肾素-血管紧张素系统药理课件

第二十三章

肾素-血管紧张素系统药理renin-angiotensinsystem第二十三章

肾素-血管紧张素系统药理renin-angio

第一节肾素-血管紧张素系统

肾素-血管紧张素系统：第一节肾素-血管紧张素系统肾素-血管紧张素系统：肝细胞血管紧张素原（14肽）AngⅠ（10肽）AngⅡ（8肽）

ACE

糜蛋白酶(心、肺)缓激肽失活肽肾素肾小球旁器颗粒细胞AT1AT2收缩血管+醛固酮分泌促细胞增殖释放NO，对抗AT1肝细胞血管紧张素原（14肽）AngⅠ（10肽）AngⅡ（8第二节——血管紧张素转化酶抑制药angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI第二节——血管紧张素转化酶抑制药angiotensinco一、化学结构与分类1、分类（1）含有巯基（-SH）：如卡托普利（2）含有羧基（-COOH）：如依那普利（3）含有磷酸基（POO-）：如福辛普利2、活性药与前药依那普利→依那普利酸，可与Zn2+结合福辛普利→福辛普利酸，可与Zn2+结合一、化学结构与分类二、药理作用与应用

1、基本药理作用血管（1）扩张血管作用不引起反射性的交感神经兴奋；无耐受性（2）抑制动脉壁肥厚的作用预防和逆转重构二、药理作用与应用1、基本药理作用心脏（1）改善心脏的收缩和舒张功能（2）改善心脏冠状循环（3）抑制和逆转心肌肥厚肾脏（1）减轻蛋白尿（2）防止肾小球硬化,阻止肾衰心脏（1）改善心脏的收缩和舒张功能作用机制1、抑制ACE，减少AngⅡ生成2、抑制缓激肽的降解3、抑制交感神经作用作用机制血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ

ACE

糜蛋白酶(心肺)缓激肽失活肽血管紧张素Ⅱ受体（AT1）ACEI（—）肾素抑制药（—）肾素肾素血管紧张素系统及其抑制药的作用环节血管收缩、促交感神经释放NA、促醛固酮分泌、抑制排钠利尿、细胞增殖NO、PG血管舒张血压下降血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素ⅡACE糜蛋白酶缓激肽临床应用（1）高血压可预防和逆转心血管重构，保护心血管长期应用不引起电解质紊乱和脂质代谢障碍降压不伴反射性心率增快可降低糖尿病、肾病者肾小球损害保护心脏的能量代谢（2）充血性心力衰竭与心肌梗死（3）心肌缺血临床应用三、不良反应1、首剂低血压：首次应用ACEIs后，可发生血压急剧下降。最初治疗应用小剂量ACEIs，或在应用ACEIs之前增加钠盐的摄入和停用利尿药可避免低血压发生。2、咳嗽：5%~20%患者可发生无痰干咳，女性＞男性，常发生在用药后的1周和6个月之间，有时被迫停药。咳嗽原因可能是药使缓激肽和（或）前列腺素、P物质蓄积的结果。通常停药4天内咳嗽消失。吸入色甘酸二钠可缓解。3、高血钾：ACEIs减少AngⅡ生成，导致醛固酮分泌减少，因此血钾可能升高,肾功能不全和同时服用保钾利尿药、接受补钾、服用β-肾上腺素受体阻断药或服用NSAIDs的患者中可发生。三、不良反应1、首剂低血压：首次应用ACEIs后，可发生血压三、不良反应4、低血糖：由于ACE抑制剂特别是卡托普利能增强对胰岛素的敏感性，常伴有降低血糖作用。5、肾功能损伤：通过收缩出球小动脉，AngⅡ维持肾灌注压时的肾小球滤过率。ACEIs舒张出球小动脉，降低肾灌注压，导致肾滤过率与肾功能降低。ACEIs引起的肾功能损害在停药后常可恢复。6、妊娠与哺乳（胎儿毒理学作用）：孕妇在妊娠的第二期和第三期期间连续服用ACEIs，可引起羊水过少、胎儿畸形，胎儿发育不良、胎儿死亡、新生儿无尿症和新生儿死亡。ACEIs引起的对胎儿的毒性作用可能部分由于胎儿低血压所致。三、不良反应4、低血糖：由于ACE抑制剂特别是卡托普利能增强三、不良反应7、血管神经性水肿：常发生在唇、舌、口腔、鼻部、声带和咽部等部位，表现为这些部位迅速肿胀，偶见内脏等其他部位。通常发生在首次用药后的前数小时内，与剂量无关。气道阻塞和呼吸窘迫可导致死亡。发生机制:与缓激肽堆积、诱导组织特异性自身抗体产生等有关。停药后，在数小时内血管神经性水肿消失。必要时应用肾上腺素、H1受体阻断药，和/或糖皮质激素类药物。8、含－sh化学结构的ACE抑制药的不良反应（

青霉胺样反应：）：含巯基的ACEIs可引起青霉胺样反应，包括斑状皮疹、味觉障碍、中性粒细胞减少症、蛋白尿等。三、不良反应7、血管神经性水肿：常发生在唇、舌、口腔、鼻部、四、常用ACE抑制药的特点卡托普利（captopril）

【药理作用】

卡托普利含有-SH，有直接抑制ACE的作用。降压起效快，减压效果与患者的RAS活动状态有关。因含有-SH，有自由基清除作用，对心肌缺血再灌注损伤有防治作用。【体内过程】

口服吸收快，用药后30min起效，1h血药浓度达峰值，作用持续8~12h。血浆蛋白结合率为30%，分布较广，t1/2为2h，其-SH在体内被氧化为二硫化合物。约40%~50%的药物以原形经肾排泄，其余部分以代谢物形式经肾排出。【临床应用】

1、高血压2、充血性心力衰竭3、心肌梗死4、糖尿病肾病的治疗。【不良反应】

毒性小，耐受性良好，禁用于双侧动脉狭窄者。四、常用ACE抑制药的特点卡托普利（captopril）【依那普利（enalapril）①在体内经肝脏酯酶催化水解为活性代谢物依那普利酸，对ACE的抑制作用强于依那普利约10倍。②可降低外周血管阻力，对心率和心输出量无明显影响。③肾血管阻力也降低，肾脏血流量增加，对肾小球滤过率无明显影响。④起效缓慢，口服后4~6h作用达高峰；作用持续达24h以上。生物利用度约60%。虽依那普利t1/2仅为1.3h，但其代谢物依那普利酸长达约为11h。⑤可用于治疗高血压和充血性心力衰竭。⑥因不含-SH，蛋白尿、味觉障碍、中性粒细胞减少症等不良反应少见。禁忌证与卡托普利相同。依那普利（enalapril）①在体内经肝脏酯酶催化水解为赖诺普利（lysinopril）是依那普利酸的赖氨酸同系物，本身具有活性。口服吸收缓慢、不稳定、不完全，生物利用度约为25%；血浆蛋白结合率低于10%；血浆消除t1/2为11.6h；主要经肾排泄，生物消除t1/2为30h，因此肾功能减退、心衰患者和老年人应减量。与ACE结合牢固，故作用持久，日服一次即可。赖诺普利（lysinopril）是依那普利酸的赖氨酸同系物贝那普利（benazepril）在肝脏酯酶的作用下水解为贝那普利酸后起效，体内作用强于卡托普利、依那普利酸和赖诺普利。口服吸收迅速但不完全，生物利用度为37%；血浆t1/2为10~11h。可用于高血压和充血性心力衰竭治疗；因能增加肾血流、改善肾功能，可用于多种肾病的治疗，降低轻、中度肾衰发展到重度肾衰的危险性。贝那普利（benazepril）在肝脏酯酶的作用下水解为贝福辛普利（fosinopril）含有磷酸基的ACEIs，为前药。在肝脏酯酶的作用下转变为福辛普利酸而发挥作用。体外试验证实作用强度强于卡托普利，而弱于依那普利。口服吸收缓慢且不完全，生物利用度为36%；从尿和胆汁中排泄。服药3h后血浆福辛普利酸浓度达峰值，血浆t1/2为12h。对于低钠和低血容量或肾功衰竭患者，常规用量应减少到每天5mg。福辛普利（fosinopril）含有磷酸基的ACEIs，为第三节——血管紧张素II受体（AT1受体）拮抗药一、基本药理作用与应用作用特点阻断AngⅡ经AT1受体介导的各种效应安全性高二、AT1受体拮抗药与ACE抑制药比较及合用问题第三节——血管紧张素II受体（AT1受体）拮抗药一、基本药理氯沙坦（losartan）缬沙坦（valsartan）伊白沙坦（irbesartan）坎替沙坦（candesartan）他索沙坦（tasosartan）依普沙坦（eprosartan）替米沙坦（telmisasrtan）氯沙坦（losartan）缬沙坦【药理作用】对AT1受体的亲和力高于对AT2受体约2万~3万倍。对肾脏血流动力学的影响与ACEIs相似，对高血压、糖尿病合并肾功能不全患者有保护作用。

促进尿酸排泄，对减轻高血压患者应用利尿药后可能引起的高尿酸血症有利。长期应用能预防和逆转心血管病理性肥大和重构。三、AT1受体拮抗药

---氯沙坦【药理作用】三、AT1受体拮抗药

【体内过程】口服易吸收，生物利用度为33%。不易通过血脑屏障，大部分肝脏代谢，少量随尿排泄。【不良反应】的不良反应较少，少数患者用药后出现眩晕。应用注意与ACEIs相似。三、AT1受体拮抗药

---氯沙坦【体内过程】口服易吸收，生物利用度为33%。不易通过血脑屏障缬沙坦：拮抗AT1受体，长期用药能逆转左室肥厚，血管壁增厚，用于高血压，不良反应少。伊白沙坦：强效，长效AT1受体拮抗药，可降低血压，改善肾功能，用于高血压及高血压合并糖尿病性肾病患者可减轻肾损害坎替沙坦：强效、长效、选择性高缬沙坦：拮抗AT1受体，长期用药能逆转左室肥厚，血管壁增厚，第二十三章

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第一节肾素-血管紧张素系统

肾素-血管紧张素系统：第一节肾素-血管紧张素系统肾素-血管紧张素系统：肝细胞血管紧张素原（14肽）AngⅠ（10肽）AngⅡ（8肽）

ACE

糜蛋白酶(心、肺)缓激肽失活肽肾素肾小球旁器颗粒细胞AT1AT2收缩血管+醛固酮分泌促细胞增殖释放NO，对抗AT1肝细胞血管紧张素原（14肽）AngⅠ（10肽）AngⅡ（8第二节——血管紧张素转化酶抑制药angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI第二节——血管紧张素转化酶抑制药angiotensinco一、化学结构与分类1、分类（1）含有巯基（-SH）：如卡托普利（2）含有羧基（-COOH）：如依那普利（3）含有磷酸基（POO-）：如福辛普利2、活性药与前药依那普利→依那普利酸，可与Zn2+结合福辛普利→福辛普利酸，可与Zn2+结合一、化学结构与分类二、药理作用与应用

1、基本药理作用血管（1）扩张血管作用不引起反射性的交感神经兴奋；无耐受性（2）抑制动脉壁肥厚的作用预防和逆转重构二、药理作用与应用1、基本药理作用心脏（1）改善心脏的收缩和舒张功能（2）改善心脏冠状循环（3）抑制和逆转心肌肥厚肾脏（1）减轻蛋白尿（2）防止肾小球硬化,阻止肾衰心脏（1）改善心脏的收缩和舒张功能作用机制1、抑制ACE，减少AngⅡ生成2、抑制缓激肽的降解3、抑制交感神经作用作用机制血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ

ACE

糜蛋白酶(心肺)缓激肽失活肽血管紧张素Ⅱ受体（AT1）ACEI（—）肾素抑制药（—）肾素肾素血管紧张素系统及其抑制药的作用环节血管收缩、促交感神经释放NA、促醛固酮分泌、抑制排钠利尿、细胞增殖NO、PG血管舒张血压下降血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素ⅡACE糜蛋白酶缓激肽临床应用（1）高血压可预防和逆转心血管重构，保护心血管长期应用不引起电解质紊乱和脂质代谢障碍降压不伴反射性心率增快可降低糖尿病、肾病者肾小球损害保护心脏的能量代谢（2）充血性心力衰竭与心肌梗死（3）心肌缺血临床应用三、不良反应1、首剂低血压：首次应用ACEIs后，可发生血压急剧下降。最初治疗应用小剂量ACEIs，或在应用ACEIs之前增加钠盐的摄入和停用利尿药可避免低血压发生。2、咳嗽：5%~20%患者可发生无痰干咳，女性＞男性，常发生在用药后的1周和6个月之间，有时被迫停药。咳嗽原因可能是药使缓激肽和（或）前列腺素、P物质蓄积的结果。通常停药4天内咳嗽消失。吸入色甘酸二钠可缓解。3、高血钾：ACEIs减少AngⅡ生成，导致醛固酮分泌减少，因此血钾可能升高,肾功能不全和同时服用保钾利尿药、接受补钾、服用β-肾上腺素受体阻断药或服用NSAIDs的患者中可发生。三、不良反应1、首剂低血压：首次应用ACEIs后，可发生血压三、不良反应4、低血糖：由于ACE抑制剂特别是卡托普利能增强对胰岛素的敏感性，常伴有降低血糖作用。5、肾功能损伤：通过收缩出球小动脉，AngⅡ维持肾灌注压时的肾小球滤过率。ACEIs舒张出球小动脉，降低肾灌注压，导致肾滤过率与肾功能降低。ACEIs引起的肾功能损害在停药后常可恢复。6、妊娠与哺乳（胎儿毒理学作用）：孕妇在妊娠的第二期和第三期期间连续服用ACEIs，可引起羊水过少、胎儿畸形，胎儿发育不良、胎儿死亡、新生儿无尿症和新生儿死亡。ACEIs引起的对胎儿的毒性作用可能部分由于胎儿低血压所致。三、不良反应4、低血糖：由于ACE抑制剂特别是卡托普利能增强三、不良反应7、血管神经性水肿：常发生在唇、舌、口腔、鼻部、声带和咽部等部位，表现为这些部位迅速肿胀，偶见内脏等其他部位。通常发生在首次用药后的前数小时内，与剂量无关。气道阻塞和呼吸窘迫可导致死亡。发生机制:与缓激肽堆积、诱导组织特异性自身抗体产生等有关。停药后，在数小时内血管神经性水肿消失。必要时应用肾上腺素、H1受体阻断药，和/或糖皮质激素类药物。8、含－sh化学结构的ACE抑制药的不良反应（

青霉胺样反应：）：含巯基的ACEIs可引起青霉胺样反应，包括斑状皮疹、味觉障碍、中性粒细胞减少症、蛋白尿等。三、不良反应7、血管神经性水肿：常发生在唇、舌、口腔、鼻部、四、常用ACE抑制药的特点卡托普利（captopril）

【药理作用】

卡托普利含有-SH，有直接抑制ACE的作用。降压起效快，减压效果与患者的RAS活动状态有关。因含有-SH，有自由基清除作用，对心肌缺血再灌注损伤有防治作用。【体内过程】

口服吸收快，用药后30min起效，1h血药浓度达峰值，作用持续8~12h。血浆蛋白结合率为30%，分布较广，t1/2为2h，其-SH在体内被氧化为二硫化合物。约40%~50%的药物以原形经肾排泄，其余部分以代谢物形式经肾排出。【临床应用】

1、高血压2、充血性心力衰竭3、心肌梗死4、糖尿病肾病的治疗。【不良反应】

毒性小，耐受性良好，禁用于双侧动脉狭窄者。四、常用ACE抑制药的特点卡托普利（captopril）【依那普利（enalapril）①在体内经肝脏酯酶催化水解为活性代谢物依那普利酸，对ACE的抑制作用强于依那普利约10倍。②可降低外周血管阻力，对心率和心输出量无明显影响。③肾血管阻力也降低，肾脏血流量增加，对肾小球滤过率无明显影响。④起效缓慢，口服后4~6h作用达高峰；作用持续达24h以上。生物利用度约60%。虽依那普利t1/2仅为1.3h，但其代谢物依那普利酸长达约为11h。⑤可用于治疗高血压和充血性心力衰竭。⑥因不含-SH，蛋白尿、味觉障碍、中性粒细胞减少症等不良反应少见。禁忌证与卡托普利相同。依那普利（enalapril）①在体内经肝脏酯酶催化水解为赖诺普利（lysinopril）是依那普利酸的赖氨酸同系物，本身具有活性。口服吸收缓慢、不稳定、不完全，生物利用度约为25%；血浆蛋白结合率低于10%；血浆消除t1/2为11.6h；主要经肾排泄，生物消除t1/2为30h，因此肾功能减退、心衰患者和老年人应减量。与ACE结合牢固，故作用持久，日服一次即可。赖诺普利（lysinopril）是依那普利酸的赖氨酸同系物贝那普利（benazepril）在肝脏酯酶的作用下水解为贝那普利酸后起效，体内作用强于卡托普利、依那普利酸和赖诺普利。口服吸收迅速但不完全，生物利用度为37%；血浆t1/2为10~11h。可用于高血压和充血性心力衰竭治疗；因能增加肾血流、改善肾功能，可用于多种肾病的治疗，降低轻、中度肾衰发展到重度肾衰的危险性。贝那普利（benazepril）在肝脏酯酶的作用下水解为贝福辛普利（fosinopril）含有磷酸基的ACEIs，为前药。在肝脏酯酶的作用下转变为福辛普利酸而发挥作用。体外试验证实作用强度强于卡托普利，而弱于依那普利。口服吸收缓慢且不完全，生物利用度为36%；从尿和胆汁中排泄。服药3h后血浆福辛普利酸浓度达峰值，血浆t1/2为12h。对于低钠和低血容量或肾功衰竭患者，常规用量应减少到每天5mg。福辛普利（fosinopril）含有磷酸基的ACEIs，为第三节——血管紧张素II受体（AT1受体）拮抗药一、基本药