseAssessmentScale-CognitiveSubscale)得分差CT-10三軍總醫院中草藥單方退化性關節炎

單中心隨機雙盲安慰劑控制平行試驗,治療6個月共80位,男:女=10:70;治療:控制=40:40WOMAC量表評估病患膝關節炎之疼痛、僵硬及功能受限的程度

中草藥臨床試驗計畫(3)40計畫執行單位來源適應症試驗受試者主要療效指標CT-0741杜聰明時期的中草藥研究國科會中藥大型研究計畫經濟部中草藥五年研發計畫生技製藥國家型計畫臨床試驗的執行成果面臨的問題與解決策略中草藥研究回顧：41杜聰明時期的中草藥研究中草藥研究回顧：42血寶PG2

(懷特生技)

古典記載補氣上藥的「黃耆」所抽取精製而成的的注射劑，臨床試驗針對癌末病人併發且目前仍無藥可治的嚴重疲憊症，證實安全有效，衛生署審核通過(2010/04)，於衛生署食品藥物管理局(TFDA)核定適應症。壽美降脂一號為國內首件依照行政院衛生署公告「中藥新藥查驗登記須知」（IND）規定，進行中藥臨床試驗，並且通過中藥新藥查驗登記（NDA）各項審查作業的中藥新藥許可證(2005/3)

。適應症為：高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症。活性成分源自於紅麴菌MonascusPurpureusWent，可抑制HMG-CoAreductase活性。壽美降脂一號(彥臣生技)42血寶PG2(懷特生技)古典記載補氣上藥的「黃耆」所43美國植物新藥審核概況FDA,GuidanceforIndustryBotanicalDrugProducts希望植物新藥與其他藥物有相同的品質及療效保證，將植物新藥導入正統主流用藥中。藥物檢驗及研究中心(CDER)成立植物藥審核小組(BRT)，專責處理植物新藥申請時之特別議題。1997起草，2004通過，申請IND>500例，至今核准上市2例2006/10Veregen，綠茶萃取物(德國生技公司MediGene)，為外用軟膏

，適應症為

Humanpapillomavirus(HPV)引起之生殖器疣。2012/12Fulizaq，巴豆屬植物萃取物(美國SalixPharmaceutics)，錠劑，適應症為HIV/AIDS使用抗反轉錄病毒療法後之非感染性腹瀉。43美國植物新藥審核概況FDA,Guidancefor1.藥材CMC問題複雜，品質均一之產製品不易突破：藥材品質不易掌控(基源、產地、採購季節、使用部位)；藥材萃取(炮製)方法變數大。2.藥典古籍之病名與現代醫學有差異，而延用西藥研發模式及疾病分類，現階段恐難證實療效。3.辯證論治之動物模式建立不易。4.臨床評估之變數大，生物指標不明確，而中藥本身之藥理效價不高，短期不易看到療效。5.方劑之加減方，生物統計困難度高。台灣中藥新藥之研發問題-1.中藥本身1.藥材CMC問題複雜，品質均一之產製品不易突破：藥材品質45國內中藥廠之規模與資金薄弱，且多以維持傳統製造經營，科學化研發意願不高。與國際公司相比，台灣之製藥公司缺乏人力、資金、研發技術，無法趕上生技製藥之效率。臨床試驗未有策略性規劃，且未如預期可短時間新藥上市，故多以短期研發保健食品為目標。藥廠研發人才不足，而學界有關中藥之研究多為純化成分之化學與藥理學研究，產學間落差極大，故企業與學術界極少合作。國內中草藥使用雖多，但整體市場仍小，不足以吸引資金進行研發中藥之新藥或新處方，極需開拓亞太或全球市場。台灣中藥新藥之研發問題-2.生技產業45國內中藥廠之規模與資金薄弱，且多以維持傳統製造經營，科學46研發碁盤資源整合：研發法人未落實研發分工，無法形成經濟規模動物試驗：缺乏符合中醫理論之動物模式、藥動測試不易執行生產製造：缺乏製程放大能力、以有效成分為基礎之品管技術源頭管理：缺乏藥材境外品管或進口查驗機制，有損用藥安全法規制度新藥審查單位雙頭馬車：藥政處vs.中醫藥委員會(衛生署時期)規格制定缺乏合理根據：藥品／健康食品／食品無ADR通報與藥害救濟機制，用藥安全缺乏保障法規與國際接軌不足台灣中藥新藥之研發問題-3.環構與法規46研發碁盤台灣中藥新藥之研發問題-3.環構與法規中藥科學化之方法、可行性與策略中藥方劑之療效—

傳統用途與新用途(藥廠)中藥複方之新劑型—

提高品質、使用簡便(藥廠)部份純化萃取—去蕪存菁之混合物(法人)新有效成分—下品中藥、民間藥、海洋生物(大學)有效成分之最佳化—

“西藥”研發模式(大學)以上中草藥科學化均需証明其有效性(efficacy)與安全性(safety)，並通過嚴格之臨床試驗(clinicaltrial)中藥科學化之方法、可行性與策略中藥方劑之療效—傳統用途與48NewDrugdiscoveryfromherbalmedicinePreclinicalstage

CandidateLeadBio-AssayDrugsourcesScreeningOptimizationActivityToxicityBioavailabilityStabilityPharmacoeconomicsPatents48NewDrugdiscoveryfromPrec49謝謝大家49謝謝大家50台灣中草藥研究回顧與展望鄧哲明台大醫學院藥理學研究所第29屆天然藥物研討會2014年9月27日1台灣中草藥研究回顧與展望51杜聰明時期的中草藥研究國科會中藥大型研究計畫經濟部中草藥五年研發計畫生技製藥國家型計畫臨床試驗的執行成果面臨的問題與解決策略中草藥研究回顧：2杜聰明時期的中草藥研究中草藥研究回顧：52台灣第一位醫學博士、教授台大醫學院第一任院長高雄醫學院創辦人及院長杜聰明(一八九三-一九八六)一九一四年自台灣總督府醫學校畢業紀念照3台灣第一位醫學博士、教授杜聰明(一八九三-一九八六)一九一53杜聰明教授開創台灣藥理學研究1909考入台灣總督府醫學校1914京都帝國大學醫科大學進修，曾選內科學研究1916續進入藥理學教室，在森島庫太教授指導下研究藥理學。曾探討藜盧veratrine、麻黃ephedrine、顛茄atropine及罌粟papaverine等生物鹼之藥理作用1922取得醫學博士學位1921創建藥理學教室，在技術員吳王黃河的協助下，從事研究工作。4杜聰明教授開創台灣藥理學研究1909考入台灣總督府醫學校1926留學歐美頂尖實驗室二年四個月。景仰當代大師FrederickBanting

(insulin發現者)及JohnJ.Abel(JPET創刊者)。推崇『實驗治療學』，將藥理學的研究與臨床治療相結合，而結合的方式就是直接在患者身上進行人體試驗。這個觀察與理念影響日後藥理學教室的研究相當深遠。1928自歐洲留學回國，醫專畢業之邱賢添先生進入藥理學教室。1933邱先生將研究論文提送京都帝大申請醫學博士學位，獲得通過。因此醫專及以後之台北帝大醫學部畢業生，有近四十人獲得醫學博士，共發表了三百多篇論文。541926留學歐美頂尖實驗室二年四個月。景仰當代大師Fre55杜聰明教授對門生訂出三個研究方向：中藥、鴉片、蛇毒先完成一篇中藥相關之研究後再以鴉片或蛇毒做為博士主論文之研究藥理學教室之座右銘「研究第一，樂學至上」

6杜聰明教授對門生訂出三個研究方向：中藥、鴉片、蛇毒藥理學教56藥理教室對中草藥之代表性研究（１）1936

磺胺藥發明，化學療法開始1941

青黴素(penicillin)7藥理教室對中草藥之代表性研究（１）1936

57藥理教室對中草藥之代表性研究（２）8藥理教室對中草藥之代表性研究（２）58當時中藥藥理學研究之藥材很多，例如：苦參子、魚藤、八角蓮、番花、莿桐、栳葉、麻黃、木瓜葉等有效成分之化學及藥理作用之研究。另外亦發現苦參子對赤痢症之病原蟲有顯著之殺蟲效果，可以完全治療赤痢病人。因此，在二次大戰前後，市面上不易買到emetine時，以苦參子救治許多赤痢病人，成為當時之特效藥。務實的藥材研發9當時中藥藥理學研究之藥材很多，例如：苦參子、魚藤、八角59杜博士對中藥研究之看法邱賢添博士曾敘述：「先生歸任當時，曾論及漢藥問題，撮其要曰，漢藥是中國古傳之醫藥，其種類甚多，舉凡草根木皮，或礦物質動物質，無不充為醫藥之用，其中確有醫藥之價值者，亦有無效能者，又有依迷信濫用者，可謂玉石混淆，何物有效，何物無效，未有確實證明者不少，吾等須以科學的方法檢討之，然後有效則取之，無效則捨之，何必躊躇，為此目的，在台大設漢藥治療科於附屬醫院，設漢藥科於熱研（註：熱帶醫學研究所），此兩科和醫學院藥理學教室，互相提攜，成為一家，協助工作。10杜博士對中藥研究之看法邱賢添博士曾敘述：60杜博士對中藥研究之看法（續）如漢藥治療科，在臨床實驗上，認為有效果藥方，於熱研漢藥科，抽出分析其化學有效成分，在藥理學教室，檢驗其藥理學作用，探究其作用本態，將此藥理明瞭之有效成分，再轉送臨床實驗，確定其醫治的適用，然後提供一般臨床臨症治療應用，另者或有在臨床上認為有效者，然其有效成分之抽出分析困難或不能時，將此處方註明其適應症及用法用量等，俾一般臨床醫家知悉，方便對病人應用，如此辦法，不但能整理混沌狀態之中藥，且能解決中醫問題，使受過系統的醫學教育之現代醫師，使用治效明瞭之中藥是也」。11杜博士對中藥研究之看法（續）61杜聰明時期的中草藥研究國科會中藥大型研究計畫經濟部中草藥五年研發計畫生技製藥國家型計畫臨床試驗的執行成果面臨的問題與解決策略中草藥研究回顧：12杜聰明時期的中草藥研究中草藥研究回顧：62國科會中藥大型研究計畫

1986規劃1987執行(林榮耀教授-生物處處長)Ｂ型肝炎高血壓與中風中樞神經系統癌症與免疫13國科會中藥大型研究計畫1986規劃198763所謂「活血化瘀」，若以現代醫學之闡釋，應為：改善血液循環(improvingcirculation)、去除或防止血栓(antithrombotic)之意。因此，在台大藥理所，蘇銘嘉教授負責中草藥對心臟功能之藥效評估，而本人實驗室則評估中草藥成分對血小板及血管功能等之影響。「活血化瘀」中草藥14所謂「活血化瘀」，若以現代醫學之闡釋，應為：改善血液循環64合作群之化學、生藥學家：李水盛、陳瓊雪、陳春雄、郭悅雄（台大）陳繼明、徐鳳麟、楊藏雄、柯文昌（北醫大）陳建志、許詩淵（中國醫藥研究所）林漢卿（國防）吳嘉麗(淡大)郭盛助、邱泰惠、張永勳、黃麗嬌、謝明村、陳勝智、李佩端（中醫大)鍾婷婷（中興)吳天賞(成大)陳益昇、林忠男、吳永昌、曾誠齊、鍾美英(高醫大)李志雄(中山)15合作群之化學、生藥學家：李水盛、陳瓊雪、陳春雄、郭悅雄（65具有下列幾項優點：以生理功能或細胞反應為指標，可篩檢到較多樣品，不同機轉之成分。所需之樣品量相當低，故一物多篩，大部分之生藥學家多易供應。篩選速度快，比活體動物試驗節省許多時間與人力。實驗設備較簡單、花費較低，大多數實驗室容易進行。動物體外試驗之篩選模式16具有下列幾項優點：動物體外試驗之篩選模式66中草藥成分藥理活性篩選

1.抗血小板凝集

2.血管放鬆

3.前列腺放鬆

4.抗不整脈

5.強心

6.氣管鬆弛

7.自由基清除

8.抗發炎

9.癌細胞凋亡10.抗血管新生PAF受體拮抗劑Collagen受體拮抗劑ThromboxaneA2受體拮抗劑ADP受體活化劑Phosphoinositide分解抑制劑ThromboxaneA2生合成抑制劑Cyclooxygenase抑制劑cAMP增加劑cGMP增加劑細胞內鈣降低劑17中草藥成分藥理活性篩選1.抗血小板凝集PAF受體67國科會中藥研究計畫有下列幾點特色：研究人力資源的良好規劃篩選效率高：新成分+庫存化合物學者坦誠合作，在論文、專利權，共同具名學術研究與應用開發並重建立國內學界之整合研究模式1993年12月在總統府報告「中藥科學化研究與新藥開發之對策」18國科會中藥研究計畫有下列幾點特色：研究人力資源的良好規劃68經濟部推動亞太製造中心，明定中藥科學化與新藥研發為二十四項重點發展項目之一中草藥工業技術發展五年計畫－中草藥現代化、國際化生技製藥國家型科技計畫在國科會郭南宏主委之推薦與陪同下，向李登輝總統、五院院長及各部會報告19經濟部推動亞太製造中心，明定中藥科學化與新藥研發為二十四69中草藥生物活性成分作為新藥研發之NewChemicalEntity(NCE)優點：

易篩得具生物活性之成分缺點:

活性低(lowpotency)

選擇性低(lowselectivity)

含量低(lowyield)

生體可用率低(lowbioavailability)生物活性≠藥效≠療效20中草藥生物活性成分作為新藥研發之NewChemical中藥對氣喘治療效果及免疫調節機能之臨床觀察

(謝貴雄-生物處處長)研究目的：結合各醫學中心之研究群，以西醫診斷，中醫分型，隨機取樣。雙盲方式給藥，進行中藥對氣喘治療效果及免疫調節機能之臨床觀察：評估六味地黃丸，參苓白朮散及加味四君子湯，分別用於腎陰虛、脾氣虛及脾虛兼腎陰虛型氣喘時，是否減輕病人的症狀，改善病人的肺功能腎陰虛型氣喘童給予六味地黃九，脾氣虛型氣喘病童給予參苓白朮散，可提高最高呼氣流量或減少同時使用的治氣喘西藥，是可被接受的輔助性療法，且值得繼續研究。最後，要特別強調的是，中醫治病的最高準則是「辨證論治」隨著病人症狀的改變而加減某些藥材，但在本研究的六個月中均使用相同方劑，不能做任何改變。因此，本研究純為評估三種方劑的療效，而非評估中醫師之診治能力和中醫藥的理論。70中藥對氣喘治療效果及免疫調節機能之臨床觀察

(謝貴雄-生物處71杜聰明時期的中草藥研究國科會中藥大型研究計畫經濟部中草藥五年研發計畫生技製藥國家型計畫臨床試驗的執行成果面臨的問題與解決策略中草藥研究回顧：22杜聰明時期的中草藥研究中草藥研究回顧：72固有方劑部份純化純成分經濟部中草藥產業研發策略提升傳統中藥廠建立新興中草藥產業全球性處方藥市場技術需求風險高中草藥新處方高23固有方劑部份純化純成分經濟部中草藥產業研發策略提升傳統73經濟部中草藥諮議小組24經濟部中草藥諮議小組74生醫中心藥技中心生技中心1藥材資科庫與指標成分庫2藥材檢測與基原鑑定傳統檢測方法DNA3中藥炮製規範之建立4特殊萃取方法5劑型改良6cGMP工廠7毒性測試8藥理測試9安慰劑之設計及製造10中藥特定療效藥物研發肝病、氣喘抗胃潰瘍、抗憂鬱癌症輔療、抗老化三個研發中心之主要任務及分工合作(2003~)25生醫中心藥技中心生技中心1藥材資科庫與指標成分庫2藥材75台灣中草藥網26台灣中草藥網76BotaMed－植物藥法規資訊網27BotaMed－植物藥法規資訊網77杜聰明時期的中草藥研究國科會中藥大型研究計畫經濟部中草藥五年研發計畫生技製藥國家型計畫臨床試驗的執行成果面臨的問題與解決策略中草藥研究回顧：28杜聰明時期的中草藥研究中草藥研究回顧：78生技製藥國家型科技計畫(2003-2006)新藥探索國科會臨床前試驗經濟部臨床試驗衛生署商品化企業界化學合成天然物試驗用新藥(IND)新藥登記(NDA)藥品上市PhaseIV醫學中心生技公司工研院生醫中心生技中心藥技中心動科所核研所大專院校國衛院中研院研究機構藥效評估新物質藥廠生技公司毒性試驗

I

PhaseII

IIIADME劑型設計醫藥品查驗中心生物技術(系統性)藥效篩選平台臨床試驗輔導研發成果－產業承接29生技製藥國家型科技計畫(2003-2006)新藥探索臨床79藥效篩選技術之建立抗血管新生藥物之篩選和評估神經保護劑之篩選篩選影響SMN2基因表現的藥物心臟疾病治療藥效評估抗血栓藥效評估降血糖藥效評估免疫系統調節藥物之篩選登革熱藥物的篩選篩選治療B型肝炎之新化學藥物抗單純疱疹第一型藥物之篩選抗肝纖維化及保護肝臟藥物之篩選治療阿茲海默氏症以及中風後遺症之藥物篩選對抗重要傳染病之藥物篩選利用斑馬魚系統進行藥物篩選抗腫瘤藥效評估強化放射線治療效果之抗癌藥物篩選30藥效篩選技術之建立抗血管新生藥物之篩選和評估抗單純疱疹第80生技製藥國家型科技計畫

臨床前試驗組項目名稱內容I.一般藥理篩選試驗

(MDSPanlabs)II.毒理實驗(DCB)III.藥物動力學(世宬)IV.化合物製備(台耀)1.酵素活性分析2.受體結合實驗分析3.離體實驗4.活體動物實驗5.疾病動物模式6.安全性藥理實驗1.單劑量毒性測試2.重覆劑量毒性測試3.基因突變性測試4.細胞遺傳毒理測試5.生物相容性測試口服吸收、生體可用性製備10克以上活性化合物31生技製藥國家型科技計畫

臨床前試驗組項目名稱內容81A.抗癌及糖尿病藥物合成團隊：清大劉行讓、汪炳鈞等B.抗癌小分子及天然物成分合成團隊：高醫大陳義龍、曾誠齊C.心血管及抗癌藥物合成團隊：台大蔡蘊明、忻凌偉藥物合成核心研究團隊組成3-4個虛擬團隊，各置召集人。每個團隊針對四大疾病領域之先導藥物，責成分工負責，並定期報告。結構最佳化計算暨臨床前結構安全性篩選國立臺灣大學電機資訊學院生醫電子與資訊學研究所開發臨床前安全性篩選模型，以減少化合物的毒性和提高其成為臨床試驗候選藥物的潛力。32A.抗癌及糖尿病藥物合成團隊：清大劉行讓、汪炳鈞等藥物82第三期研發團隊及分工整合模式(2007-2010)化學修飾－藥效評估先導藥物最適化(Leadoptimization)候選藥物(Candidatedrug)GeneralPharmacologyAcute/subacuteToxicologyEarlyPharmacokineticsChemicalsynthesis(scaleup)臨床前試驗組（核心及委外試驗）SafetyPharmacology,Toxicology,ADME臨床試驗組PhaseI,II,III優先推動計畫成功案例業界科專研發成果推動暨產業推動組Translationmedicine研發計畫專題、法人癌症藥物組心血管藥物組糖尿病藥物組神經藥物組橋接計畫產學合作化學合成核心團隊33第三期研發團隊及分工整合模式(2007-2010)化學修83生技製藥國家型計畫通過IND之藥物開發階段IND臨床試驗階段Phase

IPhase

IIPhaseIIIDCB-CA-1BMEC-101BMEC-1217BPDC-339PDC-748DCB-SLE-1DCB-AD-1SB221DCB-WH-18334生技製藥國家型計畫通過IND之藥物開發階段IND臨床試驗84杜聰明時期的中草藥研究國科會中藥大型研究計畫經濟部中草藥五年研發計畫生技製藥國家型計畫臨床試驗的執行成果面臨的問題與解決策略中草藥研究回顧：35杜聰明時期的中草藥研究中草藥研究回顧：858592~99年核准臨床試驗計畫種類363692~99年核准臨床試驗計畫種類8686中草藥臨床試驗監測稽核

計畫代號執行單位適應症監測次數(委託VCRO執行)稽核日期(專家委員)93949596總計CT-01台大公衛學院更年期症候群-----93.12.06CT-02國衛院經痛1---193.11.17CT-03台大醫院骨折2---2-CT-05中山醫大附醫

僵直性脊椎炎

34--794.10.18CT-08台大醫院急性糜爛性胃炎

-31-495.03.16CT-09林口長庚中風-1--195.06.02CT-10慈濟大林分院

血管內皮細胞功能

-34-795.10.23CT-12台大醫院台北榮總阿茲海默症

-11782696.10.11CT-21國防醫學院中西藥交互作用--1-197.12.26CT-22三軍總醫院SLE-4-43737中草藥臨床試驗監測稽核計畫執行單位適應症監測次數87中草藥臨床試驗計畫(1)計畫代號執行單位來源適應症試驗設計受試者數目主要療效指標CT-01台灣大學公衛學院中草藥更年期症候群

多中心前瞻性觀察追蹤研究12週

共110位

45-55歲女性更年期症候群評估量表-Kuppermanindex之變化

CT-02國家衛生研究院中草藥經痛隨機雙盲安慰劑控制平行試驗，

每週期服用5天，共服3週期或4週期(外加1週期追蹤)服3週期者共77位,治療:控制=38:39;服4週期者共42位,治療:控制=20:22疼痛視覺類比量表

(VAS;visualanalogscale)score

CT-03中山醫學大學附設醫院

中草藥僵直性脊椎炎

單中心隨機控制式試驗，共分兩大組：活性組與非活性組

共56位,男:女=46:10僵直性脊椎炎反應標準衡量(ASAS;assessmentofankylosingspondylitis)responsecriteria

38中草藥臨床試驗計畫(1)計畫執行單位來源適應症試驗受88計畫代號執行單位來源適應症試驗設計受試者數目主要療效指標CT-04中國醫學大學附設醫院中草藥過敏性鼻炎

單中心隨機雙盲安慰劑控制平行試驗,治療28天共60位,男:女=30:30;治療:控制=30:30平均症狀分數

(SAA;averagesymptomscores)

CT-05台大醫院中草藥單方部分純化急性糜爛性胃炎

單中心隨機雙盲安慰劑控制平行試驗,治療4週,分3組:2組不同劑量(A,B)及安慰劑共75位男:女=36:39A:B:C=25:24:26

胃鏡治療前後胃黏膜損傷程度的變化(Lanza’sscore)CT-06慈濟大林分院

中草藥複方血管內皮細胞功能

單中心隨機雙盲安慰劑控制交叉試驗,PhaseII共50位,男:女=42:8上臂動脈直徑與血流速度之變化其他:vWFantigen,IL-1β,HDL-C,及

NO

中草藥臨床試驗計畫(2)39計畫執行單位來源適應症試驗受試者主要療效指標CT-0489計畫代號執行單位來源適應症試驗設計受試者數目主要療效指標CT-07奇美醫院中草藥複方頭頸部腫瘤單中心隨機雙盲安慰劑控制平行試驗,合併放療治療12週共24位男性;治療:控制=6:18

1.唾液腺核醫掃瞄造影2.VAS法記錄其口乾程度

3.腔黏膜炎程度CT-08成大醫院中草藥複方第二型糖尿病單中心隨機雙盲安慰劑控制平行試驗,治療12週,PhaseII

共57位,男:女=41:16治療:控制=27:30空腹血糖及糖化血色素之變化百分比

CT-09台大醫院台北榮總中草藥單方阿茲海默症

隨機雙盲安慰劑控制平行試驗,PhaseII共87位,

男:女=43:44;治療:控制=47:40治療前後ADA-Cog(Alzheimer’sDiseaseAssessmentScale-CognitiveSubscale)得分差CT-10三軍總醫院中草藥單方退化性關節炎

單中心隨機雙盲安慰劑控制平行試驗,治療6個月共80位,男:女=10:70;治療:控制=40:40WOMAC量表評估病患膝關節炎之疼痛、僵硬及功能受限的程度

中草藥臨床試驗計畫(3)40計畫執行單位來源適應症試驗受試者主要療效指標CT-0790杜聰明時期的中草藥研究國科會中藥大型研究計畫經濟部中草藥五年研發計畫生技製藥國家型計畫臨床試驗的執行成果面臨