想要委托环氧乙烷灭菌企业应该做些什么

21/21想要委托环氧乙烷灭菌，企业应该做些什么？随着国家对安全和环境两方面重视度的不断提升，目前再批准新增EO灭菌柜的难度加大，常规的中小规模医疗器械制造商仍优先选择委托灭菌的方式。在经历过三类医疗器械委托环氧乙烷灭菌整个项目后在此分享个人心得，与同行共勉。

项目刚开始即已进入做战状态，上层不断加码至使难度提升，来自研发和管理层的要求有：

1．管理层希望整个项目加快进度，产品尽早拿证上市，当然这是全行业老板的期望；

2．同步开发的有三个三类介入器械，为降低成本，需要三个产品做一个灭菌组一次搞定；

3．三个产品相对价值较高，找研发合计需求样本量，发现样本量远远不够，能现生产的还好，但部分外购件还受制于供应商的交期；

4．公司内部有个解析柜，领导要求要利用上，也就是整体灭菌和解析分开，委托灭菌然后自己解析，我梦想中的全托式交钥匙工程模式破灭，哭。

虽然是委托灭菌模式，常规灭菌站会提供灭菌指导/灭菌方案和报告，但负责或主要联络人也不能完全不了解整个灭菌工艺，两眼一摸黑的操作不认可，快速学习的方法有：

1．参与培训

2．看相应的标准或指导原则

3．类似产品此前的灭菌报告学习等

在此过程中建议同步编写内部委托灭菌策划方案，此次依策划方案的内容逐条展开描述及分享。

第一条：灭菌方式的选择与评估

尽管公司每个人都知道我们的产品是要做EO灭菌的，但我们开发中产品材质/结构/包装及耐受温度等到底是否适宜EO灭菌？此部分仍需分析评价。评估的项目如下：

1．产品材料EO灭菌的适宜性，可依据YY/T1267中的附录表对应查找评价其EO灭菌的适宜性，如下表依实际产品材质信息对应分析：

大类小类一次性使用（1或2个灭菌周期）相溶性注释金属材料不锈钢●●●-热塑性塑料HDPE●●●●通常相容，高密度的聚乙烯可能用损失一些拉伸性能PC●●●●一些材料可能会应力破裂，并且在多个周期后其拉伸性能会丧失包材特卫强

透气纤维●●●●-PET/PE膜●●●●通常相容，高密度的聚乙烯可能损失一些拉伸性能纤维纸、纸板●●●●-注1：来源YY/T1267-2015

附录A表A.1注2：●表示次等，●●表示中等，●●●表示良好，●●●●表示优秀。注3：U表示未知，NL表示不适合，L表示适合。

2．产品物理特性及结构与灭菌方式的适宜性评估序号物理特性及结构评估内容（是否有影响灭菌过程选择的设计特征）A产品B产品C产品1预期用途：一次性使用还是多次使用？一次性使用一次性使用一次性使用2预期用途：使用人群是（早产儿、新生儿、儿童、成人）？成人成人成人3预期用途：接触人体时间？≤24H≤24H≤24H4结构有无密封通道？无无无5是否有降低热量、水分或灭菌气体传递的装置？无无无6是否有组合配置药液或可能受影响的药物或配置？无无无6影响初始污染菌的原材料/制造条件描述？洁净车间生产；部分非洁净车间生产部件，在洁净车间内清洗+包装，保证初始污染菌在100cfu/件内；7产品或包装对温度的限制？例：均为常规的金属和高分子材料

保守评估≤60℃适宜，对应材料每款材料的温度耐受分析如下表中述；8产品或包装对湿度的限制？例：均为常规的

金属、高分子材料及包材

≤85%

适宜9产品或包装对压气的耐受限制？例：均为透气性包材,产品结构无锋利棱角或已做保护，保守评估可承受-80kpa10是否透气性包装材料？是是是11其他有可能影响产品性能的工艺要求无无无

产品材质温度耐受的分析：材质类别型号或牌号Tg

或Tm适宜灭菌温度评估说明金属材料不锈钢N/A≤60℃适宜，金属材料的耐受温度远高于60℃热塑性塑料HDPE

XX例：75℃≤60℃适宜PCXX例：135℃≤60℃适宜注1：材质的Tg

和Tm

可以查材料的材质证明或DSC检测可得；注2

：此部分的评估还可作为后面产品加速老化温度的设定的依据，参考标准有AMITIR17;

结合以上作个小结说明。

第二条：产品族建立及族代表型号选择

A适用于同一产品多个型号，首先产品族的建立评估满足如下考虑要素：

a)产品设计和功能

b)制造方法

c)生产环境或区域

d)构成材料

e)包装材料

f)无菌屏障或保护性包装结构

g)密度

h)尺寸和/或表面积

i)生物负载

B对每个产品族的所有型号进行评估，选择最难灭菌产品（常称为“主产品”）作为代表。评估项目结合GB/T18279.2选择出每个产品族的代表型号：

序号评价项目型号01型号02型号031是否有更多受限制的通道或内室2有较少的开口3有更多的表面积4有更多的配合面5有更多的封闭处6有更长或更窄的内腔例：内管最细--7有会降低热量、水分或灭菌气体传递的改动或不同8存在明显高于参照产品的生物负载数量或抗力9对于所有采用的处理方式或灭菌方法有不良影响的材料和结构注1：

评估选择适宜型号打“√”无区分项目“-”表示结合以上作个小结说明。

第三条：灭菌组填充物的选择与评估（若适用）

性能鉴定过程中可选择用填充料或可销售的产品作负载，本项目预期使用填充料，填充料的选择需满足整体负载结构尺寸、堆放方式、密度、材料组成和托盘包装的使用和类型，填充料的准备要求及实际操作评估如下：

序号评估项目实际操作要求1填充料的提供公司内部预计可提供少量，其它由灭菌厂商提供2填充料灭菌托盘确认灭菌托盘依选定之灭菌柜适用的固定装载托盘3填充料装载的结构和尺寸填充料所用包装箱需与后续常规灭菌箱尺寸、结构等保持一致4填充料堆放方式堆放方式需与后续灭菌操作堆叠方式保持一致5填充料密度及材料组成填充料密度及组成材质与实际灭菌组三款产品保持一致，依产品基本信息可知：密度约为0.1

材料主要为：高分子材料及部分金属材料6填充料的重复使用若需重复使用填充料，需在再次使用前进行充分的解析，依成品残留标准管控；在下一周期开始前需将负载及其填充品平衡至环境条件（温度和湿度）同正常生产状态下。

结合以上作个小结说明。

第四条：BI的选择与评估

生物指示物是一种灭菌工艺的微生物监测器材，它用于验证灭菌工艺能否灭活那些对基准灭菌工艺具有确定抗力的微生物，生物指示物是直接用于估计灭菌工艺的微生物杀灭力的方法。依据GB/T19972-2005/ISO14161:2000、GB18281.1-2015/ISO11138-1:2006、GB18281.2：2015/ISO11138-2:2006标准对此次灭菌确认适用的BI的选择、使用及检验结果等进行评估如下：序号选择或评估项目评估结果1试验微生物/菌种黑色

枯草芽胞杆菌2可追溯到公认的菌种保藏机构ATCC®美国模式培训物集存库菌种保藏编号9372

萎缩芽胞杆菌3BI选用类型自含式生物指示物

3M

Attest™1264自含式可防止二次污染且操作便捷4活菌量/微生物数量≥1.0x106CFU2.7x106CFU5微生物抗力（D值在54℃）≥2.5min(54℃)2.7min6品牌3M

Attest™7批号、有效期是否标识有批号及有效期标识，有效期：自生产日期起为2年8存储方式或要求贮存于室温:15-30℃;相对湿度为35-60%9是否符合GB18281.2：2015/ISO11138-2:2006标准要求是，如附图产品说明10使用方法依说明书操作书：1.将环氧乙烷灭菌生物培养指示剂放于一标准测试包中;

2.按照国家规范,分别将测试包放于锅内不同位置;

3.灭菌完毕,取出生物指示剂;

4.挤破内含的安瓿,与一支对照管一起放于37℃培养锅培养5.48小时后,阅读结果11培养方式及时间培养温度：37±2℃培养时间说明书：48小时后12判断方法1.培养后,灭菌管不变色(呈绿色),表示灭菌通过;

2.培养后,灭菌管变色(呈黄色),表示灭菌不通过;(必须及时查出灭菌失败原因)。13处置阳性的指示剂,须环氧乙烷灭菌后丢弃

BI示意图及标签如下：

第五条：PCD的制作与评估

A．分类定义说明

过程挑战装置(PCD)用于定义、确认或常规监视和控制，过程挑战装置（PCD）对过程的挑战性应大于或等于产品中最难灭菌的部分。位于产品内部或待灭菌负载内的过程挑战装置为内部过程挑战装置（IPCD），而位负载外表面上的纸箱或容器之间的，或外部容器表面或在支撑负载的框架上的过程挑战装置通常称为外部挑战装置（EPCD）。

B.IPCD的制作

IPCD由我司制作提供，操作中可直接将微生物挑战物BI放置于产品结构中灭菌因子最难到达的部位。依据各个产品结构设计内部PCD即IPCD，各个产品IPCD设计示意图如下：

说明：

1.上图为成品示意图，内管为两端能气通道，Y接口为封闭口单向通道；

2.下图为IPCD设计图，BI放置于内管最远端且单向封闭，分析依据如下：

A.内管内腔体为整个产品内腔体积最小且最长的腔体，如下截面图B；

B.Y型接口为封闭单向通道，通气部分腔体，如下截面图A;

依设计尺寸计算：

内管ID：0.Xmm

OD:1.XXmm

外管ID：X.X0mm

依右图计算通气腔面积：

面积A为：0.XXmm2

面积B为：X.XXmm2

面积A>面积B

整体长度相差不大的情况下腔体积相较同上；

考虑到面积A对应为单向封闭通道，设计IPCD将BI接入内管端且一端封闭，满足最小最远腔体，为灭菌因子最难到达的部位。

C.EPCD的制作

预期EPCD置于灭菌箱外部，拟由灭菌方提供，要求微生物挑战物（BI）型号参数的选用同IPCD选用一致，灭菌确认过程中需将内部过程挑战装置（IPCD）和外部过程挑战装置(EPCD)同时暴露在一个部分周期内，评估两者相对抗力，常规EPCD的抗力应大于或等于IPCD，若EPCD的相对抗力小于IPCD相对抗力（不超过20%），两个过程挑战装置可视为等同的。

第六条：灭菌厂商评估

在现有的灭菌合格供方中选择适宜的灭菌厂家，可依据YY/T1403-2017环氧乙烷分包灭菌的要求进行评估，并需签灭菌操作协议，对灭菌方现场作现场评估审核等，目前公司合作中的委托方有A和B，两家公司评估信息如下：序号评估项目评估结果1供应商能力调查表《供应商调查表》YYYY年MM月厂商已填写提供新版2供应商资质资料营业执照（副本）

已有

有效期至2045-04-20ISO13485:2016

质量管理体系认证证书（范围：医疗器械的生产及提供一次性使用医疗器械环氧乙烷灭菌服务）

TUV莱茵

SX

XXXXX有效期至2021-08-21提供符合ISO11135:2014医疗器械灭菌服务3供应商现场审核资料供应商现场审核记录,2019.07.01日完成，无发现项，记录完整4委托灭菌协议委托灭菌服务协议，新增产品需另行签核

第七条：灭菌验证过程策划

依据GB18279.1-2015/ISO11135-1:2007对附件项目产品灭菌确认过程进行初步策划，如下：序号灭菌确认过程操作策划1灭菌验证合同签核在灭菌确认活动开始前双方签定灭菌验证合同；需规范双方工作范围及职责、操作依据、柜子大小及有效期等；2灭菌柜的IQ/OQ报告提供灭菌服务提供方：XX提供已选择的相应的灭菌柜近期的IQ/OQ报告YY需现场进行确认；3灭菌验证方案灭菌服务提供方：XX依附件系列产品设计灭菌验证方案，YY需进行确认；4灭菌验证准备工作填充物的提供：XX协助提供；IPCD和EPCD的准备：IPCD由YY提供、EPCD由XX提供，灭菌样品由YY提供；BI的选择依第四条操作；IPCD的制作依第五操作；依灭菌柜大小对预期的最大装载和最小装载模式进行确认，由XX提供最大装载托盘尺寸计算方式并执行操作，最小装载依单箱装载方式；5灭菌验证操作策划确认方法：选普遍使用且方法较简单的灭菌过程杀灭率保守性确定方法过度杀灭法，当暴露时间为两倍时，环氧乙烷暴露过程至少可达到12芽胞对数下降值（SLR）；产品预处理：微生物对环氧乙烷灭活的抗力受其含水量的影响，需依实际地区环境必要时对产品进行冷处理后再进行预热处理，预处理依最大装载，常规在三个半周期进行；短周期操作：由XX完成，获得微生物计数数据或部分杀灭数据的同时保持其他所有参数不变：

注意需对样品、IPCD和EPCD进行抗性对比，选出最难灭菌的产品或IPCD；常规参数设置为下限条件；半周期操作：由XX完成，总共运行三次连续的试验，结果为生物指示物全部灭活以确认最小暴露时间。重复使用的填充物或样品需经充分的解析及环境温湿度平衡；常规参数设置为下限条件，*连续成功的3次操作；全周期：由XX完成，总共*运行2次，依计算的SLR设定降低至少12的常规处理参数；产品的物理性能等由YY进行检测；同步解析时间评估，由YY进行解析验证并进行EO残留量检测；常规参数设置为上限/下限条件各1次；*产品满载和最小装载各1次；*模拟二次灭菌1次；6解析验证操作策划2解析操作：解析由YY完成，取全周期产品进行解析后EO残留量进行检测，分时间段检测初步确认解析到多少天后EO残留可达到合格范围；7报告输出及归档需归档的资料如下：灭菌确