脂类的生物合成

关于脂类的生物合成第1页，共39页，2022年，5月20日，1点35分，星期六脂肪酸的生物合成脂肪酸合成需要三种化合物：乙酰CoA，丙二酰CoA，NADPH.来源？第2页，共39页，2022年，5月20日，1点35分，星期六脂肪酸的生物合成因为脂肪酸合成在细胞溶胶中进行，因此线粒体产生的乙酰CoA必需转移到细胞溶胶中才能参与脂肪酸合成。然而，线粒体内膜对乙酰CoA不能透过，必需使用柠檬酸作为乙酰基的载体，这称为“三羧酸转运体系”。第3页，共39页，2022年，5月20日，1点35分，星期六脂肪酸的生物合成三羧酸转运体系MalateMalatedehydrogenaseNADH第4页，共39页，2022年，5月20日，1点35分，星期六脂肪酸的生物合成脂肪酸合成的起始：乙酰CoA的羧化丙二酸单酰CoA催化该反应的酶称为乙酰CoA羧化酶，该酶是３种蛋白质的复合体，其一是生物素羧基载体蛋白BCCP，它是生物素的载体。生物素的羧基与BCCP的Lys的-氨基以共价键相连形成生物胞素（biocytin）。第5页，共39页，2022年，5月20日，1点35分，星期六脂肪酸的生物合成脂肪酸合成的起始：乙酰CoA的羧化BCCP-生物素123生物素羧化酶转羧酶第6页，共39页，2022年，5月20日，1点35分，星期六乙酰CoA的羧化第7页，共39页，2022年，5月20日，1点35分，星期六乙酰辅酶A羧化酶（Acetyl-CoA

carboxylase，ACC）（）是催化脂肪酸合成代谢第一步反应的限速酶，在ATP供能、Mg2+存在下，以HCO3-为羧基供体，将乙酰辅酶A羧化生成丙二酰单酰辅酶A，是生物素依赖性酶。在人类和其它哺乳动物中该酶属于组织特异性酶，存在两种基因形式ACC1和ACC2，ACC因具有阻断治疗肥胖症、糖尿病和其它代谢病的活性位点受到广泛关注。在禾本科植物中ACC被发现是几类化学除草剂作用于植物的靶蛋白，因此对植物ACC的研究大多数集中在除草剂筛选和作用机理研究方面。此外，ACC基因在逐渐兴起的转基因油料作物和生物柴油的研究中也处于重要地位，但由于ACC分布和基因组织形式的复杂性，目前这方面的研究仍处于瓶颈阶段。第8页，共39页，2022年，5月20日，1点35分，星期六ACC存在于大多数生物组织中，包括细菌、古菌、真菌、酵母、植物、动物和人类。

ACC第一大类为多亚基型ACC，即异质型，存在于细菌、双子叶植物和非禾本科单子叶植物的质体中。Escherichia

coli的ACC是第一类中的典型代表，由4个亚基组成，即生物素羧化酶（Biotin

carboxylase，BC）、生物素羧基载体蛋白（Biotin

carboxyl

carrier

protein，BCCP）以及羧基转移酶（Carboxyltransferase，CT）的2个亚基α-CT

和β-CT。

这些亚基结合在一起形成ACC全酶，可能以(BC)2(BCCP)4(CTα,CTβ)2形式存在，但全酶很不稳定，易解离成各种不同的形式。第9页，共39页，2022年，5月20日，1点35分，星期六

第二大类ACC为多功能型ACC，即同质型，人类和大多数真核生物的ACC属于这一类。此类ACC单体的相对分子质量在200×103以上，BC、BCCP、CT

功能域依次存在于一条多肽链上，此外在各个功能域之间还存在一些真核生物特有的肽段，占总肽链长约1/3，功能尚不清楚。人类有两类ACC：相对分子质量为265×103的ACC1，存在于大多数脂肪组织（肝脏、脂肪质）中，催化长链脂肪酸合成的限速反应；相对分子质量为280×103的ACC2，分布在心脏、肌肉组织中，对脂肪酸的氧化产生影响。两类酶由独立的基因编码。

化合物CP-640186能抑制ACC活性，从而降低组织中丙二酰单酰辅酶A的水平，在抑制了脂肪酸的合成同时促进了脂肪酸的氧化。在兔子、老鼠等被试的动物中CP-640186可以降低脂肪酸总量和体重，并提高胰岛素的敏感性，因此这类抑制剂可以用来治疗肥胖、糖尿病及其他代谢病。第10页，共39页，2022年，5月20日，1点35分，星期六脂肪酸的生物合成脂肪酸合成的Step2：脂肪酸合酶在原核生物(如大肠杆菌中)催化脂肪酸生成的酶是一个由7种不同功能的酶与一种酰基载体蛋白(acylcarrierprotein，ACP)聚合成的复合体。在真核生物催化此反应是一种含有双亚基的酶，每个亚基有7个不同催化功能的结构区和一个相当于ACP的结构区，因此这是一种具有多种功能的酶。不同的生物此酶的结构有差异。第11页，共39页，2022年，5月20日，1点35分，星期六脂肪酸的生物合成脂肪酸合成的Step2：脂肪酸合酶酰基载体蛋白ACP是相对分子量较低的蛋白质，它在脂肪酸的合成中相当于脂肪酸降解中乙酰辅酶A的作用。它的辅基是磷酸泛酰巯基乙胺，后者与ACP的Ser残基相连，另一端的SH基与脂酰基形成硫酯键。第12页，共39页，2022年，5月20日，1点35分，星期六脂肪酸的生物合成脂肪酸合成的Step2：脂肪酸合酶ACP的辅基磷酸泛酰巯基乙胺也是辅酶A的组成部分。第13页，共39页，2022年，5月20日，1点35分，星期六脂肪酸的生物合成脂肪酸合成的Step2：脂肪酸合酶在动物体中脂肪酸合酶催化形成脂肪酸的反应共有7步。分别为：

1、启动：乙酰-CoA：ACP转酰酶

2、装载：丙二酸单酰CoA:ACP转酰酶

3、缩合：-酮酰-ACP合酶

4、还原：-酮酰-ACP还原酶

5、脱水：-羟酰-ACP脱水酶

6、还原：烯酰-ACP还原酶

7、释放：软脂酰-ACP硫酯酶第14页，共39页，2022年，5月20日，1点35分，星期六脂肪酸的生物合成脂肪酸合成的Step2：脂肪酸合酶第15页，共39页，2022年，5月20日，1点35分，星期六软脂酸的合成实际上是一个重复循环的过程，由1分子乙酰CoA与7分子丙二酰CoA经转移、缩合、加氢、脱水和再加氢重复过程，每一次使碳链延长两个碳，共7次重复，最终生成含十六碳的软脂酸第16页，共39页，2022年，5月20日，1点35分，星期六脂肪酸的生物合成Step1:启动催化该反应的酶是乙酰CoA:ACP转移酶催化下进行的，该反应分二步进行，先将乙酰基转到ACP上，随后移到脂肪酸合酶（HS-合酶）上形成乙酰合酶。第17页，共39页，2022年，5月20日，1点35分，星期六脂肪酸的生物合成Step2:装载催化该反应的酶是丙二酸单酰CoA转酰酶催化下进行的，此反应中ACP的游离SH基向丙二酸单酰CoA的羧基进攻，形成丙二酸单酰ACP。第18页，共39页，2022年，5月20日，1点35分，星期六脂肪酸的生物合成Step3:缩合催化该反应的酶是-酮酰-ACP合酶催化下进行的，丙二酸单酰ACP的脱羧活化了它的次甲基，反应产物是乙酰乙酰ACP。第19页，共39页，2022年，5月20日，1点35分，星期六脂肪酸的生物合成Step4:还原催化该反应的酶是-酮酰-ACP还原酶催化下进行的，它是脂肪酸合成中的第一步还原反应，NADPH作为还原剂参加反应，最终生成D--羟丁酰ACP。第20页，共39页，2022年，5月20日，1点35分，星期六比较：脂肪酸的-氧化（3）3-L-羟脂酰-CoA还原酶3-L-羟脂酰-CoA-酮脂酰-CoA第21页，共39页，2022年，5月20日，1点35分，星期六脂肪酸的生物合成Step5:脱水催化该反应的酶是-羟酰-ACP脱水酶催化下进行的，产物是,-不饱和化合物，即,-反式-丁烯酰-ACP。第22页，共39页，2022年，5月20日，1点35分，星期六比较：脂肪酸的-氧化（2）反式-△2-烯酰CoA烯酰-CoA水合酶3-L-羟脂酰-CoA第23页，共39页，2022年，5月20日，1点35分，星期六脂肪酸的生物合成Step6:还原催化该反应的酶是烯酰-ACP还原酶催化下进行的，该反应是脂肪酸合成第一循环的最后一步，反应生成的丁酰ACP在下一步中充当循环开始中的乙酰ACP的作用。第24页，共39页，2022年，5月20日，1点35分，星期六比较：脂肪酸的-氧化（2）第25页，共39页，2022年，5月20日，1点35分，星期六脂肪酸的生物合成Step7:释放在脂肪酸合成的每一循环中延长了二个碳原子，动物细胞中延伸到16个碳为止，最终产物是软脂酰ACP，它在软脂酰-ACP硫酯酶作用下，软脂酸从脂肪酸合酶复合体中被释放。8乙酰CoA+7ATP+14NADPH+6H+

软脂酸+14NADP++8CoA~SH+6H2O+7ADP+7Pi其中的NADPH来自于三羧酸转运体系和戌糖磷酸途径。第26页，共39页，2022年，5月20日，1点35分，星期六脂肪酸的生物合成软脂酸合成简图第27页，共39页，2022年，5月20日，1点35分，星期六脂肪酸的生物合成脂肪酸的合成与降解比较生物合成氧化降解细胞溶胶cytosol线粒体Mitochondria

中间体载体蛋白ACP辅酶A

过程中需要的酶不一样沟通体系为三羧酸转运体系肉碱载体体系需要丙二酸单酰CoA不需要需要NADPH产生NADH、FDAH2

合成中有D-构型中间体全部是L-构型第28页，共39页，2022年，5月20日，1点35分，星期六脂肪酸碳链的加长生物合成硫解酶3-L-羟酰CoA还原酶烯酰CoA脱水酶烯酰CoA还原酶脂酰CoA+乙酰CoA-酮酰CoAL--羟酰-CoA,-反式烯酰-CoA脂酰CoA（Cn+2）脂-CoASH硫解酶3-L-羟酰CoA脱氢酶烯酰CoA水合酶脂酰脱氢酶FADH2FAD氧化降解第29页，共39页，2022年，5月20日，1点35分，星期六脂肪酸的生物合成脂肪酸碳链的去饱和动物体内最常见的二个饱和脂肪酸软脂酸和硬脂酸，是棕榈油酸和油酸的前体。这二种不饱和脂肪酸的C9-10双键是在脂酰-CoA去饱和酶的催化下经氧化加入的。由于哺乳动物体内不存在C9位以外引入双键的酶，亚油酸(18:2△9,12)和亚麻酸（18:3△9,12）不能经生物合成得到，只能从膳食中获取，故称必需脂肪酸(essentialfattyacid)。第30页，共39页，2022年，5月20日，1点35分，星期六脂肪酸的生物合成脂肪酸碳链的去饱和C18-stearoly-CoA+O2+2H+C18

9-oleyl-CoA+2H2O2cytb5Fe2+2cytb5Fe3+2H++cytb5reductase FADcytb5reductaseFADH2NADH+H+NAD+Desaturase哺乳动物体内脂肪酸去饱和酶的电子传递系统第31页，共39页，2022年，5月20日，1点35分，星期六脂肪酸的生物合成脂肪酸合成的调节当机体能量足够时，一般会把脂肪酸转化为脂肪，即三酰甘油加以贮存。这个反应是由乙酰辅酶A羧化酶催化生成丙二酸单酰辅酶A，这是脂肪酸合成的起始，也是合成的限速步骤，即是合成的调控关键所在。在脊椎动物中脂肪酸合成的主要产物软脂酰CoA对该酶起反馈抑制的作用。第32页，共39页，2022年，5月20日，1点35分，星期六脂肪酸的生物合成脂肪酸合成的调节柠檬酸乙酰CoA丙二酸单酰CoA软脂酰CoA柠檬酸裂解酶乙酰CoA羧化酶丙酮酸丙酮酸脱氢酶复合体胰岛素（磷酸化/活化）胰高血糖素、肾上腺素（磷酸化/活化）活化抑制第33页，共39页，2022年，5月20日，1点35分，星期六脂肪酸的生物合成脂肪酸合成的调节无活性的单体和活性的多聚体之间乙酰CoA羧化酶的平衡第34页，共39页，20