药动-2016-第10章5版多剂量给药

第十章多剂量给药前

言在临床用药实践中，有些疾病如头痛、偶尔失眠、胃肠痉挛等，一次用药即可获得满意的疗效，常用药物如镇痛药、药、止吐药等，常采用单剂量给药方案。但临多数疾病，需要采用多剂量给药的方案，方可达到有效的治疗目的，如高血压、糖尿病、肝、肾移植等。多剂量给药的定义多剂量给药又称重复给药，系指按一定剂量、一定给药间隔、多次重复给药，才能达到并保持在一定有效治疗血药浓度范围之内的给药方法。重复给药时，如果τ＞7t1/2.由于第二次给药前药物已消除完全，药物在体内的过程同单剂量给药。如果τ较小，第二次给药前药物药物尚未清除完全，重复给药后药物逐渐蓄积并达到稳态。重复给药的原理对临床合理用药及制剂设计都具有重要意义。

主要

第二种情况。普通控释缓释治疗窗图1.不同制剂的药-时曲线本章主要内容§1单室模型§2双室模型§3叠加法血药浓度§4体内药量的蓄积与血药浓度的波动第一节

单室模型一、静脉注射给药临常常通过重复给药以维持有效的血药浓度。对于符合单室模型按一级速率过程处置的药物连续多次静脉注射给药后，血药浓度呈现有规律的波动。见图1图1.单室模型n次静脉注射给药血药浓度-时间曲线123平均稳态血药浓度（一）多剂量函数如按相同剂量和相等的给药间隔，多次重复给药，在每次给予一定剂量时，体内总有前一次剂量的残余，因此，体内总药量总要超过前一次而不断积累。随着给药次数增加，体内血药浓度逐渐趋向并达到稳定状态，药物在体内消除速率等于给药速率，即稳态血药浓度（坪浓度）。1

enkr

1

eka

k

r

1

e1

e

nka多剂量函数（r)公式推导过程在第一次静脉注射给药后，经过t时间（0≤t≤τ），体内药量X1→t的函数关系式为：ktX1

X0e当时间t=τ时（即经过第一个给药周期），体内最小药量为：当时间t=0时，体内最大药量为：(

X1

)max

X0第一次给药k

X0e(X1)min第二次给药(

X

2

)max

X

ek

X

X

(1

ek

)0

0

02k(

X

)

X

(1ek

)ek

X

(ek

e

)2

min

0

0当时间t=τ时（即经过第二个给药周期），体内最小药量为：当时间t=0时，体内最大药量为：第三次给药)

X

(e

k

e2k

e3k0(

X

3

)max2kkk

e2k

)

X

X

(1e

e

)0

0

X

0

(e

X

(1e

k

e2k

)e

k0(

X

3

)min当时间t=0时，体内最大药量为：当时间t=τ时（即经过第三个给药周期），体内最小药量为：第n次给药)(n1)k当时间t=0时，体内最大药量为：(

X

)

X

(1ek

e2k

......

en

max

0nk(

X

)

X

(ek

e2k

e3k

......

e(n1)k

e

)n

min

0当时间t=τ时（即经过第n个给药周期），体内最小药量为：（1）式减（2）式后再整理，得单室模型重复静脉注射给药，多剂量函数（r）公式为：令r

1ek

e2k

......

e(n1)k上式两边同时乘以e-kτ得：r.ek

ek

e2k

......

e(n1)k

enk1

enkr

1

ek12a

k

r

1

e1

e

nka如果是吸收过程（二）血药浓度与时间的关系多剂量静脉注射给药，第n次给药血药浓度Cn单剂量静脉注射给药，t时间血药浓度C与多剂量函数的乘积，即：C

r.C

ektn

0与时间t

的关系？等于1

enkCn

C0

1

ek

eCn为n次给药的血药浓度，kt

r为多剂量函数或例题一例1．已知某药物半衰期为4h，静脉注射给药100mg，测得初始血药浓度为10μg/ml，若每隔6h给药一次，共8次，求末次给药后第10h的血药浓度？0.69340.69344)en1

eC

10

1

e(10

2.86(ug

/

ml)680.6936kt1

enkCn

C0

1

ek

e代入数值后得：解：因为：答：末次给药后10h血药浓度为2.86μg/ml。（三）稳态血药浓度按一定剂量、一定给药间隔，多次重复给药，随着给药次数n的增加，血药浓度不断增加，但增加的速度逐渐变慢，当n充分大时，血药浓度不再升高，随每次给药作周期性变化，此时，药物进入体内的速率等于从体内消除的速率，这时的血药浓度称为稳态血药浓度，或称坪浓度（plateau

level），记为Css。含义：单室模型，多剂量静脉注射给药，稳态血药浓度与时间的关系。式中：X0为给药剂量；k为一级消除速度常

数；τ为给药间隔时间；V为表观分布容积；Css为坪浓度。ss.ekt1C

C

.0

1

ek)n

0ktn

n1

elim

C

lim(C

ek1

enkss

ektC

x0V

(1

ek

)即因为nlim

Cn

Css当n

时，enk

0所以1.稳态最大血药浓度药物在体内达到稳态，任意给药间隔当t=0时的血药浓度即稳态最大血药浓度。用

Css

表示。maxmaxCssx0V

(1

ek

)ss

ektC

x0V

(1

ek

)当t=0时e

kt

1含义：单室模型，多剂量静脉注射给药，稳态最大血药浓度与时间的关系。X0为给药剂量；k为一级消除速度常数；τ为给药间隔时间；V为表观分布容积。2.稳态最小血药浓度药物在体内达到稳态时，任意给药间隔当t=τ时的血药浓度即稳态最小血药浓度，用

Css

表示。minCss

ekx0V

(1

ek

)minss

ektC

x0V

(1

ek

)当t=τ时含义：单室模型，多剂量静脉注射给药，稳态最小血药浓度与时间的关系。X0为给药剂量；k为一级消除速度常数；τ为给药间隔时间；V为表观分布容积。例题二例2.已知某抗生素具有单室模型特征，表观分布容积为20L，半衰期为3h，若每6h静脉注射给药1次，每次剂量为1000mg，达稳态血药浓度。求：①稳态最大血药浓度为多少?②稳态最小血药浓度为多少?③达稳态后第3h的血药浓度为多少？④第二次静脉注射后第3h的血药浓度为多少？解：①稳态最大血药浓度因为maxCssx0V

(1

ek

)所以)10003maxCss

66.7(mg

/

L)20(1

e

0.6936②稳态最小血药浓度Css

ekx0V

(1

ek

)min因为)100033minC

ss

16.7(mg

/

L)

e20(1

e

0.6936

0.6936所以③达稳态后第3h的血药浓度：kt1

enkCn

C0

1

ek

e所以因为ss

ektC

x0V

(1

ek

)3310000.693所以

Css

33.3(mg

/

L)

e20(1

e

)

0.6933

6答：稳态最大、最小血药浓度分别为66.7,16.7

mg/L；达稳态时第3h和第二次静脉注射后第3h的血药浓度分别为33.3和31.3mg/L。④第二次静脉注射后第3h的血药浓度：因为0.69330.69333)e

31.3(mg

/

L)1

e1

eC2

1000

/

20

(3620.6936（四）平均稳态血药浓度多剂量给药达稳态后，稳态血药浓度不是单一函数，亦有波动，而是随每个给药间隔时间的变化，Css仍然是时间t（0≤t≤τ）的函数，且每个时间间隔内，这种波动维持在一个恒定的水平范围。当血药浓度达到稳定后，在一个剂量间隔时间内（t=0→τ），血药浓度-时间曲线下面积除以间隔时间τ所得的商称为平均稳态血药浓度，用

Css

表示。平均稳态血药浓度的通式当血药浓度达到稳定后，在一个剂量间隔时间内（t=0→τ），稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度的平均值称为平均稳态血药浓度。0

0

AUCC

(t)dtCssssorssx0VkC

单室模型静脉注射给药平均稳态血药浓度计算公式。K：一级消除速度常数；τ：给药时间间隔。单室模型多剂量静脉注射给药最佳给药周期多剂量静脉注射给药最佳给药周期τ，可根据稳态最大血药浓度和稳态最小血药浓度来推算。Css

Css

ekmin

maxCssCsskminln

max

1

t1

2

0.693kC

ssC

ssmin1

2

ln

max

1.44t（五）达坪分数在临床用药实践中，人们常常在想，要经过多少次静脉注射给药或经过多少个给药周期才能接近坪浓度？达到坪浓度的程度如何？如果按半衰期给药，经过多少个半衰期，体内药物浓度才能达到坪浓度的90%或99%以上？达坪分数可以回答以上问题。达坪分数系指n次给药后的血药浓度与坪浓度相比，相当于坪浓度的分数，以

表示。fss(n)f

1

enkss(n)ssCf

Cnss(n)定义式：ss.ekt1C

C

.0

1

ekkt1

enkCn

C0

1

ek

e达坪分数与半衰期个数的关系t1

2

0.693kf

1

enkss(n)0.693

n

t1

2fss(n)

1

ess(n)kn

2.303

lg(1

f

)n

3.32t1

2

lg(1

fss(n)

)代入整理，得：即得：坪幅系指坪浓度的波动的幅度，即稳态最大浓度与稳态最小浓度的差值。

ekV

(1

ek

)

V

(1

ek

)X

0X

0Css

Cssmax

min

X

0VC

ss

C

ssmax

minmaxssmin

0X

ss

X

X由此可知：稳态时体内药量最大波动范围等于给药剂量。例题三例3.试求给药时间为4个半衰期时，达坪分数是多少？要使体内药物浓度达到坪浓度的99%，需要多少个半衰期？解：因为所以nkfss(n)

1

ef

1

e

46930.

9375.0

93.75%ss

4()又因为所以n

3.32t1

2

lg(1

fss(n)

)n

3.32t12

019.l9g(

646t51)/2.答：给药时间为4个半衰期，可达坪浓度的93.75%；达到坪浓度的99%，需要6.645个半衰期。1/2n0.693fss(n)

1

e即（六）负荷剂量多剂量给药时，一般希望稳态血药浓度为治疗有效血药浓度，但要达到稳态血药浓度的90%需要3.32个t1/2。

在临床用药实践中，为了缩短药物的起效时间，通常首次给予较大剂量，使血药浓度尽快达到有效治疗血药浓度，之以后再按给药周期给以维持剂量，使血药浓度维持在一定有效治疗浓度范围，这个首次给予的较大剂量，称为“负荷剂量”或“冲击量”，亦称“首剂量”，0常用x

表示。单室模型药物静脉注射给药负荷剂量求算静脉注射给药负荷剂量求算：00

xx

11

ekR

11

ekx

R

x0

0当τ=t1/2时，则：001

2t1

2

x1

ex

1

0.693

tx

2x0 0

t1/

2例题已知某药物t1/2为9.5h，若每天静脉注射给药2次，每次0.25g，求负荷剂量？解：0

0.25

0.43(g)1

e1

0.693129.5x

00

xx

11

ek因为所以答：负荷剂量为0.43g。）30

250.03(mg

))

6.68

7000

（1

-

eC

V(1

ex

0.693

8

min

e

kss

k例10-3．已知磺胺噻唑静脉注射呈现单室模型特征，消除半衰期为3h，稳态最小血药浓度为6.68μg/ml，表观分布容积为7L，，每8h静脉注射给药1次，请计算患者所需的负荷剂量及维持剂量？解：因为所以)1300

250.03

269.79(mg

)(1

e.X

0.693

8x

11

-

e

k答：负荷剂量为269.78mg,维持剂量为250.03mg。二、间歇静脉滴注给药间歇静脉滴注给药比单次静脉滴注给药更有实用价值。间歇静脉滴注给药，在每次滴注时血药浓度逐渐升高，停止滴注则逐渐下降，多次重复给药，体内药物不断蓄积，血药浓度逐渐趋向并达到稳定状态，维持在一个相应时间上相等的血药浓度水平。见图2图2.间歇静脉恒T：滴注射时间

τ：给药周期τ-T：停止滴注射时间t’:停止滴注射后任意时刻的时间

t：滴注时任意时刻的时间C1、C2、C3….Cn为第1、2、3…n次静脉滴注t时间的血药浓度C’1、C’2、C’3….C’n为第1、2、3…n次静滴停止后t’时间的血药浓度(C1)max

为第一次静滴最大血药浓度(C1)min

为第一次静滴最小血药浓度（一）滴注与停止滴注过程的血药浓度具有单室模型的药物，间歇静脉滴注给药，当第一次滴注时，血药浓度与时间的函数关系为：01kVk(1

ekt

)C

(0

t

T

)当停止静脉滴注时（t=T），得第一次滴注的最大血药浓度为：1

max(C

)(1

ekT

)

k0kV第一次滴注停止滴注后，血药浓度与时间（0≤t’≤τ-T)的函数关系为（指在一个给药周期内）：1

min(C

)

k0kV(1

ekT

)

ek

(

T

)(1

ekT

)

ekt.ek

t'

k0kVC

'

(C

)1

1

max第二次滴注开始时，亦即第一次滴注停止经过（τ-T）时间，最小血药浓度为：(ekT

1)

ek(C

)

k0kV1

min第一次滴注具有单室模型的药物，间歇静脉滴注给药，当第二次滴注时，血药浓度与时间的函数关系为：2

max(1

ekT

)(ek

1)

k0kV(C

)(0

t

T

)当停止静脉滴注时（t=T），得第二次滴注的最大血药浓度(C2)max

为：kV(1

ekt

)

ekt

k0C2

(C1

)minkV

kV(1

ekt

)

k0

k0(ekT

1)

ek

(

t

)2

maxkV

kV(C

)(1

ekT

)

k0

k0(ekT

1)

ek

(

T

)第二次滴注2

max2

min(C

)

(C

)第三次滴注开始时，亦即第二次滴注停止经过（τ-T）时间，最小血药浓度为：kVek

(

T

)

k01)

ek

(

T

)(1

ekT

)(ek2

2

max

(C

)kVC'

.ekt'

k0(1

ekT

)(ek

1)

ekt第二次滴注停止后，血药浓度与时间（0≤t’≤τ-T)的函数关系为（指在一个给药周期内）：第二次滴注2

min(C

)(ekT

1)(e2k

ek

)

k0kV具有单室模型的药物，间歇静脉滴注给药，当第三次滴注时，血药浓度与时间的函数关系为：3

max(C

)

k0kV(ekT

1)(e2k

ek

).ekT

k0

(1

ekT

)kV(0

t

T

)当停止静脉滴注时（t=T），得第三次滴注的最大血药浓度(C3)max

为：(1

ekt

)

ekt

k0kVC3

(C2

)min第三次滴注

k0kV(ekT

1)(e2k

ek

).ekt

k0

(1

ekt

)kV3

max(1

ekT

)(e2k

ek

1)

k0kV(C

)(C3

)min

(C3

)max

ek

(

T

)第四次滴注开始时，亦即第三次滴注停止经过（τ-T）时间，最小血药浓度为：3

3

max

(C

)第三次滴注停止后，血药浓度与时间（0≤t’≤τ-T)的函数关系为（指在一个给药周期内）：第三次滴注kVC'

.ekt'

k0(ekT

1)(e2k

ek

1).ek

t'3

min(C

)(ekT

1)(e3k

e2k

ek

)

k0kV

k0kV(ekT

1)(e2k

ek

1).ek

(

T

)以此类推，第n次给药后的血药浓度为：0nkVk(1

ekt

)C

(ekT

1)(e(n1)k

e(n2)k

...

e2k

ek

).ekt

k0kVr

1ek

e2k

......

e(n1)kr.ek

ek

e2k

......

e(n1)k

enk1

enkr

1

ek由该三

式k).e1

ek)

(1

e(n1)k(n1)k(ek

e2k

......

e得：第n次滴注))(kVkkT1

enk1

ek(Cn

)max

0

(1

enkVkC

)

ekt(1

ekT

)(1

e01

eknknkVk 0

(ekTkVk

0

(1

e

kt

)

1)(C

)e

k(

t

)1

e

k1

e

(n

1)k第n次滴注kTkk)

e1

enk1

ek(e

1)(

0kV(Cn

)min（二）稳态时滴注与停止滴注过程血药浓度当间歇静脉滴注给药次数n充分大时，则Cn→Css滴注过程中稳态血药浓度Css

为：kTkkVkktkt(1

e

)

0kV)

e(e

1)(Css

0ek1

ekn→∞(0

t

T

)nkVk 0

(ekTkVk

0

(1

e

kt

)

1)(C

)e

k(

t

)1

e

k1

e

(n

1)k达稳态（n→∞）停止滴注给药后时（t′=τ-T）的血药浓度C’n→C’ss即：滴注停止期间的稳态血药浓度Css

为：sskVkC)

ekt

(1

ekT

)(011

eknkVCktkT (1

ek0)( )

e1

ek1

enkn→∞0≤t′≤τ-T（三）稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度稳态时，当t=T（即t’=0）时血药浓度最大。稳态最大血药浓度为：稳态时，当t=τ-T时血药浓度最小。稳态最小血药浓度为：maxCss11

ek

)(1

ekT

)(

k0kVCss)

ek11

ek(ekT

1)(

k0kVminτ的估算maxminC

ss

C

ss

e

k（

-T）ssCssmin

max1

Ck

ln

T

因为所以为浓度治疗浓度范围的上下限，当T和k恒定时，对于治疗范围窄的药物，τ的取值应小。min

maxC

ss

与C

ss例

题例已知某药物k为0.2567h-1，V为0.21L/kg，临床治疗采用间歇静脉滴注给药，确定每次滴注1h，要①给药间隔时间τ=？②若患者体重为60kg，k0=？求C

ssmax为6μg/ml

，C

ss

为1

μg/ml

，试求：min解：1

ln

6

7.98

8(h)0.2567

1

1k0

0.2567

0.21

60

6(

1

e0.25671

)

74.7(mg

/

h)1

e0.25677.98k0

0.2567

0.21

601

(

e0.25671

1

)

75.1(mg

/

h)e0.25677.98

1②③①答：给药间隔时间为8h;若患者体重为60kg，k0分别为74.7mg/h和75.1mg/h。三、血管外给药见图3多次重复血管外给药是临

常用的给药途径，比单次给药更有实用价值。图3.血管外重复给药血药浓度与时间的关系峰浓度达峰时稳态最大血药浓度稳态最小血药浓度稳态达峰时（一）血药浓度与时间的关系具有单室模型、一级吸收特征的药物，若给药剂量为x0，给药周期为τ，n次给药后的血药浓度Cn与时间t（0≤t≤τ）的函数关系，可在单剂量给药后的血药浓度与时间的函数关系式中，将每一个指数项乘以多剂量函数，即得：anak

Fxk

t

e

)kt

eV

(k

k

)C

a

0

(1

enka1

eka1

enk1

ek（二）稳态血药浓度多剂量血管外途径给药与静脉注射给药一样，若按一定剂量、一定给药周期多次重复给药，随着给药次数不断增加，体内药物不断积蓄，当n充分大时，血药浓度逐渐趋向并达到稳定状态。anak FXk

tn

e )kt

en

V

(k

k

)lim

C

lim

a

0

(1

eka1

eka1

enk1

ek当n→∞时，Cn

→Css(asska

Fx0

1

ekat

)

ekt

C

11

ekaV

(k

k)

1

ek(asska

Fx0

1

ekat

)

ekt

C

11

ekaV

(k

k)

1

ek公式含义：单室模型、多次重复血管外给药，稳态血药浓度与时间的关系。Ka为一级吸收速度常数；k为一级消除速度常数；V为表观分布容积；τ为给药时间间隔，F为生物利用度。anak

Fxk

t

e

)kt

eV

(k

k

)C

a

0

(1

eka1

enka1

enk1

ek公式含义：单室模型、多次重复血管外给药，n次给药血药浓度与时间的关系。Ka为一级吸收速度常数；k为一级消除速度常数；V为表观分布容积；τ为给药时间间隔，n为给药次数，F为生物利用度。例题例5．已知某口服制剂中的药物具有单室模型特征，ka为1.0h，k为0.1h-1，V为30L，F为1，若每隔8h口服给药0.5g，求第7次口服给药后3h的血药浓度是多少？Cn30(1

0.1)

1

500(a

0k

Fx

1

V

(ka

k

)

1Cn

解：因为所以答：第7次口服给药后3h的血药浓度为23.9

mg/L。1.稳态最大血药浓度与达峰时注意：n次血管外给药，体内C-t关系曲线，与n次静脉注射给药C-t曲线不同。静脉注射给药，稳态最大血药浓度在每次给药的开始；血管外给药由于有一个吸收过程，每一给药周期内，峰浓度不是紧跟在给后，而是在两次给药时间内的某一点。血管外给药求稳态最大血药浓度与达峰时，实际是求函数极大值。血管外给药静注给药稳态最大血药浓度稳态最小血药浓度τ因为:(asska

Fx0

1

ekat

)

ekt

C

11

ekaV

(k

k)

1

ek将上式求一阶导数，令一阶导数等于零，则函数取得极大值，求得达峰时（tmax）：aaka

)k(1

e1

k

(1

ek

)

ln[

]k

ktmax

]aaka

)k(1

e2.303

k

(1

ek

)

lg[k

ktmax

或求达峰时单室、血管外多次给药、达峰时计算公式求峰浓度(asska

Fx0

1

ekat

)

ekt

C

11

ekaV

(k

k)

1

ek]akaak(1

e

)k

(1

ek

)

ln[1k

ktmax

代入)maxak

FxCsse

k

tmax

k

t

e

a

max1

ekaV

(k

k

)

1

ek

a

0

()maxVFxCssek

tmax1

ek

0

(因ka>>k得：单室、血管外多次给药、峰浓度公式2.稳态最小浓度(asska

Fx0

1

ekat

)

ekt

C

11

ekaV

(k

k)

1

ek)minak

FxCsseka1

ekaekV

(k

k

)

1

ek

a

0

()minaka

Fx0

1C

ss11

eka(

V

(k

k)

1

ek当t=τ时ek

eka11

eka1(1

ek

)(1

eka

)

1

ekeka1

ekaek

1

ek因为∵ka>>k，在τ时吸收基本完成，e-kaτ→0，则上式可简化为：)minaka

Fx0

1C

ss11

eka(

V

(k

k)

1

ek)ssVFxCminek1

ek

0

(含义：单室模型，多次血管外给药，稳态最小血药浓度计算公式，Ka为一级吸收速度常数；k为一级消除速度常数；V为表观分布容积；τ为给药时间间隔，F为生物利用度。（三）平均稳态血药浓度多剂量给药达稳态后，稳态血药浓度不是单一函数，亦有波动，而是随每个给药间隔时间的变化，Css仍然是时间t（0≤t≤τ）的函数，且每个时间间隔内，这种波动维持在一个恒定的水平范围。当血药浓度达到稳定后，在一个剂量间隔时间内（t=0→τ），血药浓度-时间曲线下面积除以间隔时间τ所得的商称为平均稳态血药浓度，用

Css

表示。平均稳态血药浓度的通式assCss(00ka

FX

01e

kat

ke

ktV

(k

k

)

)dt1

e

ka1

eC

(t)dt

orVkCss

Fx0单室模型血管外给药平均稳态血药浓度计算公式。K：一级消除速度常数；V为表观分布容积；τ为给药时间间隔，F为生物利用度。单室模型多剂量血管外给药最佳给药周期平均稳态血药浓度是临床治疗最理想的血药浓度，根据单室模型多剂量血管外给药的平均稳态血药浓度公式，可推导出最佳给药周期。Fx0CssVk

x0CssVk

当F=100%PO.iv例6．已知某药物具有单室模型特征，生物利用度为

75%，表观分布容积为1.5L/kg，消除半衰期为10h，吸收速度常数为0.9h-1，若患者体重为81kg，每8h口服给药250mg，服用2周。求：①达坪浓度后第4h的血药浓度；②达峰时；③坪浓度最大值；④坪浓度最小值。解：①因为：(asska

Fx0

1

ekat

)

ekt

C

11

ekaV

(k

k)

1

ek(0.9

0.75

250Css

1.5

81(0.9

0.07)

1 )

2.90(mg

/

L)1

e0.98e0.94e0.074

e0.078代数得1 0.9(1

e0.078

)tmax

0.9

0.07

ln

0.07(1

e0.98

)

2.05(h)②因为：maxak1

ln[

ka

(1

e

)]k

k

k(1

eka

)t

(Cssmax)

3.12(mg

/

L)1.581

1

e0.0780.75

250

e0.072.05③因为：)maxVFxCssek

tmax1

ek

0

(答：达坪浓度后第4h的血药浓度为2.90mg/L;达峰时为2.05h;坪浓度的最大值为3.12

mg/L;坪浓度的最小值为2.24

mg/L。(Cminss)

2.24(mg

/

L)0.75

2501.581

1

e0.078e0.078④因为：)minVFxCssek1

ek

0

(（四）达坪分数多剂量血管外途径给药，达坪分数与该周期内的时间有关。不同时刻达坪分数值不同。因此，只能依照统计学原理，从各个时刻的平均值来求达坪分数。

11

0

Css

(t)dt

0

Cn

(t)dtf

ss(n)ka

kk

enk

kenkafss(n)

1

a

f

1

enkss(n)Ka>>k,t=τ时吸收基本结束，则：例7.已知某药物的吸收速度常数为0.8h-1,消除速度常数为0.07h-1若每天口服给药4次，求服药两天后的达坪分数？

0.96160.8

e80.076

0.07

e80.860.8

0.07fss(8)

1aak

k

kenk

nk

f

1

kaess(n)因为：即：答：服药两天后的法坪分数为96.16%。（五）血管外给药负荷剂量若τ值较大，ka>>k时，则上式可化简为：001

xx

(1

ek

)(1

eka

)00

xx

11

ek

t1/

2

t1/

2x

2x0

0当例9．已知某药物ka为0.7h-1，k为0.08h-1，若每次口服给药0.25g，

三次，求负荷剂量？解：00

xx

1(1

ek

)(1

eka

)因为所以0

0.25

0.53

g))11(1

e0.088

)(

e0.78x

答：负荷剂量为0.53g。第二节

双室模型主要讲两种给药途径：静脉注射给药血管外给药（一）多剂量给药血药浓度与时间关系双室模型多剂量静脉注射给药或血管外给药，n次给药后血药浓度与时间的关系，等于单剂量静脉注射给药或血管外给药血药浓度与时间的函数式，在每项指数前乘以多剂量函数即得。a

k

1

e1

e

n1

e

1

e

n1

e

1

e

nka分布相：r

消除相：r

吸收相：r

各时相的多剂量函数：式中：（C1）n为n次给药后

室药物浓度；A、B分别为经验常数，α、β分别为快、慢配置系数。tt

B( )

e1

e(C1

)n

A(

1

e

)

e多剂量双室模型静脉注射给药C-t函数关系为：1

en

1

en单剂量静脉注射给药C-t函数关系如下：(C

)

A

et

B

et1

n静脉注射给药：式中：（C1）n为n次给药后

室药物浓度；L、M、N分别为经验常数，ka为一级吸收速度常数；α、β分别为快、慢配置系数。ak

t

M

(

)

e

N

(

)

e(C

)

L(

)

e1

ntt1

e

1

e

1

eka血管外给药：单剂量双室模型血管外给药C-t函数关系为：(C

)

L

e

t

M

e

t

N

e

kat1

n双室模型一级吸收多剂量给药C-t的函数关系为：1

en

1

en

1

enka（二）稳态血药浓度双室模型多剂量重复给药，随着给药次数不断增加，体内药物不断蓄积，当n充分大时，en

0en

0,这时进入体内的药物量等于从体内消除的药物量，即体内药物浓度达到稳定状态。双室模型静脉注射与血管外给药，稳态血药浓度(C1

)ss

与时间t的函数关系分别如下:)

et)

et

B(1

e

1

e1

1(C

)

A(1

ss双室模型血管外给药

C-t关系式：双室模型静脉注射给药

C-t关系式：)

ekta11

1((L)C1

ss1

eka1

et

Me()

t

Ne()1

e式中，

(C1

)ss

为n次给药后

室的稳态血药浓度；A、B、L、M、N

分别为模型参数。（三）平均稳态血药浓度当血药浓度达到稳定后，在一个剂量间隔时间内（t=0→τ），稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度的平均值称为平均稳态血药浓度。0AUC

0C

(t)dtssCss

单室模型平均稳态血药浓度单室模型静脉注射给药平均稳态血药浓度计算公式：单室模型血管外给药平均稳态血药浓度计算公式：VkCss

x0

VkCss

Fx0双室模型平均稳态血药浓度V

k

V

C

ssFx0c

10Fx0V

k

V

C

ssx0c

10x0双室模型静脉注射给药平均稳态血药浓度计算公式：双室模型血管外给药平均稳态血药浓度计算公式：例

题例12.已知普鲁卡因酰胺具有单室模型特征，口服胶囊剂的生物利用度为85%，半衰期为

3.5h，表观分布容积为2.0L/kg，若患者每4h口服给药一次，剂量为7.45mg/kg时，求平均稳态血药浓度是多少？VkCss

Fx0解：因为：又因为：F=85%，t1/2=3.5h，V=2.0L/kg，τ=4h，X0=

7.45mg/kg：所以Css2

0.693

4

Fx0

0.85

7.45

4(mg

/

L)Vk3.5答：平均稳态血药浓度为4mg/L.（四）负荷剂量在临床用药实践中，为尽快达到有效治疗目的，通常首剂量增大，使其很快达到有效治疗血药浓度，以后再按给药周期给以维持剂量，使血药浓度维持在一定有效治疗浓度范围，那么首次给以较大的剂量，称为“负荷剂量”或“冲0击量”，亦称“首剂量”，常用x表示。双室模型药物静脉注射给药负荷剂量求算双室模型特征药物静脉注射给药，根据上述推理，亦可推导出负荷剂量求算公式，由于α>>β,若τ值较大时，则：00

xx

11

e双室模型药物血管外给药负荷剂量求算双室模型特征药物，血管外给药负荷剂量求算公式推导更为复杂，由于ka>>α>>β，若τ值较大时，最终亦可导出与静脉注射给药相同的负荷剂量求算公式。即：00

xx

11

e例9．已知某药物ka为0.7h-1，k为0.08h-1，若每次口服给药0.25g，

三次，求负荷剂量？解：00

xx

1(1

ek

)(1

eka

)因为所以0

0.25

0.53

g))11(1

e0.088

)(

e0.78x

答：负荷剂量为0.53g。第四节最佳给药周期在临床用药实践中，通常将最小有效血药浓度；浓度（MTL）定为稳态时的最大血药浓；在MEL与MTL（或）之间的血药浓度范围称为安全有效治疗浓度。设计临床给药方案的目的在于力求使患者血药浓度保持在安全有效治疗浓度范围之内。（MEL）定为稳态最小血药浓度

C

ssmin最低度C

ssmaxC

ssmin与C

ssmax单室模型多剂量静脉注射给药最佳给药周期多剂量静脉注射给药最佳给药周期τ，可根据稳态最大血药浓度和稳态最小血药浓度来推算。Css

Css

ekmin

maxCssCsskminln

max

1

t1

2

0.693kC

ssC

ssmin1

2

ln

max

1.44t单室模型多剂量血管外给药最佳给药周期平均稳态血药浓度是临床治疗最理想的血药浓度，根据单室模型多剂量血管外给药的平均稳态血药浓度公式，可推导出最佳给药周期。Fx0CssVk

x0CssVk

当F=100%PO.iv双室模型多剂量最佳给药周期双室模型药物多剂量血管外给药，最佳给药周期亦可根据平均稳态血药浓度公式导出上式亦可用于双室模型多剂量静脉注射给药最佳给药周期求算。若静脉注射给药，则F

=1。Fx0CssV

Fx0CssVc

k10

例题例10．已知某药物t1/2为8h，临床治疗安全有效血药浓度范围为25μg/ml~50μg/ml，若静脉注射0给药剂量为300mg，求①τ=？②x

？25

1.448

ln

50

8(h)0x

2300

600(mg)

t1/

2C

ssCminssmax1

2

1.44t

ln解答：给药间隔时间为8h，负荷剂量为600mg。例11．已知单室模型药物普鲁卡因酰胺胶囊剂生物利用度为85%，t1/2为3.5h，V为2.0L/kg。体重为70kg患者，每次给药500mg，要维持最佳治疗浓度Css

为4μg/ml，试求给药周期τ=？解：3.54

2

70

0.693

0.85

500

3.83

4(h)Fx0CssVk

答：给药间隔时间为4h。§3.叠加法血药浓度（239-240）§4.体内药量的蓄积与血药浓度的波动一、体内药量的蓄积临床采用多剂量重复给药时，体内药物不断积累，即药物从第1次静脉注射给药起，不断积累，最后达到稳态血药浓度。不同药物，在体内积累程度不同。蓄积系数又叫积累系数或称蓄积因子。蓄积系数的概念蓄积系数：系指稳态血药浓度（坪浓度）与第1次给药后的血药浓度之比，用R

表示。该公式的由来？？？？？？？？R

11

ek任何给药途径，多次重复给药每个时间间隔都存在着药物的最大血药浓度、最小血药浓度和平均血药浓度。当药物在体内达稳态时，每个时间间隔存在着稳态最大血药浓度、稳态最小血药浓度和平均稳态血药浓度。根据蓄积系数的定义，可以根据以上浓度之间的关系推导蓄积系数的公式。1.蓄积系数R等于稳态最小血药浓度与第一次给药后的最小血药浓度的比值表示即：

min

(C1

)minCssR

ekx0V

(1

ek

)CssminV

x0

ek1

min(C

)单室模型多次重复静脉注射给药：R

11

ek单室模型多次重复血管外给药：)minaka

Fx0

111

ekaV

(k

k)

1

ek

(

C

ss(ek

eka

)ka

Fx01

min(C

)

aV

(k

k)1(

1

ek

)(1

eka

)R

R

11

ek若Ka>>k,τ值较大时：2.蓄积系数R等于平均稳态血药浓度与第一次给药后的平均血药浓度的比值表示。即：R

11

ekC1单室模型多次重复静脉注射给药：CR

ss

ssx0VkC

01Vkx

0

(1

ek

)V

x0

ektdtC

单室模型多次重复血管外给药：R

11

ek若Ka>>k,τ值较大时：Vk

Fx0Csska

kC1

a

k)0

V

(kka

Fx00Fx

k(1

ek

)

k(1

eka

)Vk(ekt

ekat

)dtaak

k)

k(1

e

)k

(

1

eka

kR

3.蓄积系数R等于稳态最大血药浓度与第一次给药后的最大血药浓度的比值表示。即：

max

(C1

)maxC

ssR

maxCssx0V

(1

ek

)x(C1

)max

0V单室模型多次重复静脉注射给药：R

11

ek单室模型多次重复血管外给药：稳态最大血药浓度不是给药周期内t=0时的药物浓度，而是达峰时的药物浓度，计算公式太繁琐，给计算带来

，该法不可取。4.以平均稳态药物量与给药剂量计算蓄积程度。

CssVX

ssx0

x0对于单室模型多次重复静脉注射给药：X

ss1.44t1/

2x010.693kt1/

2x0

x0

x0x0VX

ss

CssV

Vk

1

即：x0X

ss

1.44

t1/

2R

11

ek结论：蓄积系数是一个很有价值的表示药物在体内蓄积程度的参数。若已知药物的半衰期，则可计算出在任一给药间隔时间时该药在体内的蓄积系数。τ越小，蓄积程度越大；当给药间隔时间相同时，半衰期较大的药物容易产生蓄积。例13.已知某药物的半衰期为6h，若每天静脉注射给药2次，试求该药物的蓄积系数R？解：因为所以答：该药物的蓄积系数为1.33倍。

1.3331

0.6931261

eR

R

11

ek二、重复给药血药浓度波动程度稳态血药浓度亦有波动，因为稳态血药浓度是时间t（0≤t≤τ）的函数。有些药物的有效血药浓度范围很窄，若血药浓度波动很大，则已引起，或达不到有效的治疗目的。因此，了解血药浓度波动情况，对设计合理的给药方案有重要意义。血药浓度波动程度表示法目前并不采用最高血药浓度与最低血药浓度的绝对差反应波动情况，而是采用该差值与标准值的