药化经典总结

药物的主要作用靶点：酶、受体、离子通道、核酸药物的名称：商品名，通用名，化学名<2>中枢神经系统药物1镇静催眠药1-1苯并二氮䓬类【基本结构】苯二氮䓬体系－苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核【作用机制】GABAA受体上有苯二氮䓬受体，当苯二氮䓬类药物占据苯二氮䓬受体时，则GABA受体就更易打开Cl通道，促进Cl离子内流，产生超极化而致中枢神经系统抑制，导致镇静、催眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。【SAR】【体内代谢】1-1-1代表药物1-1-1-1地西泮Diazepam【结构】1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮【理化性质】①1，2位的酰胺键和4，5位的亚胺键，在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应；②4，5位开环是可逆性反应，在酸性情况下水解开环，中性和碱性情况下脱水闭环。在胃酸作用下，4，5位水解开环，开环化合物进入弱碱性肠道，又闭环形成原药。因此，4，5位间开环，不影响药物的生物利用度【体内代谢】C-3位羟基化、N-1去甲基，代谢产物均为活性代谢物，且副作用小，半衰期较短，适宜于老年人和肝肾功能不良者使用，已广泛用于临床；最终以葡萄糖醛酸结合反应排出体外【合成路线】【用途】安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用，主要用于治疗神经官能症。目前已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物1-2巴比妥类【基本结构】环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物；5位被乙基和异戊基双取代【理化性质】①弱酸性：互变异构烯醇式呈现弱酸性②水解性：酰脲结构易水解③成盐性：与重金属铜、汞、银形成盐的性质（可用于鉴别）【作用机制】具非特异性抑制作用。作用于网状兴奋系统的突触传递过程，通过阻止兴奋性突触后电位的产生，抑制神经元去极化，从而抑制上行激活系统，使大脑皮层细胞兴奋性下降，产生镇静催眠及抗惊厥作用【SAR】①巴比妥酸无镇静催眠作用，须5位的两个氢被取代后才呈现活性②5位基团取代：1>作用强弱和快慢←药物的理化性质（1）解离常数：药物应有适当的解离度，以分子形式透过生物膜；以离子形式产生作用（2）适当的脂水分配系数（越大越易跨膜吸收）：nc(碳的数目)4-8分配系数合适，活性最好，>8作用过强，出现惊厥；N-3引入甲基，可降低酸性，增加脂溶性，起效快，若N-3、N-1同时引入甲基，产生惊厥；C-2以S取代，增加脂溶性，起效快2>作用时间↓←药物的体内代谢速度↑5位取代基的氧化：巴比妥类药物代谢的主要途径，饱和直链烷烃或芳烃时，不易氧化，作用时间长；支链或不饱和烃时，代谢迅速，作用时间短③N-1甲基取代，PH↑、LgP↑，起效快④C-4以S取代，LgP↑，起效快【体内代谢】5位取代基的氧化是巴比妥类药物代谢的主要途径【合成通法】1-2-1代表药物1-2-1-1异戊巴比妥1-3非苯二氮䓬类GABAA受体激动剂【作用机制】选择性地作用于苯二氮䓬类GABAA受体的ω1亚型，与ω2、ω3受体亚型亲和力很差，对外周苯二氮䓬类受体无亲和力，故有高度中枢选择性。【作用特点】具较强的镇静、催眠作用，对呼吸系统无抑制作用，抗惊厥和肌肉松弛作用较弱；在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性1-3-1代表药物唑吡坦zolpidem2抗癫痫药【癫痫病理】阵发性暂时大脑功能失调综合症，由于大脑局部神经元兴奋性过高，产生阵发性放电而引起脑功能异常【作用机制】中枢抑制：通过防止或减轻中枢病灶神经元过度放电，或提高正常脑组织兴奋阈来减弱病灶兴奋地扩散，或调节GABA系统来抑制GABA浓度，以此预防和控制发作2-1环内酰脲类【基本结构】环内酰脲为母核【理化性质】酸性、水解性【体内代谢】如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应，具“饱和代谢动力学”的特点；主要代谢产物无活性【代表药物】苯妥英钠sodiumphenytoin【附注】与苯巴比妥类似，可与之参考2-2苯二氮䓬类（参考前述）2-2-1代表药物2-3二苯并氮杂䓬类2-3-1代表药物【结构】2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂䓬类化合物：二个苯环通过烯键相连形成共轭体系，具有尿素的结构2-4GABA衍生物（从GABA的结构出发设计而成的与GABA神经能有关的药物）【基本结构】载体联结前药：由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去的载体部分联结的前药，通常在体内经酶水解释放出原药。（前药：前体药物（简称前药)是一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用释放出活性物质（即原药，又称母药）以发挥药理作用的化合物）【作用机制】拟GABA药，直接激动GABA受体而降低脑部兴奋【代表药物】普洛加胺Progabide2-5其他结构类药物：氨基羧酸类、磺酰胺类、氨基甲酸酯类、苯基三嗪类等3抗精神病药【病理】精神分裂症可能与脑内多巴胺（dopamine，DA）神经系统功能亢进，多巴胺过多或多巴胺受体过敏【机制】本类药物为DA拮抗剂，能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能【副作用】可阻断运动神经多巴胺受体，产生锥体外副反应，损害运动功能。以类帕金森症最为常见，表现为震颤、麻痹、呼吸吞咽困难、静坐不能，动作怪异等。3-1吩噻嗪类【基本结构】以吩噻嗪为母核【理化性质】①还原性：吩噻嗪母环，易被氧化而变色、变质，防止可注射剂加抗氧剂②光化毒反应：患者服用后在日光照射下，分解为自由基与体内蛋白氧化作用，发生严重过敏反应，防止可注射剂加抗氧剂【SAR】①2位取代：有取代为活性必需，R2吸电子能力↑，活性↑；-COCH3比其他基团毒性低；硫取代锥体外副反应减轻。②10位取代：R1与N之间相隔3个碳原子活性最强，任何延长、缩短或分支活性↓；R1含哌嗪时作用更强；R1若有-OH成酯，可延长作用时间。③吩噻嗪母核的改变：母核硫原子、母核氮原子作生物电子等排转换后，产生新结构类型。【体内代谢】主要在肝脏经微粒体药物代谢酶氧化，代谢极复杂，可检测的代谢物有100多种，有硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链的氧化等3-1-1代表药物【结构】盐酸氯丙嗪N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐3-2噻吨类【基本结构】噻吨类与吩噻嗪类结构相似，10位N换为C=【代表药物】氯普噻吨具有与氯丙嗪相同的侧链，但其抗精神病作用较后者弱而镇静催眠作用较氯丙嗪强，并有较强的抗抑郁症和抗焦虑作用(Z:E＝7:1)3-2丁酰苯类【药理特点】比吩噻嗪类活性强，且具抗焦虑作用，有锥体外系的副作用及致畸作用【SAR】【代表药物】氟哌啶醇Haloperidol3-3二苯并二氮䓬类【基本结构】【SAR】【机制】非典型抗精神病药物，具拮抗DA、5-羟色胺（5-HT）受体作用【药理特点】锥体外系副反应很轻；在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中产生硫醚类代谢物，从而产生毒性【代表药物】氯氮平Clozapine4抗抑郁药【病征】情感活性发生障碍的精神失常，情绪异常低落，常有强烈的自杀倾向，自主神经或躯体性伴随症状【病理】脑内神经递质浓度的降低或其受体功能下降有关，如去甲肾上腺素（NE）5-羟色胺（5-HT）【机制】①去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）②选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs）③单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）4-1去甲肾上腺素重摄取抑制剂

【基本结构】二苯并氮杂卓类、二苯并氧氮杂卓类、二苯并环庚二烯类【代表药物】盐酸丙咪嗪ImipramineHydrochlorideN，N-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-丙胺盐酸盐【理化性质】稳定性：本品固体及水溶液稳定，加速试验中发生降解【体内代谢】主要在肝脏中代谢，生成活性代谢物－地昔帕明（desipramine），都能进入血脑屏障，丙咪嗪起效较慢（地昔帕明，是一个强效的去甲肾上腺素重摄取抑制剂，抗抑郁作用更强，目前已经单独成药）【用途】本品适用于治疗内源性、反应性、更年期抑郁症，也可用于小儿遗尿4-2选择性5-羟色胺(5-HT)重摄取抑制剂【代表药物】氟西汀Fluoxetine【附注】用外消旋体，S体的活性较强；选择性强，副作用明显低于三环类；在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀4-3单胺氧化酶抑制剂【机制】可抑制MAO活性，减少脑内5-HT和NE的氧化脱氨降解【代表药物】选择性MAO-A（有A、B两种亚型，A为抗抑郁药的主要靶酶）可逆抑制剂5镇痛药【分类】按来源：吗啡生物碱类（吗啡及其衍生物）、半合成和全合成镇痛药三大类按机理：阿片受体激动剂、混合的激动－拮抗剂（阿片受体部分激动剂）、阿片受体拮抗剂【靶点】阿片受体分型及其效应μ、κ、δ、σμ：显著镇痛，抑制呼吸，缩瞳，欣快和成瘾κ：镇痛、镇静，略烦躁δ：镇痛，抑制呼吸强，降压，欣快σ：致幻，扩瞳，烦躁不安5-1吗啡及其衍生物【基本结构】【SAR】（改造目的：克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用）①3、6位改造：3位[药效部位]-OH烷基化活性、成瘾性↓，-0-为活性必需（如可待因中度镇痛，镇咳，轻度成瘾）；6位[疏水部位]-OH烷基化活性、成瘾性↑；3、6位同时乙酰化，活性、成瘾性↑↑（如被乙酸酯化的海洛因）②7、8位改造：7、8位双键氢化，活性、成瘾性↑③17位改造：N-CH3用其他烷基、链烯烃或芳烃基取代，活性↑，其中镇痛活性最强的是苯乙基吗啡；N-CH3用烯丙基、小环甲基取代，为吗啡拮抗剂，可拮抗其全部生理作用④6、14位改造：引入桥链乙烯基，活性↑↑↑（埃托啡，为吗啡的6000倍），但副作用大；桥链乙烯基氢化，活性↑↑↑（二氢埃托啡，为吗啡的12000倍），副作用小，良好的癌症镇痛剂【机制】μ阿片受体强激动剂5-1-1代表药物【结构】盐酸吗啡Morphinehydrochloride

结构特征：1、五个环组成的刚性分子2、两个羟基3、一个叔胺4、5个手性碳（5、6、9、13、14）5、B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式【理化性质】①酸碱两性：吗啡结构中3位有酚羟基，呈弱酸性，17位的叔氮原子呈碱性，临床上常用其盐酸盐②稳定性：3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的双吗啡(或称伪吗啡)和N-氧化吗啡；吗啡的稳定性受pH和温度影响：pH=4最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化（吗啡注射液，pH=3-5，充入氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂）。吗啡酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡－多巴胺受体的激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，作为催吐剂【机制】μ阿片受体强激动剂（镇痛作用强，还有一些镇咳作用，成瘾性强，滥用危害极大）【代谢】口服后在胃肠道吸收，但肝脏中的首过效应显著，生物利用度低，常皮下注射使用5-2合成镇痛药【分类】1.哌啶类2.氨基酮类3.苯并吗喃类4.吗啡喃类5-2-1哌啶类【基本结构】【机制】典型μ阿片受体激动剂【代表药物】盐酸哌替啶PethidineHydrochloride（苯基哌啶酯）【理化性质】虽为酯类药物，但由于4-苯基的空间位阻，水溶液短时间煮沸不致水解【附注】又名度冷丁(Dolantin)，镇痛活性弱于吗啡（1/10），起效快，维持时间短，但成瘾性也弱，呼吸抑制较小，不良反应较少，口服效果比吗啡好。临床上广泛用于外伤性疼痛和平滑肌痉挛，分娩时镇痛及癌症患者晚期缓解疼痛5-2-2氨基酮类（开链类）【代表药物】【附注】μ受体激动剂，左旋体镇痛活性大于右旋体（约20倍），临床用其外消旋体。镇痛作用与吗啡相当，并可镇咳，可口服。成瘾性较小，作戒毒药物5-2-3苯并吗喃类【代表药物】喷他佐辛Pentazocine【附注】作用于k受体，小剂量时，镇痛作用好，大剂量时，轻度拮抗吗啡的作用，是一个混合的激动-拮抗剂；镇痛作用为吗啡的1/3，哌替啶的3倍，成瘾性极小，称为“非麻醉性镇痛药”6神经退行性疾病治疗药物6-1抗帕金森病药【病理病征】又称震颤麻痹，是一种中枢神经系统锥体外系功能障碍的慢性进行性疾病（DA和乙酰胆碱之间的平衡打破，最终表现为DA的功能减弱，乙酰胆碱的功能相对亢进），主要症状是受累肢体自主运动时肌肉震颤不止，并表现肌肉强直或僵硬以及运动障碍，并伴有知觉、识别和记忆障碍，是中老年人的常见病【分类】根据作用机制：拟多巴胺药、外周脱羧酶抑制剂、多巴胺受体激动剂、多巴胺加强剂和其他药物6-1-1拟多巴胺药【代表药物】左旋多巴levodopa【附注】前药，大部分代谢为DA，仅有1%~3%的原形药物能通过血脑屏障进入中枢转化为DA而发挥作用，外周不良反应多，主要有恶心、呕吐、食欲减退等胃肠道反应6-1-2外周脱羧酶抑制剂【附注】外周脱羧酶抑制剂不易进入中枢，可抑制外周多巴胺脱羧酶，阻止levodopa在外周降解，使循环中的levodopa的量增加5~10倍，促使DA进入中枢神经系统而发挥作用。与levodopa合用，既可减少levodopa的用量，又可降低levodopa对心血管系统的不良反应6-1-3多巴胺受体激动剂【附注】多巴胺受体激动剂能选择性地激动多巴胺受体，特别是选择性地激动D2受体，从而发挥作用6-1-4多巴胺加强剂及其他药物【附注】DA的体内代谢主要通过单胺氧化酶（MAO）、多巴胺-β-羟基化酶（DBH）和儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）进行。这三种酶的抑制剂都能够降低脑内DA的代谢，从而提高脑内DA水平，称为多巴胺加强剂或多巴胺保留剂，对帕金森病有治疗作用。目前临床使用的主要是单胺氧化酶和儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂6-2抗阿尔茨海默病（AD）药物【病理病征】AD是一种与年龄高度相关的、以进行性认知功能障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。表现为记忆力、判断力及抽象思维等一般智力的丧失，但视力、运动能力等则不受影响。目前治疗主要基于增强中枢胆碱能神经的策略6-2-1乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）【附注】目前唯一一类明确用于AD治疗的药物，为胆碱能增强剂<3>外周神经系统药物1拟胆碱药【分类】胆碱受体激动剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂1-1胆碱受体激动剂1-1-1胆碱酯类M受体激动剂【基本结构及SAR】(改造目的：①ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用②ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低③ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性)【代表药物】氯贝胆碱BethanecholChloride（±）-氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵【作用特点】对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统的作用几无影响；不易被胆碱酯酶水解，作用较乙酰胆碱长【用途】临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常1-1-2生物碱类M受体激动剂【代表药物】毛果芸香碱【理化性质】内酯环在碱性条件下可被水解开环，生成无药理活性的毛果芸香酸钠盐而溶解；在碱性条件下，C3位发生差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱【附注】叔胺类化合物，但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式；具有M胆碱受体激动作用，对汗腺、唾液腺的作用强大，造成瞳孔缩小，眼内压降低；临床用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液，用于治疗原发性青光眼【衍生物改造】1-1-3选择性M受体亚型激动剂西维美林（M1/M3）2000年上市，口腔干燥症；呫诺美林（M1），治疗阿尔茨海默病1-2乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）【机制】可逆性抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用【代表药物】溴新斯的明NeostigmineBromideN,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵【结构特点】化学结构由三部分组成：季铵碱阳离子部分、香环部分、氨基甲酸酯部分，阴离子部分可以是Br-或CH3SO4-【附注】非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药（不是胆碱酯酶的底物，只是可逆性占据酶活性部位使之不能催化ACh水解）2抗胆碱药2-1M受体拮抗剂2-1-1生物碱类M受体拮抗剂【代表药物】硫酸阿托品AtropineSulphate【结构特点】托品（莨菪醇，骨架为托烷）和托品酸（莨菪酸）酯化（这样的酯化得莨菪碱）2、莨菪醇：1、3、5位3个C*，内消旋化，无旋光性3、莨菪酸：1个C*，2个光学异构体（天然：S-(-)-托品酸，在分离提取过程中极易发生消旋化，故Atropine为外消旋体。虽然左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍，但左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8~50倍，毒性更大，所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体）【理化性质】①碱性：叔胺碱性较强，pKa为9.8，水溶液可使酚酞呈红色②稳定性：酯键在pH3.5-4.0稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸③Vitali反应（莨菪碱类特征性反应）【附注】具有外周及中枢M受体拮抗作用，但对M1和M2受体缺乏选择性。解除平滑肌痉挛、抑制腺体分泌、抗心律失常、抗休克，临床用于治疗各种内脏绞痛、麻醉前给药、盗汗、心动过缓及多种感染中毒性休克。眼科用于治疗睫状肌炎症及散瞳。还用于有机磷酸酯类中毒的解救。毒副作用：中枢兴奋性。【生物碱类中枢作用】氧桥使中枢抑制作用增强，而羟基使分子极性增强，中枢作用减弱2-2合成M受体拮抗剂2-2-1M受体亚型非选择性拮抗剂【基本结构】药效基本结构：氨基乙醇酯，酰基上的大基团：阻断M受体功能【SAR】①R1、R2：为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合，当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环，但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时，可能因立体位阻而无活性②R3：可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH③X：可以是-COO-、-O-、去X等，并非活性必需，亲脂性↑→中枢作用↑④氨基部分：通常为季铵盐或叔胺结构，与M受体负离子部位结合，R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好，N上取代基也可形成杂环⑤n=2最好，碳链长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失【代表药物】溴丙胺太林PropanthelineBromide【附注】Propantheline中枢副作用小，外周抗M胆碱作用与Atropine类似，弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗2-2-2M受体亚型选择性拮抗剂M1：哌仑西平、替仑西平，治疗胃及十二指肠溃疡M2：奥腾折帕、喜巴辛，窦性心动过缓，心传导阻滞M3：索非那新、达非那新，治疗尿频、尿失禁2-3N受体拮抗剂【分类】N1受体拮抗剂、N2受体拮抗剂2-2-1N2受体拮抗剂（神经肌肉阻断剂）【机制】去极化型：肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛，临床少用；非去极化型：肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药，可给予抗胆碱酯酶药逆转2-2-1-1四氢异喹啉类N2受体拮抗剂（非去极化型肌松药）【代表药物】苯磺阿曲库铵AtracuriumBesylate（以分子内对称的含四氢异喹啉的双季铵结构为母体，在季铵氮原子β位引入吸电子酯基）【体内代谢】生理条件下即可发生Hofmann消除反应，酯水解反应，代谢产物均无活性（因此避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷－蓄积中毒问题。其非去极化型肌松作用强，起效快（1~2min），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药）2-2-1-2甾类N2受体拮抗剂（非去极化型肌松药）【代表药物】泮库溴铵PancuroniumBromide（雄甾烷双季铵衍生物）【附注】结构中环A和环D部分，各存在一个乙酰胆碱样的结构片段，属于双季铵结构的肌松药。虽为雄甾烷衍生物，却无雄性激素作用。肌松作用较高，无神经节阻滞作用，不促进组胺释放，治疗剂量时对心血管系统影响较小3肾上腺素受体激动剂【Adr生物合成】【受体功用】a1受体激动剂：升高血压和抗休克a2受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压中枢a2受体激动剂：降血压b1受体激动剂：强心和抗休克b2受体激动剂：平喘和改善微循环，及防止早产b3受体激动剂：尚在研究中，可调节人体内热量平衡、葡萄糖代谢、能量消耗，纠正产热不足，临床有望用于治疗糖尿病和肥胖症3-1拟肾上腺素药【基本结构】β-苯乙胺衍生物【作用模式】肾上腺素受体激动剂与其受体的三点结合模式【作用方式】A.直接作用：直接与肾上腺素受体结合，兴奋受体而产生作用，即肾上腺素受体激动剂B.间接作用：不与肾上腺素受体结合，但能促进肾上腺素能神经末梢释放递质，增加受体周围去甲肾上腺素浓度而发挥作用C.混合作用：兼有直接和间接作用的药物3-1-1肾上腺素adrenaline【结构】(R）-4-［2-(甲氧基）-1-羟基乙基］-1，2-苯二酚【理化性质】氧化性：分子中存在邻苯二酚结构，遇空气或其他弱氧化剂、日光、热及微量金属离子均能使其氧化生失活，加入抗氧剂如焦亚硫酸钠可防止氧化，储藏时应避光且避免与空气接触；旋光性：β碳上的醇羟基通过形成氢键与受体相互结合，其立体结构对活性有显著影响，肾上腺素R构型是S构型的12倍，肾上腺素水溶液在室温放置或加热后，易发生消旋化反应，使活性降低，pH4以下消旋化反应速度较快【合成】【用途】肾上腺素对α和β受体均有较强的激动作用，主要用于治疗过敏性休克、心脏骤停的急救、支气管哮喘等。肾上腺素口服无效，常用剂型为盐酸肾上腺素注射液3-1-2盐酸麻黄碱ephedrinehydrochloride【结构】(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐【结构特点】（属于混合作用型药物）苯环上不带有酚羟基，不受COMT的影响，虽作用强度较肾上腺素为低，但作用时间比后者大大延长，且具有较强的中枢兴奋作用；a-碳上带有一个甲基，空间位阻不易被MAO代谢脱胺，也使稳定性增加，作用时间延长，但a-碳上烷基亦使活性降低，中枢毒性增大；有2个手性中心，4个光学异构体，只有(-)-麻黄碱(1R，2S)有显著活性，为左旋体【附注】主要从麻黄中分离提取得到；对α-和β-受体都有激动作用；极性降低，亲脂性增加，易透过血脑屏障进入CNS，具有较强的中枢兴奋作用；口服有效，治疗支气管哮喘、过敏性反应、鼻塞及低血压等，冰毒原料3-2β-受体激动剂3-2-1β1-受体激动剂【代表药物】多巴酚丁胺Dobutamine【附注】S(-)：a1、b1-受体激动剂，R(+)：a1-受体阻断剂，弱b1-受体激动活性，外消旋体a1效应抵消，呈现b1激动效应；Dobutamine易被COMT代谢失活，作用时间短，不能口服；主要用于治疗心脏手术后的排出量低的休克或心肌梗死并发心力衰竭3-2-2β2-受体激动剂【代表药物】沙丁胺醇Salbutamol【附注】选择性β2受体激动剂，对心脏β1受体激动作用弱（不同的取代基对β受体的亚型有选择性，如叔丁基只对β2受体有作用，而异丙基对一般的β受体都有作用，如异丙肾上腺素，沙丁胺醇结构中的叔丁氨基对其作用的选择性至关重要）；口服有效，作用时间较长；临床上用于治疗支气管哮喘，哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛，疗效肯定，安全可靠，剂型齐全，属于重镑炸弹药物【SAR】苯醇胺类拟肾上腺素药物的构效关系4组胺H1受体拮抗剂【组胺生理】组胺是由组氨酸脱羧酶催化使组氨酸脱羧形成的，是体内重要的神经递质，参与很多复杂的生理过程，通常与肝素蛋白质形成粒状复合物存在于肥大细胞中，受到外界刺激时，向细胞间液中释放组胺。分布于肺、胃肠道和皮肤；当变态反应或理化刺激(如食物，动物毛发，花粉，灰尘或多糖蛋白质等)时，释放组胺，肝素，蛋白水解酶，5-HT等，引起变态反应性或过敏性反应；这是由于游离组胺与肌体中相应的受体作用而产生的生理反应【受体功用】H1-R：存在于支气管、胃肠道平滑肌及其他多种组织。影响肠道、子宫、支气管等平滑肌收缩，毛细管壁舒张，血管壁渗透压增加，产生水肿和痒感，变态反应H2-R：存在于胃及十二指肠细胞膜。促使胃酸增加，溃疡形成H3-R：存在于脑神经细胞及肥大细胞上，作用机制尚未完全确定【用途】H1-受体拮抗剂：用于治疗变态反应性疾病如过敏性哮喘，鼻炎和荨麻疹以及晕动症如晕车、船等；H2-受体拮抗剂：用于胃溃疡的治疗，与质子泵抑制剂一起构成抗消化性溃疡药【替代】经典的抗组胺药物（第一代）：脂溶性很高，通过血脑屏障进入中枢，产生中枢抑制的副作用，另外对H1受体的针对性不强，出现了抗其他神经递质的副作用；非镇静的H1受体拮抗剂（第二代）：中枢抑制作用很小或没有【基本结构】【结构特点】4-1乙二胺类H1受体拮抗剂【结构特点】Ar可为苯基、对位取代苯基或噻吩基；Ar'常为苯基或2-吡啶基，R及R'常为甲基，也可环合成杂环【附注】抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏4-2氨基醚类H1受体拮抗剂【结构特点】Ar（Ar’）CHO-代替乙二胺类的ArCH2（Ar’）N-部分就成为氨基醚类【附注】第一代氨基醚类H1受体拮抗剂有明显的中枢镇静作用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反应，但胃肠道反应的发生率较低。部分药物在常用量时就可治疗失眠；第二代氨基醚类中非镇静性抗组胺药，对外周H1受体有较高的选择性4-3丙胺类H1受体拮抗剂【代表药物】马来酸氯苯那敏ChlorphenamineMaleate【附注】右旋体为S构型活性强于左旋体R构型，药用外消旋体；代谢主要N-去甲基；用作抗过敏药，副作用小，适用于小儿，副作用为嗜睡，口渴和多尿等4-4三环类H1受体拮抗剂【代表药物】氯雷他定loratadine【附注】为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。与其他三环类抗组胺药的主要区别是，用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致其中枢镇静作用的降低。在肝脏迅速而广泛地代谢，代谢产物主要为去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定），仍具有H1受体拮抗作用，结合后经肾消除4-5哌嗪类H1受体拮抗剂【代表药物】盐酸西替利嗪CetirizineHydrochloride【附注】由于Cetirizine易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药，是第二代抗组胺药的代表药物之一。服药后，cetirizine很快和很好地被吸收，作用时间长。绝大部分未起变化而经肾消除。未见心脏毒副作用4-6哌啶类H1受体拮抗剂（前述的Clemastine（氨基醚类）、Acrivastine（丙胺类）、Loratadine（三环类）和Cetirizine（哌嗪类）都属于非镇静性H1受体拮抗剂。Acrivastine和Cetirizine就是通过引入亲水性基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的。而Clemastine和Loratadine则是对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用。其他的非镇静性抗组胺药大多属于哌啶类选择性外周H1受体拮抗剂）【代表药物】咪唑斯汀Mizolastine【附注】不具中枢镇静作用，但优于其他第二代H1受体拮抗剂：外周H1受体拮抗剂，有效抑制其他炎性介质的释放。不良反应极少，特别是当剂量增加达推荐剂量的4倍也未发现明显的心脏副作用。主要代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化，不经Ｐ450代谢，且其代谢物无抗组胺活性5局部麻醉药【定义】局部麻醉药是指当局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物【科普】麻醉药分为全身麻醉药和局部麻醉药。全身麻醉药作用于中枢神经系统，包括吸入性麻醉药和静脉注射麻醉药，使其受到可逆性抑制，从而使意识、感觉特别是痛觉消失和骨骼肌松弛。局部麻醉药作用于神经末梢或神经干，可逆性地阻断感觉神经冲动的传导，在意识清醒的条件下引起局部组织暂时痛觉消失，以便顺利地进行外科手术【分类】苯甲酸酯类，酰胺类，氨基醚类，氨基酮类，氨基甲酸酯类，脒类等【SAR】5-1苯甲酸酯类【发现】1860年从古柯树叶中提取到一种生物碱，命名为可卡因（Cocaine），1884年作为局麻药应用，可卡因有兴奋中枢的作用，已成为国际上主要的毒品之一，进一步确证苯甲酸酯为其药效团【代表药物】盐酸普鲁卡因ProcaineHydrochloride4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐【理化性质】氧化性：芳伯胺基易被氧化变色，pH及温度升高、紫外线、氧、重金属离子等均可加速氧化。因此，在注射剂制备中要控制pH和温度，通入惰性气体，加入抗氧剂及金属离子掩蔽剂等稳定剂水解性：PH3-3.5为宜，强酸、中性及碱性条件下易水解，温度升高水解加快；含芳伯氨基，显芳香第一胺类反应【改造】Procaine易水解失效，不易贮存且持续时间短，需对其进行结构改造5-2酰胺类局麻药【代表药物】盐酸利多卡因LidocaineHydrochloride【附注】酰胺键比酯键稳定，且酰胺键两个邻位上均有甲基取代，有空间位阻，从而不易水解，体内酶解的速度比较慢，因此比普鲁卡因作用强、维持时间长和毒性大；用作局部麻醉药，还静脉注射用于治疗室性心动过速和频发室性早搏，是治疗室性心律失常和强心苷中毒引起的心律失常的首选药物。还可用于顽固性癫痫、功能性眩晕症以及各种疼痛的治疗5-3氨基酮类局麻药【代表药物】盐酸达克罗宁（以电子等排体CH2代替O，得到氨基酮类，刺激大，仅作表面麻醉药）<4>循环系统药物【分类】按药效和作用机制分类：①β受体阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）②钙通道阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）③钠、钾通道阻滞剂（心律失常）④ACE抑制剂及AngⅡ受体拮抗剂（高血压、心力衰竭）⑤NO供体药物（心绞痛、心力衰竭）⑥强心药⑦调血脂药⑧抗血栓药⑨其他心血管药物1β-受体阻滞剂【分类】①非选择性b受体阻滞剂：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛尔，纳多洛尔，吲哚洛尔、艾多洛尔②选择性b1受体阻滞剂：如普拉洛尔，美托洛尔和阿替洛尔③非典型的b受体阻滞剂：对α、β都有阻滞作用如拉贝洛尔，卡维地洛【SAR】1-1非选择性b-受体阻滞剂【代表药物】盐酸普萘洛尔PropranololHydrochloride1-异丙氨基-3-（1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐(S﹥R，药用为外消旋体)【理化性质】对热稳定，对光、酸不稳定，在酸性溶液中，侧链氧化分解，水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀【合成】【用途】心律失常（房性及室性早搏，窦性心动过速）；心绞痛（长期服用者，忌突然停药，支气管哮喘者忌用，变异型心绞痛不宜用。治心绞痛时多与硝酸酯类合用）；抗高血压（过去常作一线药物使用，现多被长效b-受体阻滞剂所代替）【改造】超短效药物（引入易水解基团，如艾司洛尔）：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用；长效药物：降压持续、实用1-2选择性β1受体阻滞剂（主要为4-取代苯氧丙醇胺类化合物）【代表药物】酒石酸美托洛尔【附注】氨基直接与芳环连接者都有微弱的部分激动作用，对位胺取代加上邻位取代的药物是专一性β1受体阻滞剂；治疗高血压、心绞痛不会引起支气管收缩的副作用1-3非典型β受体阻滞剂【设计】单纯β-受体阻滞剂虽能减弱心肌收缩，但却使外周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍，在治疗高血压时产生相互拮抗。同时具α1和β受体阻滞作用药物对降压有协同作用，因此设计了使同一分子兼具α1和β受体阻滞作用的药物，用于重症高血压和充血性心力衰竭【代表药物】拉贝洛尔属于苯乙醇胺类，氮原子上有苯烷基取代基，母核是水杨酰胺，它对α1和β受体均有阻滞作用，对突触前α2受体无作用，是一个兼有血管扩张作用的β受体阻滞剂。可用于中度高血压，或用于嗜铬细胞瘤手术前和手术时控制血压以及心律失常2钙通道阻滞剂

【附注】阻滞剂有选择性（专一性L-钙通道阻滞）和非选择性（对L-钙通道有稍弱阻滞，还能阻滞钠、钾通道）之分，钙通道存在多种亚型，其中L-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是细胞兴奋时钙内流的主要途径【分类】1.选择性钙通道阻滞剂①二氢吡啶类:硝苯地平②苯烷胺类:维拉帕米③苯并硫氮䓬类:地尔硫䓬非选择性钙通道阻滞剂④氟桂利嗪类:桂利嗪⑤普尼拉明类:普尼拉明【机制】钙通道α1亚单位有三种状态：静息态、开放态、失活态，L-钙通道阻滞剂能选择性与失活态结合，延迟钙通道激活，减少钙离子内流。根据与失活态作用位点的不同，又分为二氢吡啶类、苯烷胺类、苯并硫氮䓬类2-11,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂【SAR】【研究方向】①更高的血管选择性②针对某些特定部位的血管系统，增加血流量如冠状血管，脑血管③减少迅速降压和交感激活的副作用④改善增强其抗动脉粥样硬化作用【代表药物】硝苯地平Nifedipine1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯【理化性质】光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物【体内代谢】口服经胃肠道吸收完全，有效作用时间持续12h，经肝代谢，80%由肾排泄，代谢物均无活性【用途】扩血管作用强，不抑制心脏，适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛）、重症高血压、心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等，可与β受体阻滞剂、强心甙合用。本品无抗心律失常作用【合成】【其他同类药物】2-2苯并硫氮䓬类钙通道阻滞剂【SAR】【代表药物】盐酸地尔硫卓DiltiazemHydrochloride【用途】适用于缺血性心脏病、对硝酸酯类无效的绞痛常用显著效果，也用于室性心动过速，无耐药和明显副作用2-3苯烷基胺类钙通道阻滞剂【代表药物】盐酸维拉帕米verapamilHydrochloride【附注】阵发性室上性心动过速病人的首选药，能抑制心肌收缩，减少心肌耗氧量，用于心绞痛及心肌梗死的预防。抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌，可引起便秘等副作用2-4非选择性钙通道阻滞剂氟桂利嗪类（二苯哌嗪类）－选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等普尼拉名类－能扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心肌梗死等3钠、钾通道阻滞剂3-1钠通道阻滞剂【机制】能抑制钠离子内流，从而抑制心肌细胞动作电位振幅及超射幅度，减慢传导，延长有效不应期的药物，因而具有良好的抗心律失常作用【分类】Ia类：为适度（30%）阻滞钠通道，除抑制钠离子内流外，还能抑制钾通道，延长所有心肌细胞的有效不应期，为广谱抗心律失常药。如：奎尼丁，普鲁卡因胺，丙吡胺。Ib类：为轻度（10%以下）阻滞钠通道，对钠离子内流抑制作用较弱，属窄谱药，只用于室性心律失常。如：美西律，利多卡因，妥卡尼。Ic类：为重度（50%以上）阻滞钠通道，抑制钠通道能力最强，能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成异常方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药。如：普罗帕酮，氟卡尼。3-1-1Ia类钠通道阻滞剂【代表药物】硫酸奎尼丁QuinidineSulfate【附注】金鸡钠树皮中含有的一种生物碱。构型分别是3R，4S，8R，9S，为右旋体。奎尼丁分子碱性较强，可制成各种盐类。用于治疗心房纤颤、阵发性心动过速和心房扑动，作用最强。缺点：1/3患者发生耳鸣、失听、头痛、偶有晕厥或猝死3-1-2Ib类钠离子通道阻滞剂【代表药物】盐酸美西律MexiletineHydrochloride【附注】药用外消旋体。用于各种室性心律失常（如早搏、心动过速，或洋地黄中毒、心肌梗死、心脏手术所引起者）3-1-3Ic类钠通道阻滞剂—普罗帕酮3-2钾通道阻滞剂【机制】心肌细胞复极化期需大量K+外流才能形成新的静息电位，存在于心肌细胞的电压敏感性钾通道（延迟整流钾通道）被阻滞时，钾离子外流速率减慢，动作电位时程延长，使心律失常消失，恢复窦心律（钾通道抑制剂很多，无机物Cs+（铯），Ba2+，阻滞钾通道后，能致人死亡；动物毒素有强大的钾通道抑制作用，如蝎毒、蛇毒、蜂毒）延长动作电位时程药（复极化抑制药），属VaughanWilliams抗心律失常药分类中的Ⅲ类抗心律失常药【科普】vaughanwilliams对抗心律失常药的分类I类：钠通道阻滞剂，Ia，Ib，IcII类：β受体拮抗剂III类：延长动作电位时程药物IV类：钙拮抗剂【代表药物】盐酸胺碘酮Amiodaronehydrochloride（2-丁基-3-苯并呋喃基）[4-[2-（二乙氨基）乙氧基]-3，5-二碘苯基]甲酮盐酸盐【理化性质】稳定性：其固体避光保存，3年不会分解；碘分解：加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气；羰基鉴别反应【体内代谢】口服吸收慢，一周左右才起效，分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内，主要代谢物为氮上去乙基产物，该代谢物亦具有相似药理活性【用途】广谱抗心律失常药，用于其它药物无效的严重心律失常，久用可引起皮肤色素沉淀、甲状腺功能紊乱等副作用4血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素II受体拮抗剂4-1血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)【SAR】【代表药物1】卡托普利Captopril1-[（2S）-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸【作用方式】【理化性质】旋光性：为手性药物，有旋光性；酸性：羧酸pKa13.7，巯基弱酸性；稳定性：结晶固体稳定性高，水溶液则发生氧化反应，在强烈条件下，酰胺也可水解，氧化【体内代谢】代谢失活，小部分在肝进行甲基化，大部分在血中氧化为二硫化物；次二硫化物可在组织中再还原为活性状态（在肾、肺血管等部位抑制局部ACE，这可解释肾、肺中的ACE受卡托普利抑制时间远比血浆中长的现象，也可解释其降压时间远较其血浆半衰期长的原因）【用途】用于高血压、心力衰竭与心肌梗死后的心功能不全等。-SH引起的不良反应：用药后有干咳、皮疹、嗜酸性粒细胞增高；味觉丧失、蛋白尿的副作用【合成】【代表药物2】依那普利Enalapril（马来酸盐）【附注】成乙酯后，依那普利其口服吸收效果很好,其ACE抑制作用比依那普利拉弱约1000倍。依那普利为依那普利那的前药这是一个应用前药原理改善药物疗效的例子。体内水解，游离出羧基可选择性地与活性中心的结合4-2血管紧张素Ⅱ(AngII)受体拮抗剂【代表药物】氯沙坦Losartan【结构特点】由四氮唑环、联苯、咪唑环三部分构成，四氮唑环显酸性可与碱成盐【附注】第一个非肽类AngⅡ受体拮抗剂，抗高血压、抗心肌肥厚、抗心力衰竭、利尿作用；降压作用可持续24h，用于原发性高血压，不引起干咳代谢物也有抗高血压活性【SAR】5NO供体药物【科普】NO供体药物是在体内释放得到外源性的NO分子，临床上治疗心绞痛的主要药物。心绞痛是由于心肌急剧的暂时性缺血和缺氧所引起，是冠心病的一种常见病。治疗心绞痛的合理途径是增加供氧或降低耗氧。一氧化氮（NO）是一种重要的执行信使作用的气体分子。抗心绞痛药物分类：NO供体药物、钙拮抗剂、β受体阻断剂、其他

【机制】NO即内皮舒张因子，是一种活性很强的物质，可以有效地扩张血管，降低血压，为治疗心绞痛的主要药物5-1硝酸酯及亚硝酸酯类药物【代表药物】硝酸甘油Nitroglycerin1，2，3-丙三醇三硝酸酯（属有机硝酸酯类）【理化性质】过热和光照都会分解--避光保存（加热或强烈碰撞会爆炸）。在中性和弱酸性条件下相对稳定，在碱性条件下迅速水解，其产物分别为醇（亲核取代）、烯类化合物（β消除）和醛（α-消除）【附注】主要治疗心绞痛。药物代谢动力学特点：肝脏首过效应明显，粘膜或舌下含服或静脉注射给药，–吸收快，起效快。硝酸酯类药物容易产生耐受性，但换药后，再继续服用该类药物仍然有效【其他同类药物】硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨醇5-2非硝酸酯类药物吗多明（需在体内代谢后才能释放出NO分子）、硝普钠Na2[Fe(NO)(CN)5]（络合物，易水解释放出NO分子强力血管扩张剂，作用迅速，5min起效）6强心药【简介】亦称正性肌力药，能选择性增强心肌收缩力，结构差别大，作用机制各不相同。临床上主要用于治疗充血性心力衰竭。分类：硝酸酯类、血管紧张素转化酶抑制剂、多巴胺类、钙敏化药：匹莫苯、磷酸二酯酶抑制剂：氨力农，米力农、非特异性β受体激动剂：多巴酚丁胺、强心苷类：地高辛6-1强心苷类【机制】抑制心肌细胞膜结合的Na+、K+-ATPase，使细胞内Na+增多，K+减少，并经Na+-Ca2+双向交换进一步导致细胞内Ca2+增加，使心肌收缩加强【附注】主要用于各种充血性心力衰竭。安全范围小，有效剂量与中毒剂量接近。中毒解救剂多用地高辛抗体Fab(iv)，也可用钾盐防止或缓解。临床仍以天然强心苷类为主：洋地黄毒苷，铃兰毒苷，毒毛花苷K等。【SAR】【代表药物】地高辛Digoxin（异羟基洋地黄毒苷）7调血脂药调整血液脂蛋白比例，消除动脉粥样硬化是治疗心脑血管疾病的重要手段。【分类】①羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂②影响胆固醇及甘油三酯代谢药物：苯氧基烷酸类、烟酸类、胆汁酸结合树脂类、胆固醇吸收抑制剂类、甲状腺素类7-1羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂【机制】内源性胆固醇由乙酸经26步生物合成在肝细胞质中完成，HMG-CoA还原酶为该过程中的限速酶，抑制该酶就能有效降低内源性胆固醇【代表药物】洛伐他汀Lovastatin【理化性质】氧化性：结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反应,生成二酮吡喃衍生物；水解性：内酯环能迅速水解为产物β-羟基酸，为较稳定化合物【体内代谢】Lovastatin是前药，在体内水解为羟基酸衍生物，成为HMG-CoA还原酶的有效抑制剂，Lovastatin可产生活性和无活性代谢产物【用途】能降低血液中的总胆固醇含量，也能降低LDL、VLDL水平，并能提高血浆中的HDL水平，用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗，也可用于预防冠状动脉粥样硬化【SAR】7-2影响胆固醇和三酰甘油代谢药物【分类】苯氧基烷酸类：吉非罗齐、烟酸类：烟酸、其他类7-2-1苯氧基烷酸类【机制】胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料，以乙酸为先导物，苯氧基烷酸类是其衍生物，可干扰胆固醇的生物合成，降低胆固醇【SAR】【代表药物】吉非贝齐Gemfibrozil(非卤代的苯氧戊酸衍生物)【附注】室温稳定白色蜡状结晶性固体，几乎不溶于水和酸性溶液，室温稳定；在体内被广泛代谢，代谢物大都随尿排出7-2-2烟酸类【机制】抑制cAMP的生成，导致激素敏感脂酶活性下降，使脂肪组织中TG（甘油三酯）的水解减少，导致脂蛋白合成减少，达到降血脂目的【代表药物】烟酸8抗血栓药

【血栓的形成与分解】【科普】血栓性疾病主要表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞，中年人猝死、老年人死亡的首要原因，预防血栓形成是有效措施。导致血栓形成的主要因素：①血小板在损伤血管壁表面上的黏附和聚集②血流淤滞③凝血因子的激活促使凝血酶的形成④纤溶活性低下【分类】抗血小板药：抑制血小板聚集药，多以化学药物为主，如氯吡格雷、阿司匹林、替罗非班抗凝血药：凝血酶和凝血因子抑制剂，多以化学药物和生化药物为主，如华法林、枸橼酸钠、肝素钠等溶血栓药：①纤维蛋白溶酶能降解血栓中的纤维蛋白，使血栓溶解②直接或间接激活纤维蛋白溶酶原的药物。多以生化药物为主，如尿激酶链激酶等8-1抗血小板药【代表药物】氯吡格雷Clopidogrel【机制】选择性不可逆地与血小板膜上二磷酸腺苷（ADP）受体结合，从而抑制ADP诱导的血小板膜表面纤维蛋白原受体（GPIIb/IIIa）活化，导致纤维蛋白原无法与该受体发生粘连而抑制血小板聚集。【附注】S构型，本品为手性药物。前药，需在体内代谢后才有活性。预防缺血性脑卒中、心肌梗死及外周血管病等，大规模临床研究显示，其疗效强于阿司匹林8-2抗凝血药【代表药物】华法林钠WarfarinSodium（苯并吡喃-2-酮，香豆素类化合物）【机制】VitK（维生素K）能活化凝血因子，并催化有关酶原形成Ca2+结合点，后者与血浆Ca2+结合后具凝血活性，华法林钠可阻止VitK代谢，使之缺乏而减少活化型凝血因子，达到抗凝血作用（华法林钠也称为VitK拮抗剂）【附注】含手性碳，用外消旋体。急性心肌梗死、肺栓塞、心房纤颤、人工心脏瓣膜等治疗血栓栓塞性疾病，先用肝素(作用快)，再用Warfarin维持【注意事项】主要经肝脏细胞色素P450（CYP）酶系代谢，故能抑制CYP活性的药物，如胺碘酮、甲硝唑、氯霉素、西咪替丁、奥美拉唑、氟康唑和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂等药物，均可使华法林的代谢减慢，半衰期延长，抗凝作用增强。使用华法林时应特别注意与其他药物的相互作用9其他心血管系统药物9-1作用于α肾上腺素受体的药物9-1-1非选择性α受体拮抗剂【代表药物】酚妥拉明phentolamine【附注】咪唑环通过氮原子与另二个取代苯环相连。短效抗高血压药。主要用于嗜铬细胞瘤的诊断治疗，特别适合于嗜铬细胞瘤患者可能出现的高血压危象及充血性心力衰竭的治疗9-1-2选择性α1受体拮抗剂哌唑嗪prazosin【附注】喹唑啉与取代哌嗪的一个氮原子相连。专一性α1受体拮抗剂，对α2受体无影响，产生降压作用的同时，不引起心排出量增加，还能降低心脏负荷，用于充血性心力衰竭9-1-3α2受体激动剂可乐定（中枢性降压药，副作用较多，已少用）9-2作用于血管平滑肌的药物肼曲嗪hydralazine（舒张小动脉平滑肌，增加心排出量和肾血流量。主要的不良反应有头痛、恶心、脸潮红、低血压、心悸、心动过速、心绞痛，还可以引起红斑狼疮综合征及类风湿性关节炎等免疫性疾病。现已少用）9-3作用于交感神经末梢的药物【代表药物】利血平Reserpine结构特点：五个环吲哚、异喹啉、育亨烷；两个-OCH3，17位为ɑ型；两个酯基，16、18位，顺式，β型；3β-H

【理化性质】稳定性：在光和热的影响下，C-3位上发生差向异构化现象，生成了3-异利血平，为无效异构体。水解性：在酸或碱性条件下，两个酯键水解，生成利血平酸。光化学：在光或酸的催化下，可氧化脱氢，首先生成3，4-二去氢利血平，为具有黄绿荧光的黄色物质，进一步氧化生成3，4，5，6-四去氢利血平，呈有蓝色荧光，再进一步氧化则生成无荧光的褐色和黄色聚合物，需避光保存【机制】抑制转运Mg2+-ATP酶的活性，进而影响去甲肾上腺素的储藏和释放，导致神经末梢递质耗竭，肾上腺素能传递受阻【附注】为历史悠久的抗高血压药，用于轻、中度高血压，副作用较多，中枢抑制<5>消化系统药物【分类】抗溃疡药、止吐药和催吐药、促动力药、肝胆疾病辅助治疗药物1抗溃疡药【病因】消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠处，是由胃液的消化作用引起的胃粘膜损伤。基本原因：胃酸分泌过多（主要），胃粘膜抵抗力下降，或两者兼而有之。【分类】抗酸药（碱性药物，如氢氧化镁、碳酸氢钠）、抑制胃酸分泌药（抗胆碱能药、H2-受体拮抗剂、抗胃泌素药、质子泵抑制剂）、黏膜保护药（形成保护膜，如铋剂）、抗幽门螺杆菌感染药1-1H2受体拮抗剂西咪替丁是第一个上市的H2受体拮抗剂，长期应用可以引起轻微的性功能障碍及乳房发育【SAR】见人卫第七版P209【代表药物1】盐酸雷尼替丁RanitidineHydrochloride【理化性质】

1．潮解后色变深。2．反式，顺式无活性【代谢】大部分原形代谢，少部分N氧化，S氧化和N－去甲基失活【用途】为H2受体拮抗剂，用于治疗胃及十二指肠溃疡等。其副作用较西米替丁小，无抗雄激素的副作用，与其它药物的相互作用小。具有高效、速效、长效的特点【代表药物2】法莫替丁Famotidine【附注】法莫替丁为噻唑类H2受体拮抗剂的代表药，胍基增加了与受体的结合力，因此是目前选择性最高和作用最强的首选H2受体拮抗剂。无抗雄激素作用，与肝药酶系统的细胞色素P450无相互作用，不影响其他药物经该系统的代谢，故配伍禁忌少。还能增加胃黏膜的血流，加强防御机制，提高止血效果。临床用于治疗胃、十二指肠溃疡，消化道出血、胃炎、反流性食管炎及卓-艾氏综合征1-2质子泵抑制剂【机制】H+/K+-ATP酶又称质子泵抑制剂，直接作用于分泌胃酸的最后环节—H+/K+-ATP酶，因此可抑制各种原因引起的胃酸分泌；且该酶仅分布在胃壁细胞表面，H2受体不但存在于胃壁细胞表面，还存在于其他组织，所以质子泵抑制剂作用专一、选择性高、副作用小【SAR】【代表药物】奥美拉唑Omeprazole【附注】亚砜基具有手性，药用外消旋体；为前药，在体内胃壁细胞内在氢离子的影响下，重排形成活性形式；副作用小，耐受性好，临床用途同H2受体拮抗剂，因其不可逆性抑制胃酸分泌的作用强而且持久，在动物实验中发现可导致胃癌，临床不易长期服用2止吐药呕吐是由内脏及前庭功能紊乱、药物、放疗等作用于催吐化学感受区及延髓呕吐中枢所引起【分类】1.多巴胺受体拮抗剂2.乙酰胆碱受体拮抗剂3.组胺H1受体拮抗剂4.5-HT3受体拮抗剂5.神经激肽（neurokinin1，NK1）受体拮抗剂2-15-HT3受体拮抗剂【机制】5-HT能与5-HT3受体结合，引起神经反射，作用于呕吐中枢，5-HT3受体拮抗剂可选择性拮抗5-HT而达到止吐作用【SAR】【代表药物】昂丹司琼ondansetron【附注】咔唑环上3位碳具有手性，其R构型的活性较大，临床上使用外消旋体2-2NK1受体拮抗剂【科普】神经激肽（neurokinin，NK）家族包含P物质（substanceP，SP）、神经激肽A和神经激肽B。SP是中枢神经系统最重要的神经递质之一，主要分布于中枢神经系统和胃肠道，具有多种生理活性。神经激肽受体可分为三种，即NK1受体、NK2受体、NK3受体。【机制】SP兴奋NK1受体引起恶心、呕吐。NK1受体拮抗剂阻止SP与NK1受体结合而产生止吐作用，对化疗引起的急性呕吐作用与5-HT3受体拮抗剂相当，对延迟性呕吐则疗效更优。NK1受体拮抗剂还具有抗抑郁、抗焦虑等作用【代表药物】阿瑞匹坦aprepitant【附注】阿瑞匹坦口服生物利用度较高，可达60%～65%；主要在肝脏经CYP3A4代谢，是CYP3A4的中度抑制剂，会增加经CYP3A4代谢药物的血药浓度，务必注意药物合用；也是CYP2C9的诱导剂，会导致一些经此酶代谢的药物血药浓度降低，如雌激素、华法林、甲苯磺丁脲、帕罗西汀等；第一个临床用于预防和治疗癌症化疗引起的急性和延迟性呕吐。3促胃动力药促动力药（Prokinetics）是促使胃肠道内容物向前移动的药物，用于治疗胃肠道动力障碍的疾病。如反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等，大都是常见病。【分类】多巴胺D2受体拮抗剂、5-HT4受体激动剂、胃动素受体激动剂（M、N受体激动）3-1多巴胺D2受体拮抗剂【代表药物1】甲氧氯普胺Metoclopramide（苯甲酰胺类）【机制】甲氧氯普胺系中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂，具有促动力作用和止吐作用【附注】是临床上所使用的第一个胃动力药，结构与普鲁卡因胺类似，均为苯甲酰胺的类似物；有中枢神经系统的锥体外系副作用【代表药物2】多潘立酮domperidone（苯并咪唑类）【附注】作用较强的外周D2受体拮抗剂，有促进胃动力及止吐作用。使胃排空速率加快，并抑制各种原因所致的恶心、呕吐。用于由胃排空延缓、胃食管反流、慢性胃炎、食管炎引起的消化不良症状，包括恶心、呕吐、嗳气、上腹闷胀、腹痛、腹胀。多潘立酮的极性较大，不能透过血脑屏障，故较少metoclopramide的锥体外系症状。【代表药物3】盐酸伊托必利itopridehydrochloride（苯甲酰胺类）【机制】具有多巴胺D2受体阻断和乙酰胆碱酯酶抑制双重活性。通过对D2受体的拮抗作用而增加乙酰胆碱的释放，同时通过对乙酰胆碱酯酶的抑制作用来抑制已释放的乙酰胆碱分解，从而增强胃、十二指肠收缩力，加速胃排空，并有止吐作用。【代谢】依托必利经肝脏黄素单氧化酶（FMO）途径代谢。其中，N-氧化物为主要的代谢终产物，对多巴胺受体具有较弱的阻滞作用。依托必利不经肝脏细胞色素P450代谢，故与其他药物（尤其是CYP3A4代谢的药物）相互作用小，联合使用时，不会影响合用药物的体内代谢3-25-HT4受体激动剂【代表药物】莫沙必利mosapride（苯甲酰胺类）【附注】强效5-HT4受体激动剂，可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进胃肠道运动，少有椎体外系的副作用；能延长QT间隔，可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常，这种毒副作用并非药物本身所致，而是同时服用CYP3A4抑制剂所致4肝胆疾病辅助治疗药物【科普】肝脏病变原因：病毒、细菌、原虫等病原体感染、因毒素、化学药物的损害、遗传基因缺陷所致代谢障碍、自身免疫抗体反应异常，导致急慢性肝炎、肝硬化、肝性脑病及肝细胞癌变。4-2肝病辅助治疗药联苯双酯Bifendate双环醇bicyclol【机制】降低丙氨酸氨基转移酶；增强肝脏解毒功能；减轻肝脏病理损伤，促进肝细胞再生。用于治疗迁延性肝炎及长期SGPT（谷丙转氨酶）异常患者。而双环醇不是转氨酶抑制剂，而是保护肝细胞核DNA免受损伤；减少细胞凋亡；清除自由基，从而维持生物膜稳定性。用于治疗慢性肝炎所致的氨基转移酶升高。我国第一个拥有自主知识产权的国家一类抗肝炎新药4-2胆病辅助治疗药<6>解热镇痛药和非甾体抗炎药【镇痛方法】①全身、局部麻醉药（阻断传出、传入神经传导）；②镇痛药（选择性抑制痛觉神经中枢）；③解热镇痛药及非甾体抗炎药（抑制炎症介质PG的生物合成，作用部位在外周，消除炎症引起的钝痛，非成瘾无耐受性）【机制】化学炎症介质：如组胺、5-羟色胺、缓激肽、补体、白三烯LT和前列腺素PG等，后两者是花生四烯酸AA分别经脂氧化酶LOP、环氧化酶COX作用下产物，调节炎症介质的生物合成，可以减轻炎症症状，同时PG是一种致热物质，抑制其在下丘脑的生物合成，可解热。【抑制花生四烯酸代谢的效应】COX至少有两种亚型存在，即COX-1和COX-2。COX-1功能是合成前列腺素来维持机体的正常功能：保持胃粘膜、调节肾脏血流、血小板聚集；COX-2是一个诱导酶，在正常生理状态下，COX-2的水平很低或无，但在炎症细胞中，受炎症因子的诱导，COX-2可大量产生，引起炎症部位的PG含量增加，促进了炎症反应和组织损伤。①抑制,环氧化酶途径，可抑制COX-2，使前列腺素的生物合成受阻，起到了抗炎、解热和镇痛的作用；②可抑制COX-1：抑制胃壁细胞的前列腺素的分泌，引起消化性溃疡；抑制可导致肾脏的损害，诸如急性肾炎、潴留或稀释性低钠血症等；③抑制环氧化酶途径，同时抑制血栓素（TAX2）生物合成，抑制血小板聚集，用于防治脑和冠状动脉栓塞；④抑制花生四烯酸的环氧化酶途径，脂氧化酶代谢增加,导致白三烯类炎症介质的合成增加。结果使炎症进一步发展。也会出现的支气管哮喘，头晕及气管痉挛等不良反应1解热镇痛药【分类】水杨酸类、苯胺类、吡唑酮类1-1水杨酸类【代表药物】阿司匹林Aspirin【理化性质】呈弱酸性，溶于氢氧化钠或碳酸钠液，生成水杨酸钠和乙酸钠，酸化后析出沉淀和放出乙酸气味；水溶液加热放冷后，与三氯化铁试液作用，显紫堇色；遇湿气酯键水解，生成水杨酸和乙酸，水杨酸易氧化变为淡黄色至深棕色【机制】大剂量或长期使用时，无选择性，普遍作用于COX1、COX2，结构中的乙酰基能使环氧合酶活动中心的丝氨酸不可逆乙酰化，阻断酶的催化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了PGE2、PGI2和PGE1生物合成；小剂量时对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成【合成】【用途】本品具有较强的解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物，还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。长期服用可胃肠道出血，过敏性哮喘（PGE具有强烈平滑肌收缩作用），肾脏损害1-2苯胺类解热镇痛药【代表药物】扑热息痛（对乙酰氨基酚）ParacetamolN-（4-羟基苯基）乙酰胺【理化性质】溶解性：白色结晶，易溶于热水；水解氧化性：酰胺键水解为成对氨基酚，后者可被氧化为粉红至棕色，重氮化-偶合，与β-萘酚显蓝色，有酚羟基，与三氯化铁试液作用显蓝色；稳定性：本品具酰胺结构，不易水解，在空气中稳定，水溶液中的稳定性与溶液pH值有关，pH=6时最稳定【代谢】肝脏代谢，摄入量的55%~75%与葡萄糖醛酸轭合，20%~24%与硫酸轭合，少量生成有害肝细胞的N-羟基乙酰氨基酚，进一步转化成毒性代谢物N-乙酰基亚胺醌，再与内源性的谷胱甘肽轭合生成相应的结合物失活，最后经肾脏排泄。如过量服用Paracetamol，使肝脏中贮存的谷胱甘肽大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物，导致肝坏死。此时，可服用解毒药N-乙酰半胱氨酸（N-Acetylcysteine）来对抗，N-乙酰半胱氨酸的作用类似谷胱甘肽，可与活性代谢物轭合，使之失活。轭合物溶于水，可从肾脏排除。【合成】见P241【用途】广泛使用的安全有效解热、镇痛药，无抗炎作用，因其对中枢神经PG抑制作用比对外周PG的抑制作用强2非甾体抗炎药NSAIDs【分类】吡唑二酮类、邻氨基苯甲酸类、芳基烷酸类：芳基乙酸类芳基丙酸类、1,2-苯并噻嗪类、选择性COX-2抑制剂。（非甾体抗炎药物临床上主要用来治疗风湿、关节炎、风湿热、强直性脊柱炎等）【机制】非甾体抗炎药物作用的靶点为COX，传统的非甾体抗炎药是通过抑制存在包括在胃肠道和肾脏等部位的COX1，减少前列腺素的形成，因此，它不可避免产生对胃肠道和肾脏的毒性；而选择性COX-2抑制剂则可以减少对胃肠道和肾脏的毒性2-1吡唑二酮类【SAR】【代表药物】羟布宗oxyphenbutazone4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮【来历】1949年发现保泰松（Phenylbutazone），具有较强的消炎作用，解热镇痛作用较弱，还具有促尿酸排泄作用，在当时是关节炎治疗的一大突破，保泰松的酸性与阿司匹林相仿，会产生胃肠道刺激作用，此外，对肝、肾及血象都有不良影响，还会产生过敏反应。1961年在保泰松的体内代谢物中发现了羟布宗，具有消炎抗风湿作用，毒性低，副作用小【附注】抗炎作用与化合物的酸性有密切关系，二羰基增强4-位的氢原子酸性【合成】2-2邻氨基苯甲酸类【代表药物】甲芬那酸mefenamicacidN-[（2，3-二甲基苯基）氨基]-苯甲酸【附注】阿司匹林的电子等排体，苯环与邻氨基苯甲酸不共平面；消炎镇痛作用较强，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎，副作用较多，主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、倦睡等2-3芳基乙酸类【代表药物】吲哚美辛lndomethacin1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸【合成】【附注】环氧化酶，抑制前列腺素的合成，不是对抗5-羟色胺；强力的镇痛消炎药，治疗风湿性和类风湿性关节炎，对胃肠道的刺激较大，且对肝功能和造血系统也有影响，毒副作用较严重【SAR】【同类药物】双氯芬酸钠DiclofenacSodium2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸钠【附注】抑制花生四烯酸环氧酶系统，导致前列腺素和血小板生成减少，抑制脂氧酶，该酶能导致白三烯的生成，特别对白三烯B4的抑制作用更强，具抗炎、镇痛和解热功能，镇痛活性较强2-3芳基丙酸类【SAR】【代表药物1】布洛芬Ibuprofen2-(4-异丁基苯基)丙酸【理化性质】酸性：pKa5.2；酯化：含羧酸基，酯化后与盐酸羟胺作用，生成羟肟酸，加三氯化铁生成红色至暗红色羟肟酸铁：手性：一个手性碳原子，药用外消旋体，S-异构体的活性比R-异构体强28倍，但R-异构体可在体内代谢反转为S-异构体，因此两者生物活性等价【代谢】代谢迅速，主要代谢产物为S-构型，代谢主要发生在异丙基的ω-1和ω-2氧化，首先氧化为醇，再氧化为酸，所有的代谢物都失活【用途】本品的消炎、镇痛和解热作用均大于阿司匹林，是阿司匹林的16～32倍，胃肠道副作用小，对肝、胃及造血系统无明显副作用。临床上广泛用于类风湿关节炎、风湿性关节炎等，一般病人耐受性良好，治疗期间血液常规及生化值均未见异常。【合成】【代表药物2】萘普生naproxen（＋）-a-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸【附注】药用S（+）异构体的，抑制前列腺素的合成是阿司匹林12倍，吲哚美辛的1/300，临床上广泛用于类风湿关节炎、风湿性关节炎等2-41,2-苯并噻嗪类【SAR】昔康类药物（oxicams），其结构与活性关系研究表明，R1为甲基时，活性最强，而R则可以是芳核或芳杂环。此类药物多显酸性，其pKa值在4～6之间。芳杂环取代时的酸性大于芳香核衍生物。这些使得酸性更强，且更有利于电荷分散而稳定【代表药物】吡罗昔康Piroxicam2-甲基-4-羟基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物【附注】不含羧酸的长效非甾体类抗炎药，有酸性，pKa6.3；人体中主要代谢为在吡啶核上羟基化产物及与葡萄糖醛酸结合物，只有小部分为苯核上的羟基化，所有的代谢物都失去活性【机制】Piroxicam能抑制多核白细胞向炎症部位迁移和抑制这些细胞中溶酶体酶的释放；也能抑制诱导血小板聚集的蚀原；抑制花生四烯酸环氧酶的活性，COX-2的抑制作用比COX-1的作用强，有一定的选择性2-6选择性COX-2抑制剂【分子机制】COX-2抑制剂大多带一个含有以磺酰基或磺酰胺基为侧链的苯环刚性结构，由于分子较大且带有刚性侧链，故只能进入口径稍大、后段略有柔性的COX-2通道，与Arg120形成氢键；其带有特殊基团的侧链能伸入Val523旁的侧袋内形成共价键结合，对COX-2产生抑制作用【代表药物】塞来昔布Celecoxib4-[5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺【附注】对COX-2的抑制作用是COX-1的400倍，缓解类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛，胃肠道不良反应较传统的非甾类抗炎药少，对磺胺过敏的病人禁用，因其含磺胺结构；现已知COX-2在肾脏和脑部有表达，COX-2抑制剂对肾、脑也会产生副作用<7>抗肿瘤药【科普】正常细胞的增殖与凋亡是受控的，癌症发生后，癌细胞通常不停地分裂，产生更多的新细胞，不受控制，癌症的化学治疗药物能够阻止迅速增殖的细胞，但是正常的增殖较快细胞也同时受损(sideeffect)【分类】周期非特异性药物（直接作用于DNA，破坏DNA结构和功能的药物）：烷化剂、铂络合物、抗生素；抗代谢药物（干扰DNA和核酸合成）；周期特异性药物（抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物）1烷化剂【机制】在体内形成离子或其他活性亲电基团（氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）的化合物，作用于生物大分子（DNA)等上含有丰富电子的基团，发生共价键结合，使生物大分子丧失活性或断裂，阻断DNA的复制转录（细胞毒作用：对迅速分裂中恶性细胞、骨髓、肠上皮、毛发、生殖细胞）【分类】氮芥类、乙烯亚胺类（乙撑亚胺）、亚硝脲类、磺酸酯类、金属铂配合物1-1氮芥类【基本结构】【分子机制】生理pH7.4时，脂肪氮芥的β-氯原子离去生成乙撑亚胺离子，与DNA的亲核中心起烷化作用，为双分子亲核取代反应（S