临床药理学第十九章-镇痛药课件

临床药理学第十九章-镇痛药课件第十九章

镇痛药药理学系姜春懿第十九章

镇痛药药理学系姜春懿第一节概述疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，为机体受到伤害性刺激后产生的一种防御反应，伴有紧张、不安的主观感觉。不仅使患者感受痛苦，而且可引起生理功能紊乱，甚至休克。是一种主观感受。疼痛是许多疾病的特异性症状，疼痛的部位，性质是诊断疾病的重要依据之一。对诊断未明的疼痛不宜先用药物止痛，以免掩盖病情，贻误诊断。对于诊断清楚的疼痛，也应合理用药。

第一节概述疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛疼痛分类按痛觉的发生部位

，可分为：躯体痛somaticpain快痛（剧痛）——定位精确、发生快短慢痛（钝痛）——定位不精、发生慢长内脏痛visceralpain神经痛neuropathicpain疼痛分类按痛觉的发生部位，可分为：与疼痛有关的递质快递质：Glu

释放后仅局限于突触间隙内

作用的发生和消除均很快慢递质：神经肽类，如SP

释放后扩散同时影响多个神经元的兴奋性而使疼痛信号扩散

作用缓慢、持久与疼痛有关的递质快递质：Glu临床药理学第十九章-镇痛药课件缓解疼痛的药物分类广义镇痛药：

镇痛药：又称“阿片类镇痛药”、“麻醉性镇痛药”、“成瘾性镇痛药”、“中枢性镇痛药”

解热镇痛抗炎药

局麻药

部分抗抑郁药

对某些特殊疼痛状态有效的药物（卡马西平）缓解疼痛的药物分类广义镇痛药：镇痛药分类镇痛药：为一类作用于中枢神经系统，能选择性消除或缓解各种疼痛，但不影响意识及其它感觉的药物。镇痛作用强，用于剧痛。

阿片受体激动药：吗啡、可待因、哌替啶、芬太尼、埃托啡、美沙酮部分激动药：喷他佐辛其他镇痛药：强痛定、曲马朵镇痛药分类镇痛药：为一类作用于中枢神经系统，能选择性消除或缓阿片受体的发现：

1973年，提出存在阿片受体

1975年，从脑内分离出内源性配基

1980年，人工合成许多阿片肽物质

1993年，受体分子克隆成功

1994年，克隆出孤儿受体ORL-R1995年，克隆出内源性配体孤啡肽FQ阿片受体的发现：阿片受体阿片受体在脑内分布广泛而不均匀，主要分为μ、κ、δ

型脊髓胶质区、中央导水管周围灰质、丘脑内侧、中缝核、边缘系统、蓝斑核、纹状体、下丘脑——均有高密度的阿片受体阿片受体阿片受体在脑内分布广泛而不均匀，脑内阿片受体：

m受体分m1、m2d受体分d1、d2

k受体分k1、k2、k3阿片受体与内源性阿片肽脑内阿片受体：阿片受体与内源性阿片肽①丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质密度较高→痛觉的感受和整合②边缘系统及蓝斑核密度最高→情绪、精神活动③中脑盖前核→缩瞳④延脑的孤束核→镇咳、呼吸抑制、中枢交感张力降低。⑤脑干极后区→恶心、呕吐。⑥迷走神经背核、肠肌也有阿片受体存在。阿片受体分布①丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质密度较高→痛觉的感受和整合内阿片样肽内阿片样肽：作用与阿片生物碱相似的肽类,至今已发现有20余种主要有：脑啡肽、β-内啡肽、强啡肽、亮啡肽、内吗啡肽在脑内分布与阿片受体一致，与阿片受体结合产生吗啡样作用，可被纳洛酮拮抗。各种内阿片样肽对不同类型的阿片受体亲和力不同内阿片样肽内阿片样肽：作用与阿片生物碱相似的肽类,

镇痛药作用机制示意图

罂粟(papaversomniferum)第一节阿片生物碱类镇痛药罂粟(papaversomniferum)第一节阿片生物最早使用的镇痛药来自罂粟蒴果浆汁的干燥物阿片(opium)1806年，德国药师Sertüner提纯出吗啡1832年，Robiquet发现甲基吗啡（可待因）1874年，二乙酰吗啡（海洛因）合成。第二次世界大战前后合成了哌替定、美沙酮等一系列具有吗啡样作用的药物。镇痛药发展简史具有强大的镇痛作用，可用于各种原因引起的急、慢性疼痛。最早使用的镇痛药来自罂粟蒴果浆汁的干燥物阿片(opium)OpiatesNaturalnarcotics:罂粟碱吗啡可待因Semi-syntheticnarcotics:海洛因二氢吗啡酮

Syntheticnarcotics:美沙酮哌替啶OpiatesNaturalnarcotics:Semi-吗啡(morphine)【体内过程】口服首过消除强，一般皮下注射吗啡(morphine)【体内过程】口服首过消除强，一般皮下口服首过消除明显；皮下、肌内注射吸收较好。吗啡肌注后吸收良好，15~30min起效，45~90min作用最强，肌注吗啡的作用持续时间可达4h。少量通过血脑屏障，但足以发挥药理作用。吗啡与阿片受体的结合率很高血浆蛋白结合率低（约30%）主要在肝脏代谢，大部分自肾排出T1/2=2.5-3h可通过胎盘，也可经乳汁分泌口服首过消除明显；皮下、肌内注射吸收较好。吗啡肌注后吸收良好1．中枢神经系统(1)镇痛各种疼痛：慢性钝痛>间断性锐痛；神经性疼痛效果较差。皮下注射5-10mg，即可明显减轻或消除疼痛。【药理作用】阿片受体激动剂，具有镇痛、镇静、镇咳和呼吸抑制作用1．中枢神经系统【药理作用】阿片受体激动剂，具有镇痛、镇静外周炎症或受损组织脊髓丘脑吗啡选择性激活脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片受体，产生强大的镇痛作用。外周炎症或受损组织脊髓丘脑吗啡选择性激活脊髓胶质区、丘脑内侧(2)镇静、致欣快作用

改善由疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪。提高对疼痛的耐受力。促进入睡但易醒，伴欣快症(euphoria)。

镇痛效果好；强迫用药。(2)镇静、致欣快作用(3)抑制呼吸呼吸频率↓、潮气量↓、每分通气量↓。吗啡急性中毒致死的主要原因。(4)镇咳作用：作用强。(5)缩瞳：针尖样瞳孔为吗啡中毒特征(兴奋动眼神经缩瞳核)。(6)其他

①作用于下丘脑体温调节中枢，改变体温调定点。②恶心、呕吐。(兴奋延髓催吐化学感受区)(3)抑制呼吸(4)镇咳作用：作用强。2.心血管扩张外周血管→降压，直立性低血压；扩张皮肤血管(与促组胺释放有关)；扩张脑血管→颅内压↑(颅脑损伤禁用)。

2.心血管3.平滑肌（兴奋）(1)消化道：止泻、便秘(2)胆道:

收缩胆道奥狄括约肌，胆道排空受阻，导致上腹部不适甚至引起胆绞痛（阿托品可缓解）。(3)支气管→支气管哮喘（禁用）。(4)膀胱外括约肌张力↑→尿潴留（禁用）。(5)子宫张力、收缩频率和幅度↓：对抗催产素对子宫平滑肌作用→延长产程（分娩痛禁用）。3.平滑肌（兴奋）(2)胆道:4.抑制免疫系统：吗啡吸食者易感染HIV4.抑制免疫系统：1.镇痛

其它药无效的剧痛：创伤、战伤、烧伤、癌症晚期疼痛、心梗引发的心绞痛（血压正常时）、内脏绞痛（合用解痉药阿托品）；2.心源性哮喘3.急慢性、消耗性腹泻【临床应用】1.镇痛【临床应用】急性左心功能不全肺水肿肺换气功能降低急性肺水肿及吗啡治疗呼吸困难扩血管，降低前后负荷吗啡降低呼吸中枢对CO2敏感性镇静CO2潴留呼吸急促、浅表（呼吸中枢）精神紧张急性左心功能不全肺水肿肺换气功能降低急性肺水肿及吗啡治疗呼吸1.治疗剂量：常见的有眩晕、恶心、呕吐、便秘、排尿困难、嗜睡、体位性低血压、胆绞痛、免疫抑制。2.长期反复应用阿片类药物易产生耐受性(tolerance)和药物依赖性(drugdependence)。

依赖性：包括身体依赖性和精神依赖性。（成瘾性）【不良反应】1.治疗剂量：常见的有眩晕、恶心、呕吐、便秘、排尿困难、嗜大剂量时可出现血压下降、紫绀、昏迷、呼吸深度抑制、针尖样瞳孔、休克。呼吸麻痹是中毒致死的主要原因。措施：【急性中毒】可注射吗啡拮抗药纳洛酮，呼吸中枢兴奋药。人工呼吸、给氧抢救。大剂量时可出现血压下降、紫绀、【急性中毒】可注射吗啡拮抗药纳新生儿、婴儿；禁用于孕妇、产妇、哺乳妇。对抗催产素对子宫的兴奋作用，延长产程。禁用于支气管哮喘及肺心病患者。呼吸抑制作用和组胺释放使支气管收缩颅脑外伤、颅内压增高者禁用。(脑血管扩张)肝功能不全者慎用。诊断未明的疼痛如急腹症不应盲目止痛。胆绞痛者不能单独使用。禁忌症新生儿、婴儿；禁忌症其他常用阿片生物碱类镇痛药可待因（Codeine）为morphine第3位酚羟基的甲基取代物。口服吸收，与血浆蛋白结合，因脂溶性高易进入中枢。其镇痛作用约为morphine的1/10~1/12，但镇咳作用为morphine的1/4，对呼吸中枢抑制作用较轻，无明显镇咳作用。对平滑肌作用弱。其他常用阿片生物碱类镇痛药可待因（Codeine）为mor哌替啶(pethidine,度冷丁,dolantin)第二节人工合成镇痛药【药理作用】1.镇痛（镇痛强度为吗啡的1/7-1/10）2.镇静、呼吸抑制、欣快和扩血管作用与吗啡相当。3.能兴奋平滑肌，提高平滑肌和括约肌张力，但因作用时间短，较少引起便秘和尿潴留。4.对妊娠末期子宫正常收缩无影响，不对抗催产素的作用，不延长产程。5.无明显的中枢性镇咳作用和缩瞳作用。哌替啶(pethidine,度冷丁,dolantin)第哌替啶与吗啡药理作用的比较吗啡哌替啶镇痛强度11/7~1/10镇静++便秘+-对抗缩宫素+-作用持续时间/h4~62~4成瘾++哌替啶与吗啡药理作用的比较吗啡哌替啶镇痛强度11/7~11.剧痛：如术后、创伤、烧伤、分娩、晚期癌痛等；2.代替吗啡用于心源性哮喘3.麻醉前给药：可消除患者手术前紧张、恐惧情绪，减少麻醉药用量。4.人工冬眠：与氯丙嗪、异丙嗪合用于人工冬眠疗法。【临床应用】1.剧痛：如术后、创伤、烧伤、分娩、晚期癌痛等；【临床应用治疗量：恶心，呕吐，眩晕，体位低血压，心动过速；过量：抑制呼吸，震颤，惊厥-用巴比妥解救。耐受、成瘾弱于吗啡。【不良反应】治疗量：恶心，呕吐，眩晕，体位低血压，心动过速；【不良反应】芬太尼及其衍生物芬太尼fentanyl舒芬太尼sufentanyl瑞芬太尼remifentanyl——被麻醉界誉为21世纪的阿片类药当前临床麻醉中最常用的麻醉性镇痛药芬太尼及其衍生物芬太尼fentanyl当前临床麻醉中对心血管影响小，几乎取代吗啡在心血管手术麻醉中的应用——安全性好。芬太尼是当前临床麻醉中最常用的麻醉性镇痛药复合全麻的组成部分。Ⅱ型神经安定镇痛术(NLA):芬太尼+氟哌利多——氟芬合剂

可引起胸壁和腹壁肌肉僵硬，影响通气

——肌松药或阿片受体拮抗药处理。

对心血管影响小，几乎取代吗啡在心血管手术麻醉中的应用——安全禁忌症支气管哮喘重症肌无力3.颅脑损伤或外伤引起的昏迷4.两岁以下儿童禁忌症支气管哮喘美沙酮（methadone）作用与吗啡相似，口服与注射同样有效镇痛作用强度与持续时间与吗啡相当，耐受性与成瘾性发生慢，戒断症状轻用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛，也用于吸毒成瘾者脱瘾美沙酮（methadone）作用与吗啡相似，口服与注射同第三节阿片受体激动-阻断药

阿片受体的部分激动剂是指对阿片受体兼有激动和拮抗作用的药物，此类药物主要激动К受体，但对受体有一定的拮抗作用---受体的部分激动剂。镇痛作用弱呼吸抑制作用轻很少产生耐药性可引起烦躁不安第三节阿片受体激动-阻断药可激动受体，但对受体有一定的拮抗作用---受体的部分激动剂。镇痛作用为morphine的1/3，呼吸抑制作用、对平滑肌兴奋作用较morphine弱心血管作用不同于吗啡，可提高NA水平——加快心率、升高血压，不用于心绞痛。可减弱morphine的镇痛作用。成瘾性很小，属非麻醉性镇痛药。能促进吗啡戒断症状的产生。大剂量时可产生焦虑、烦躁不安用于慢性中度疼痛和麻醉前给药。喷他佐辛pentazocine(镇痛新)可激动受体，但对受体有一定的拮抗作用---受体的部分NCH2-CH=CH2HOOONOOHOHCH3第四节阿片受体拮抗剂吗啡纳洛酮NCH2-CH=CH2HOOONOOHOHCH3第四节阿片分布：注射用药后，脑、肾、肺及心脏浓度较高，因脂溶性高、分布快，纳洛酮在脑组织中能很快达到一个较高的浓度半衰期：约为64min，很快从脑组织中清除，故作用持续时间短暂。临床上需重复、大量给药，才能发挥持久疗效代谢：经肝脏