第三镇痛药演示文稿

第三镇痛药演示文稿第一页，共四十页。优选第三镇痛药第二页，共四十页。镇痛药选择性地抑制痛觉中枢---有麻醉性副作用----麻醉性镇痛药------不影响意识、------不干扰神经冲动的传导------不影响触觉、听觉等。第三页，共四十页。作用机制：1.作用于阿片受体。2.与非甾体抗炎药镇痛作用机制（抑制前列腺素合成）有区别。按来源分类：吗啡及其衍生物、合成类。

第四页，共四十页。一、吗啡及其衍生物1、来源2、理化性质3、作用4、官能团改造---衍生物5、结构改造---合成类6、构效关系第五页，共四十页。

吗啡

拉丁名：Morphine

吗啡是阿片中最主要的生物碱（约10～20%），1805年德国化学家F·泽尔蒂纳首次从鸦片中分离出来。用希腊神话中的睡眠之神吗啡斯（Morpheus）的名字命名为“吗啡。1、吗啡的来源第六页，共四十页。6.26国际禁毒日：珍爱生命远离毒品第七页，共四十页。第八页，共四十页。2、理化性质结构：

1）部分氢化菲，5个环稠合，刚性结构

2）含有5个手性碳原子（5，6，9，13，14）

3）天然来源吗啡左旋体

命名：

17-甲基-3-羟基-4,5α-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-6α-醇盐酸盐三水合物第九页，共四十页。性质1）两性化合物（盐酸盐）,3位酚羟基，呈弱酸，17位的叔胺呈碱性。第十页，共四十页。2）性质不稳定（3-OH），光照下易氧化变质碱性、铁离子、日光催化易氧化制剂和贮存

酸性条件稳定（pH3~5），抗氧剂（亚硫酸氢钠）第十一页，共四十页。3）酸性脱水并分子重排，生成阿扑吗啡

阿扑吗啡（催吐）

第十二页，共四十页。3、作用作用：镇痛、止咳；副作用：成瘾性；抑制呼吸中枢；呕吐；便秘；产生欣快的幻觉等。第十三页，共四十页。二、半合成镇痛药

吗啡结构改造（3、6、7和8的双键、17位N）

第十四页，共四十页。1、对OH的修饰：醚化（烷基化）：可待因（Kodeine）：镇痛作用是吗啡的1/7；镇咳作用是吗啡的1/4；可待因：镇痛作用减弱，成瘾性下降。第十五页，共四十页。6-OH醚化（烷基化）、酰基化后，镇痛和成瘾性均增加。3、6位均乙酰化后----海洛因（Heroin）镇痛作用是吗啡的5~10倍，但是更易成瘾！毒品！禁用！

第十六页，共四十页。2、双键加氢还原同时6-OH被氧化生成双氢吗啡酮镇痛作用较吗啡强8倍。成瘾性增加。双氢吗啡酮的14位引入OH得到羟吗啡酮镇痛作用是吗啡的10倍。二者的成瘾性更强第十七页，共四十页。在双氢吗啡酮的5位引入甲基得到美托酮镇痛和成瘾性分离较为显著镇痛作用是吗啡的3倍，成瘾性小，可以口服，是较吗啡为优的镇痛药。第十八页，共四十页。3、对N修饰N上可以被不同的烷取代基：苯乙基吗啡镇痛作用是吗啡的14倍。第十九页，共四十页。烯丙基、环丙烷甲基或环丁烷甲基等3~5个碳的取代基取代后，镇痛作用减弱、拮抗作用增强。烯丙基吗啡是阿片受体的拮抗剂。

吗啡中毒解救剂。第二十页，共四十页。纳络酮：17-烯丙基取代的衍生物

17位N上3~5个C取代基，镇痛作用降低，成为阿片受体拮抗剂。吗啡过量的解毒剂。第二十一页，共四十页。三、合成镇痛药

天然产物的结构简化，结构分四类

第二十二页，共四十页。

1.吗啡喃类吗啡结构中去E环

镇痛作用是吗啡的4倍，可以口服，作用时间达8h.酒石酸布托啡诺用于中度、重度疼痛、成瘾性小。第二十三页，共四十页。2、苯吗喃类进一步，打开C环：保留A、B、D镇痛作用是吗啡的1/3，但是几乎无成瘾性。第一个非麻醉性镇痛药。第二十四页，共四十页。

3.哌啶类吗啡结构中仅保留A和D环

第一个合成类，活性低，成瘾性低。又名：度冷丁第二十五页，共四十页。盐酸哌替啶：化学名：1-甲基-4苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐第二十六页，共四十页。性质：1）遇光变质，避光保存。

2）酯的结构，空间位阻，难水解。代谢特点：口服首过效应，生物利用度低，注射给药。阿片μ受体激动剂，镇痛是吗啡的1/10，作用时间短。不良反应较吗啡轻，有成瘾性，不宜长期使用。

第二十七页，共四十页。（2）枸橼酸芬太尼（麻）

化学名：N-[1-（2–苯乙基）-4-哌啶基]-N-苯基-丙酰胺枸橼酸盐

哌替啶改造：酯换成电子等排体酰胺。

第二十八页，共四十页。4.氨基酮类无吗啡类通常的吡啶环D环

（1）盐酸美沙酮（麻）

化学名：4,4-二苯基-6-（二甲氨基）-3-庚酮盐酸盐

第二十九页，共四十页。化学性质：1）水溶性，不稳定，光照变质。

6位手性碳，左旋活性＞右旋，用消旋体。代谢与作用特点：

1）作用时间长（N-氧化、N-去甲基、苯环羟基化、羰基还原，代谢产物都有镇痛活性）。

2）成瘾小，可替代疗法戒毒。

第三十页，共四十页。（2）右丙氧芬（麻）两个手性碳：

1）右旋体镇痛

2）左旋体镇咳

用于解热镇痛复方制剂，有依赖性。

盐酸美沙酮第三十一页，共四十页。四、其他合成类1.盐酸布桂嗪（麻）结构：哌嗪，苯丙烯，丁酰基

作用特点:显效快（10’），有成瘾性

第三十二页，共四十页。2.苯噻啶

三环（苯、环庚烯、噻吩）哌啶

H1受体拮抗剂，偏头痛，镇静。

第三十三页，共四十页。3.盐酸曲马多

结构环己烷

2个手性碳

特点：苯环和二甲氨基甲基呈反式，有活性；

成瘾性小，阻断疼痛的传导。第三十四页，共四十页。五、镇痛药的构效关系共同的结构特征第三十五页，共四十页。三个部分与受体三点结合

1）一个碱性中心，在生理pH条件下，电离成阳离子，与受体阴离子a结合

2）具有苯环，与受体平坦区b结合

3）烃基部分（吗啡C15/C16）凸出于平面，正好与受体凹槽C相适应

药效团：苯基和哌啶环第三十六页，共四十页。主要药物盐酸吗啡、盐酸哌替啶、盐酸美沙酮、右丙氧芬第三十七页，共四十页。远离毒品第三十八页，共四十页。毒品是指鸦片、海洛因、甲基苯丙胺（冰毒）、吗啡、大麻、可卡因以及国家规定管制的其他能够使人形成瘾癖的麻醉药品和精神药品。《麻醉药品及精神药品品种目录》中列明了