验证工作在医疗器械生产质量管理规范中的应用

9/9验证工作在医疗器械生产质量管理规范中的应用作者单位：1湖北省食品药品监督管理局（武汉430071）

2华中科技大学同济医学院附属协和医院药剂科（武汉430022）内容提要：《医疗器械生产质量管理规范》及配套的医疗器械生产质量管理规范现场检查指导原则等相关法规文件引入了器械验证的概念，正确规范进行医疗器械验证是确保产品质量的重要工作。本文重点讲述验证工作在医疗器械生产质量管理规范中的应用，为指导和规范医疗器械生产企业顺利开展验证工作和上市监管提供参考依据。关键词：验证生产管理医疗器械生产质量管理规范

根据新修订的《医疗器械监督管理条例》（国务院令第650号）第三章第二十三条“医疗器械生产质量管理规范应当对医疗器械的设计开发、生产设备条件、原材料采购、生产过程控制、企业的机构设置和人员配备等影响医疗器械安全、有效的事项作出明确规定”。在2015年3月1日起实施的《医疗器械生产质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局2014年第64号公告）中定义验证为“通过提供客观证据对规定要求已得到满足的认定”。验证的概念在药品生产领域已经有了较长时间的应用，并有不少专业论著出版。医疗器械生产领域的验证工作可以参考和借鉴药品生产领域验证工作的经验。

1.药品生产领域和国内外医疗器械领域验证工作的应用情况1.1验证工作在药品生产中的应用

1976年6月1日美国FDA发布的“大容量注射剂GMP规程（草案）”将验证以文件的形式列入GMP规定。

国家食品药品监督管理总局有关部门在2003年出版了《药品生产验证指南》，在2010年版的药品生产智联管理规范中，用了一章十二条对确认和验证进行了规定。目前在药品生产质量管理规范中，对工艺、无菌等验证均进行了系统规定，并对需要进行验证的条件进行了释义，如：处方工艺发生变更、无菌过滤等，并规定了企业验证时应当制定验证计划，并根据实际情况采取前验证、同步验证、回顾性验证和再验证等验证方式。1.2发达国家医疗器械的验证工作

美国是最早开始对医疗器械进行管理的国家之一。在1976年版的《食品药品和化妆品法案》是美国食品和药物管理局（FDA）第一部全面的医疗器械法规，在世界上第一次同时提出了对医疗器械进行上市前和上市后的管理，并根据风险对医疗器械进行了分级管理，其广泛采用严格的药品管理模式，引进了验证的概念，这部法规在世界医疗器械监管进程中意义重大。

欧盟在1993年颁布了《欧洲医疗器械指令》（MDD），其相应的配套文件中也提出了验证的相关规定，这一法规在欧盟的各个成员国得到了良好的执行。此外，英国、德国和法国等欧洲各国也根据相应法规为基石，形成了各自的医疗器械管理体系。1.3中国目前对医疗器械验证工作的规定

我国在1991年发布了第一个医疗器械政府规章，2000年颁布并实施第一部法规——原《医疗器械监督管理条例》（国务院令第276号）。早在2004年，原国家食品药品监督管理局就提出了要实施医疗器械GMP的规划，并在医疗器械生产中明确提出了“验证”的概念。

原《医疗器械监督管理条例》（国务院令第276号）有8处提到器械验证工作，《医疗器械生产企业质量体系考核规定》（原国家药品监督管理局令第22号）有4处提到了验证，《一次性使用无菌医疗器械监督管理办法（试行）》（原国家药品监督管理局令第24号）有2处提到验证、《医疗器械标准管理办法》（试行）（原国家药品监督管理局令第31号）有4处提到验证，并在说明中专门陈述“（二）当前医疗器械标准工作没有统一归口的技术组织，标准制定、验证由各专业标准化技术委员会根据专业分工负责。专业标准化技术委员会的秘书处分设在各医疗器械检测中心。……为扭转这一被动局面，该办法第六条规定国务院药品监督管理部门设立医疗器械标准化技术委员会，并在其直接领导下负责全国医疗器械标准化工作的研究、技术指导和协调。技术委员会秘书处拟设在医疗器械技术审评中心。”《医疗器械生产质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局2014年第64号公告）中有14处提到了验证，并规定了在设计、生产、工艺变更等多个环节都应当进行验证，进一步突出医疗器械验证工作的重要性。2.我国医疗器械GMP中验证的开展情况分析2.1验证开展的时间晚，验证工作的广度和深度不足

虽然验证在医疗器械生产中地位重要，但是由于我国规范化工作起步较晚，发展时间相对较短。目前，我国医疗器械生产企业中，相关验证工作开展的广度和深度明显不足。这主要表现在两个方面，一是验证工作开展的项目不足，如工艺验证，不少中小型设备依靠出厂检验来确认其性能，而没有对生产工艺和参数设置进行验证；另一个方面是验证工作开展的深度不够，如没有充分开展灭菌验证，目前主要依靠未经过充分项目验证的灭菌指示剂来显示灭菌效果。还有一些情况，如企业没有进行清洁方法验证，工艺验证中根据前期研究得到的参数范围来分析验证结果而不是根据验证的结果来确定参数设置范围等。由于验证工作开展不充分，也因此导致了相关的医疗器械故障出现较多。2.2验证开展的方式、内容不科学

开展验证工作的目的是为了确保生产整个过程处于受控状态，确保生产参数在稳定可控的范围，进而确保产品质量。验证开展的方式有前验证、同步验证和回顾性验证等几种。而目前大部分医疗器械生产企业仅仅在生产完成后，通过检验确定设备参数在合格范围内，或者对于微生物、灭菌效果等验证仅仅开展一个浓度、一种装载方式的验证，不能完全真实体现实际生产的所有情况。2.3对验证工作的理解不足

验证工作涵盖的范围很广，贯穿医疗器械生产的全过程，但由于我国医疗器械生产领域引入验证的概念较晚，大多数企业对验证工作的理解还不深入。多数企业不能有效区分验证和确认的概念。验证是通过客观证据对规定要求已得到满足的认定，而确认是指通过客观正确对特定的预期用途或应用要求已得到满足的认定[5]。还有部分企业对于产品研发阶段的验证工作理解不够，对于生产过程的工艺参数缺乏验证意识，大多数企业的验证仅仅是对于灭菌等少数几个类别的品种，对验证工作的理解还不透彻。有相当数量的医疗器械生产企业没有充分认识到验证在器械生产中的重要性，验证不仅能确保生产产品的质量稳定可靠，而且可以节约研发成本，为后续稳定生产积累数据，降低临床器械不良反应的发生率。

3.验证工作在医疗器械GMP中的实际应用3.1验证的工作流程

参考药品生产验证，医疗器械生产验证工作一般的开展流程有5个步骤，验证实施流程表（见表1）。特殊情况下，会有一些特殊步骤，比如验证发现了问题，会加入预防和纠正措施等。3.1.1确定评价目的

验证工作首先要确定具体的验证目的，比如工艺验证，验证生产工艺的稳定性；灭菌验证，验证灭菌工艺的稳定性和灭菌效果。针对验证的目的来确定验证方式和制定验证计划。3.1.2明确验证方式。

与药品生产验证类似，医疗器械验证主要有四种方式，前验证、同步验证、回顾性验证和再验证。根据验证目的的不同、产品的不同，对应选择不同的验证方式。比如，验证灭菌效果和工艺变更，应当进行前验证，这也是最主要选用的验证方式；对于取样规定较为完善，生产和工艺条件的监控比较好的情况，可以考虑选用同步验证；已经运行较长时间、更换设备、出现系统性偏差时，则应当进行再验证；而对于产品质量指标稳定性验证等方面，由于积累了足够的数据，可以选择回顾性验证。选择正确的验证方式对于验证工作非常重要，如果错误选择验证方式，会导致整个验证工作的失败。3.1.3制定验证计划。

制定验证计划是验证工作的关键，决定整个验证工作如何开展的全局规划，应明确验证小组人员、验证时间安排、验证方法、验证数据的收集、验证结论的判断等信息，验证计划制定完成后需要经过相关内设部门和人员批准，批准后方能实施。验证计划是验证工作开展的纲领性文件，体现了整个验证的思路和方法，验证工作的成功与否，与验证计划的相关性非常大。3.1.4实施验证工作。

根据经过批准的验证计划，验证小组成员和其他相关部门人员就要准备并开展验证工作，除了要严格按照验证计划进行、注意验证工作中的细节外，还特别要重视验证过程中的数据收集，很多看起来好像与结论不相关的数据，在分析结论原因的时候反而更能说明问题。3.1.5形成验证报告。

验证工作完成后，应当根据验证获得的数据进行分析，形成验证报告。验证报告须送请相关内设部门和人员审阅，签批后方才证明验证工作的完成。如果验证出现了与预期不一致的结果，需要结合验证中获得的数据进行分析，找到原因，调整验证计划，重新进行全部或部分验证工作。3.2工艺验证

工艺验证是医疗器械验证工作中最重要的一种，目的是用来验证采用的生产工艺能否稳定地生产出质量合格的产品。工艺验证是很多关键工序验证的综合，拟定工艺验证计划的一个重点就是确定关键工序。一般选取对产品质量影响最大，或者增加组件、关键线路连接等工序。

工艺验证持续整个医疗器械生产过程，一般采用前验证的方式进行，而且定期需要进行再验证。对于连续的多个工序，有两种验证方法，一种是每个批次都完成产品生产的整个工艺过程，对每个关键工序取样检测并监控生产设备的参数，产品的检测参数或者生产设备的参数应该在固定的范围内，如果工艺稳定可靠，进行工艺验证的多个批次（一般为三个批次）多个工序抽取的产品或监控都参数都在比较稳定的合格数值范围内。另一种验证方法是每个关键工序单独验证，都验证合格后再按照验证参数连续生产检测连续生产产品的质量，举例来说：一个产品生产工艺中有4个关键工序，在工艺验证的时候是每一个单独进行验证。准备三个批次的待加工的样品，来做第一个工序的工艺验证。第一个工序验证合格后，将加工后的这三个批次样品进行第二个工序的工艺验证，第三、第四个工序验证类似进行。

目前大多数医疗器械生产企业多借鉴药品生产工艺验证的经验，采用第一种方法，但对于很多设备类医疗器械产品，特别是组合组装类的产品，第二种方法更能对工艺的关键步骤进行验证。3.3无菌验证

对于高风险类医疗器械产品，无菌验证尤为重要，它是用来验证采用的灭菌工艺（特殊情况下采用无菌生产工艺）能否确保最终上市的所有产品无菌，是确保临床安全使用的关键环节。无菌工艺验证的关键是确保所有产品都能有效灭菌、正常生产情况下采用的检验方法能及时发现灭菌设备的异常。

无菌工艺验证必须采用前验证的方式进行，要定期进行再验证（一般每年至少进行一次），而且在生产过程中要对关键灭菌设备的关键参数进行监控。验证方法根据不同的灭菌设备有所不同，对于湿热灭菌设备要确定灭菌的温度、时间等工艺参数，验证在满载、半载和空载等不同装载状态下，灭菌柜不同位置的产品都能得到足够的热量（对于耐热产品一般F0值应≥12分钟）；对于辐照灭菌设备要确定时间、剂量等工艺参数，验证在辐照设备内不同的位置都能得到足够的辐射剂量；对于环氧乙烷等化学灭菌设备要确定浓度、时间、温度等工艺参数，灭菌设备内不同装载方式下不同位置都能有效灭菌。灭菌验证应当采取物理检测手段和生物指示剂，灭菌后的微生物培养要有阳性对照和阴性对照，一般反复进行三次以上验证，每次验证所有样品均无菌方认为合格。

目前在医疗器械生产企业中环氧乙烷灭菌应用最为广泛，其中温度和湿度对环氧乙烷的灭菌效果影响较大，验证和日常生产中要注意监控相关条件，另外要注意环氧乙烷易燃易爆且对人体有毒，要在密闭设备进行并在灭菌后应进行充分的解析，一般环氧乙烷的工艺验证中纳入解析后的环氧乙烷残留量的检测。

需要说明的是，对于灭菌后的产品需要妥善处理，避免灭菌工序后染菌，经过灭菌工序的无菌产品出厂前均需要进行无菌检查。

4.相关建议4.1加强医疗器械的验证工作的宣传推进力度

针对目前医疗器械验证开展的时间晚、广度和深度不够的问题，应该利用后发优势，借鉴药品验证工作经验和国外医疗器械验证工作经验，广泛宣传，加强监管部门的检查推进力度，让更多的生产企业认识