探讨临床评价中两款临检器械的等同性分析要点

5/5探讨临床评价中两款临检器械的等同性分析要点作者单位：广东省食品药品监督管理局审评认证中心内容提要：在二类医疗器械注册过程中，临床评价结果是证明上市前产品安全有效性的重要依据，也是目前法规《医疗器械注册管理办法》的要求[1]。其中通过选择已上市产品作为同品种产品，证明申报产品与同品种产品的等同性，是目前大部分注册申请人选择的作为技术成熟产品的临床评价方式。文章根据产品注册技术审评和法规要求，从产品的工作原理、结构组成、适用范围及性能指标等几个方面探讨两款临床检验器械的等同性分析要点。关键词：临床检验器械临床评价等同性分析要点

临床检验器械一般配套特定的体外诊断试剂使用，是用于临床检验实验室对样本进行前处理或采用相关的检测技术对样本中待测物或样本特性等进行分析，并按照医疗器械管理的检测设备、辅助设备或器具（以下简称，临检器械）。目前注册审批的临检器械的适用范围较为明确，大致可以总结为用于对患者样本进行处理和/或用于人体样本中待测物的定性和/或定量分析或获取样本图像特征等。

根据国家总局发布的《医疗器械临床评价指导原则》规定，医疗器械的临床评价可按照三种途径进行，即按列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》产品进行评价、通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析或开展临床试验[2]。若产品的技术原理较为成熟，临床使用较广，可考虑通过前两者途径进行临床评价，但应选择已上市的一个或多个产品作为同品种产品（即申报产品在基本原理、结构组成、制造材料（有源类产品为与人体接触部分的制造材料）、生产工艺、性能要求、安全性评价、符合的国家/行业标准、预期用途等方面基本等同的已获准境内注册的产品），证明申报产品与同品种产品基本等同（即申报产品与同品种医疗器械的差异不对产品的安全有效性产生不利影响，可视为基本等同），从而证明申报产品的安全有效性[2]。笔者从产品的工作原理、结构组成、适用范围及性能指标等几个方面探讨与总结两款临检器械等同性的分析要点，供注册申请人参考。1.产品工作原理的等同性分析

临检器械检测过程配套使用的试剂一般基于干化学反应、电化学反应、化学发光、标记类免疫反应、凝固法、细胞沉降、聚合酶链式反应等反应原理，而分析结果采用的技术可概括为光/色谱分析、光电比浊/比色分析、流式细胞术、镜检计数和基因测序等技术。上述的原理和技术较为概括，但在临床评价过程中，两款设备的等同性分析应注重对工作原理进行具体、细化的分析，避免采用概括性的原理来证明两者完全一致。下面以全自动化学发光免疫分析仪为例进行说明。

基于全自动化学发光免疫分析仪的技术特点，它是将化学发光的高灵敏性和抗原抗体免疫反应的高特异性相结合的分析仪器，因此分析工作原理过程应关注化学发光技术和免疫反应两部分。根据目前国家总局发布该产品技术审查指导原则中的相关要求，其工作原理应具体分析到以下三点：化学发光反应类型、免疫反应模式、光信号与分析物浓度的关系[3]。其中化学发光反应类型包括电化学发光、直接化学发光和基于酶促反应的间接化学发光；而免疫反应模式可分为夹心法、竞争法、捕获法等；光信号与分析物浓度的关系则应根据实际情况明确并给出转化的核心算法等。据此分析过程，同类产品工作原理的等同性分析建议注册申请人参照来举证说明，不应以概括性原理来规避两者的差异。2.产品结构组成的等同性分析

临检器械的结构组成大致可以由进样单元、样本前处理单元、机械调度定位或传动单元、核心检测单元、数据处理单元、显示单元和其余辅助单元（如打印、扫描和数据传输接口等）等其中的几个或多个单元组成。为了提高临床检测过程的效率，一方面部分仪器会合并多种检测模块，不同检测模块间能独立工作，并实现基于不同检测原理的项目的同步分析，如目前部分全自动生化分析仪会合并电解质分析模块，血细胞分析仪会整合散射比浊检测模块等。另一方面部分仪器会根据临床检验操作习惯，将实现不同操作步骤的仪器整合成全自动一体化机，如全自动酶免仪，集自动加样设备、酶标仪和洗板机于一体，完成酶联免疫分析项目的全部自动化过程，节省了分步清洗样本、分拣或移送样本的过程。

结合上述临检器械结构组成的特点，并综合考虑申报产品的组合形式，在等同性分析过程应对两款临检器械具体的每个结构单元进行异同点剖析，若存在差异，可提供通过申报产品自身的数据进行验证和/或确认，证明差异不对产品的安全有效性产生不利影响。总之，在结构组成的等同性考量中，需要关注以下几点：①评价的核心检测单元应是一致的，若由多个检测模块组合使用，且不同检测模块属于独立工作互不干扰，则可选择多个具备其中模块的已上市产品作为同品种产品，或也可选择包含的检测模块多于申报产品的单个同品种产品进行比对。②实现临床功用的结构应是具有可比性的。如申报产品与同品种产品均具有样本加注结构且加样组件为重复使用，但其中一款仪器缺少清洗结构，则样本携带进的交叉污染情况无法比较，对分析结果的影响也是不可确定的，因此这种差异一般不能接受；再如临检设备中，加温孵育结构往往影响样本反应程度，是较重要的临床功能之一，在等同性分析过程中不建议用温控指标检测的数据代替该结构的缺失来证明两者的等同性，即该差异不能用指标检测的结果证明不对产品的安全有效性产生不利影响。③部分辅助单元允许存在差异，如允许产品内置外置打印机、软件组件集成于设备本身主机与安装于外接计算机之间的差异等，但软件实现的核心算法应是一致的。总而言之，增加或减少的结构不能是影响临床功能的或降低产品有效性的。3.产品适用范围的等同性分析

在临床评价过程中，选择的同品种产品与申报产品应具有一致的适用范围或申报产品适用范围不超出同品种产品的适用范围，这里所述的适用范围不仅限于同品种医疗器械注册证中载明的内容，还应关注产品实际的临床功用，包括其技术要求或说明书中涉及的功能等。从目前临检器械注册批准的适用范围中，等同性分析建议关注以下几点：①关注具体判读结果的形式。即产品出具的是定性、定量还是半定量结果，出具定性结果与定量结果不具有可比性。②关注适用人群。如新生儿和普通人群的样本检测结果往往差距较大，如血糖仪等。③关注适用的样本类型。目前的样本类型可分为毛细血管血、静脉血、动脉血、尿液、脑脊液等，如血糖仪则应明确适用的是毛细血管全血或静脉全血，化学发光免疫分析仪在产品指导原则中同样要求关注适用的样本类型。④关注配套的试剂类型。如胶体金试纸分析仪等部分POCT检测仪器只能配套胶体金试纸条进行检测。4.性能指标的等同性分析

临检器械性能指标的等同性考量与其他的医疗器械基本一致，即申报产品的性能指标原则上不得低于同品种产品，包括影响临床功能有效性的指标不得少，影响安全有效性的相同指标的精度不得低，还应符合最新的强制性标准要求。如果申报产品影响临床有效性的指标较明确，且有相关的产品标准，则申报产品在符合产品标准的前提下，其余非关键性指标允许与同品种产品存在差异，但应具体分析差异部分的指标是否影响到临床分析的项目和其他重要功能。5.小结

文中所述几个方面的等同性分析是依据《医疗器械临床评价指导原则》中明确应分析的其中几个要素，也是注册申报资料中问题较突出的方面，而针对每个具体项目的分析要点则是笔者根据平时注册审评经验和法规要求探讨而得。注册申请人在选择通过非临床试验途径进行临床