分子病教学讲解课件

《医学遗传学》生化遗传病—分子病—血红蛋白病《医学遗传学》本章主要内容Hb的分子结构、基因表达和发育演化特点珠蛋白基因的突变类型血红蛋白病的发病机制本章主要内容生化遗传病:由于基因缺陷导致其编码的蛋白质或酶的结构或数量异常，从而引起机体功能障碍而导致的疾病1、分子病2、酶蛋白病（遗传性酶病、先天性代谢缺陷等）生化遗传病:1、分子病分子病(moleculardisease):由于基因缺陷导致蛋白质分子(除酶蛋白)结构或数量的异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病。⑴

血红蛋白病

(运输性蛋白病）⑵

血浆蛋白病（如凝血及抗凝血因子缺乏症的血友病）⑶

受体蛋白病（如家族性高胆固醇血症）⑷

膜转运蛋白病（如肝豆状核变性、胱氨酸尿症）⑸

胶原蛋白病（如类风湿性关节炎、红斑狼疮等）⑹

免疫蛋白缺陷病（如先天性免疫缺陷病）⑺

蛋白质构像病分子病(moleculardisease):⑴血红蛋白酶蛋白病：（遗传性酶病、先天性代谢缺陷等）由于基因缺陷导致酶蛋白质分子结构或数量异常，从而引起代谢障碍的一类疾病。⑴

氨基酸代谢（缺陷）病⑵

糖代谢（缺陷）病⑶

脂代谢（缺陷）病⑷

核酸代谢（缺陷）病⑸

内分泌代谢（缺陷）病⑹

溶酶体沉积病⑺

药物代谢（缺陷）病⑻

维生素代谢（缺陷）病酶蛋白病：（遗传性酶病、先天性代谢缺陷等）⑴氨基酸代谢（一、血红蛋白病的概念一、血红蛋白病的概念血红蛋白(Hb)是由珠蛋白和血红素组成的复合蛋白质.血红蛋白病（hemoglobinopathydisease）是指由于珠蛋白基因缺陷导致珠蛋白分子结构异常或珠蛋白合成数量异常所引起的疾病。血红蛋白(Hb)是由珠蛋白和血红素组成的复合蛋白质.血红蛋白二、人类Hb的分子结构、基因表达和发育演化二、人类Hb的分子结构、基因表达和发育演化Hb的分子结构Hb的基因表达Hb的发育演化Hb的分子结构（一）Hb的分子结构1、Hb是四聚体——四个亚单位（亚基）（1个亚单位=1条珠蛋白多肽链+1个血红素辅基）（一）Hb的分子结构1、Hb是四聚体——四个亚单位（亚基）2、构成Hb的珠蛋白多肽链主要有6种类型α、ζ、β、δ、γ、εα和ζ称为α类链，由141个氨基酸组成β、δ、γ和ε称为β类链或非α链，由146个氨基酸组成2、构成Hb的珠蛋白多肽链主要有6种类型α、ζ、β、δ、发育阶段血红蛋白类型分子组成胚胎

HbGower122

HbGower222

HbPortland22

胎儿

HbF2

2

成人

HbA22

HbA222

3、上述6种不同的珠蛋白链在人体发育不同阶段组合形成6种不同类型的Hb。发育阶段血红蛋白类型分子组成胚胎HbGower12两对四条珠蛋白链血红素一对α类链（141个aa）一对β类链（146个aa）α链ζ链β链ε

γ

δ链4、正常Hb由一对相同α类链和一对相同β类链组成两对四条一对α类链（141个aa）α链β链4、正常Hb由一对（二）Hb的基因表达1、珠蛋白基因组成—α珠蛋白基因簇

β珠蛋白基因簇α珠蛋白基因簇16P13β珠蛋白基因簇11P151个ζ2个α(2n体细胞含4个α)1个ε

2个γ(Gγ和

Aγ)1个δ1个β(2n体细胞含2个β)（二）Hb的基因表达1、珠蛋白基因组成—α珠蛋白基因簇α珠

1

21

5‘3’16pter-p13.31313299100141α珠蛋白基因簇定位于16pter-pl3.3（OMIM#141800）总长度为30kb按5′→3′方向排列顺序为：5′-ζ-α2-α1-3′一条16号染色体有2个α基因(用αA表示)，正常2n细胞有4个α基因11p15.4-pter

εG

Aψ1δβ5’3’13031104105146β珠蛋白基因簇定位于11p15.5（OMIM#141900）总长度为60kb按5′→3′方向排列顺序为：5′-ε-Gγ-Aγ-δ-β-3′一条11号染色体有1个β基因(用βA表示)，正常2n细胞有2个β基因11p15.4-pterε2、每个珠蛋白基因=3个外显子+2个内含子131329910014113031104105146α基因β基因2、每个珠蛋白基因=3个外显子+2个内含子1313、珠蛋白基因的表达是按照特定的质量、数量和时空有规律地依次进行表达。（发育过程中α类珠蛋白基因和β类珠蛋白基因的表达顺序与其排列先后顺序相一致，即发育早期是5′端ζ基因和ε、γ基因表达；成人期主要为3′端的α2、α1基因和β基因表达）3、珠蛋白基因的表达是按照特定的质量、数量和时空有规律地依次α珠蛋白基因簇α珠蛋白基因簇β珠蛋白基因簇β珠蛋白基因簇02468Birth2468Months10080604020Percentageofglobinsynthesis(%)δζεαγβα（三）Hb的发育演化0246α珠蛋白基因簇16P13β珠蛋白基因簇11P15一条chr上的gene

ζ

α2

α1

εGγ

Aγ

δ

β珠蛋白链

ζ

α

ε

γ

δ

β珠蛋白链组合ζ2ε2α2ε2ζ2γ2α2γ2α2δ2α2β2Hb名称HbGower1HbGower2HbPortlandHbFHbA2HbAHb形成和存在时期胚胎胚胎胚胎胎儿成人少量成人主要人类Hb的分子结构、基因表达和发育演化★α珠蛋白基因簇16P13β珠蛋白基因簇11P15一条chr上分子病课件三、珠蛋白基因的突变类型三、珠蛋白基因的突变类型点突变移码突变密码子缺失或插入基因缺失融合基因点突变（一）点突变（单个碱基取代）1、错义突变：某个碱基（核苷酸）被取代导致肽链中某个氨基酸被另一个氨基酸取代。α、β基因中存在大量的错义突变，其中大多不产生表型异常。镰型细胞贫血(HbS病):β基因的6位密码子的GAG(谷氨酸)→GTG(缬氨酸)是最常见和最严重的错义突变。（一）点突变（单个碱基取代）1、错义突变：2、无义突变：某个碱基（核苷酸）被取代后导致编码氨基酸的密码子变为终止密码子，使肽链合成提前终止，形成无功能或功能异常的肽链。Hb–MckeesRocks（Hb–MR）：β基因的145位密码子的UAU(酪氨酸)→UAA(终止密码子)2、无义突变：3、终止密码子突变：终止密码子的某个碱基被取代后导致其成为一个编码氨基酸的密码子，使肽链合成延长，直到下一个终止密码子出现才停止翻译。Hb–ConstantSpring（Hb–CS）：α基因的142位密码子的TAA(终止密码子)→CAA(谷氨酰胺)3、终止密码子突变：（二）移码突变基因中缺失或者插入一个或多个碱基（排除3或3的倍数碱基），致使后面的碱基移位，重新编码，导致珠蛋白肽链的结构异常或合成速率改变。HbWayne：α基因的138位的TCC缺失一个C（二）移码突变基因中缺失或者插入一个或多个碱基（排除3或3的（三）密码子缺失或插入基因中缺失或者插入一个或多个密码子（缺失或者插入3或3的倍数碱基），导致所编码的肽链比正常的肽链缺失或增加一个或几个氨基酸。HbCatonsville：α基因的37与38位密码子之间插入一个谷氨酸密码子（3个碱基）（三）密码子缺失或插入基因中缺失或者插入一个或多个密码子（缺（四）基因缺失珠蛋白基因的缺失导致不同的珠蛋白合成障碍，形成不同类型的地中海贫血。（四）基因缺失珠蛋白基因的缺失导致不同的珠蛋白合成障碍，（五）融合基因（fusiongene）RD时同源染色体的错误联会导致不等交换，从而形成的两个非同源基因部分片断拼接而成的基因。β地中海贫血：HbLepore：α2δβ2(正常β链→δβ融合链)Hbanti–Lepore：α2βδ2(正常β链→βδ融合链)（五）融合基因（fusiongene）RD时同源染色体的错分子病课件四、血红蛋白病的分类及形成机制四、血红蛋白病的分类及形成机制异常血红蛋白病地中海贫血异常血红蛋白病（一）异常血红蛋白病1、定义：由于珠蛋白基因缺陷（主要是基因结构改变）导致珠蛋白多肽链“分子结构异常形成异常血红蛋白”所致的遗传性血液病

基因突变：珠蛋白基因结构改变（如错义突变）蛋白质改变：珠蛋白分子结构改变异常血红蛋白（一）异常血红蛋白病1、定义：基因突变：珠蛋白基因结构改变（2、常见的异常血红蛋白病HbS病（镰状细胞贫血）HbM病（高铁血红蛋白症）不稳定血红蛋白病HbC病2、常见的异常血红蛋白病HbS病（镰状细胞贫血）遗传方式：AR遗传。基因突变：β珠蛋白基因错义突变，即第6位密码子由正常的GAG突变为GTG（A→T），使其编码的β珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了缬氨酸。异常Hb：HbS(β6谷→缬)。主要表现：异常HbS溶解度下降，导致红细胞镰变，出现：①镰变红细胞引起血粘性增加，易使微细血管栓塞，造成组织缺氧，甚至坏死，产生肌肉痛、骨骼痛、腹痛等痛性危象；②同时镰状细胞的变形能力降低，通过狭窄的毛细血管时，不易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血。

3、镰状细胞贫血(sicklecellanemia，HbS病)遗传方式：AR遗传。3、镰状细胞贫血(sicklecellSicklecelldisease(HbS)HerrickSicklecelldisease(HbS)HerriBetachain——6GluValBetachain——6GluVal分子病课件分子病课件O2HbAHbSO2HbAHbS分子病课件分子病课件分子病课件（二）地中海贫血(thalassemia)

（珠蛋白生成障碍性贫血）1、定义由于珠蛋白基因缺陷(包括数目缺失或结构改变)导致某种“珠蛋白合成速率降低(合成数量减少）造成α类链与非α链(β类链)的数量不平衡”

，从而引起的遗传性血液病

。基因突变：珠蛋白基因数目改变（缺失）或结构改变（多种）蛋白质改变：珠蛋白分子合成数量减少α与β数量不平衡（二）地中海贫血(thalassemia)1、定义基因突变2、地中海贫血的类型α地中海贫血β地中海贫血δ地中海贫血2、地中海贫血的类型α地中海贫血3、α地中海贫血(α地贫)⑴

α地中海贫血的定义由于16P13上的α珠蛋白基因缺陷导致α珠蛋白链的合成部分或全部缺失。3、α地中海贫血(α地贫)⑴α地中海贫血的定义一条16号染色体上2个α基因的组合类型αA

：1条16P13上两个α均正常——正常单倍型α0

(α地贫1)：1条16P13上两个α基因丧失功能——异常单倍型α+

(α地贫2)：1条16P13上一个α基因丧失功能——异常单倍型上述三种单倍型αA、α0

和α+

分别组合成不同的基因型，并形成不同的表现型（临床类型）（相邻分布的两个α基因往往作为一个整体而连锁传递，故常常将αA、α0和α+视作三种复等位基因）

1

21

5‘3’⑵

α基因的单倍型类型一条16号染色体上2个α基因的组合类型上述三种单倍型αA、临床类型基因型图解缺陷gene数合成αprotein正常NormalA/A/0100%HbBart’s胎儿水肿综合症(HemoglobinBarts)α0

/α0

－－/－－

40HbH病α＋/α0

－/－－

325%标准型α地中海贫血(α珠蛋白生成障碍性贫血性状)αA/α0

/－－

250%α＋/α＋－/－

250%静止型α地中海贫血(α珠蛋白生成障碍性贫血静止型携带者)αA/α＋/－175%⑶α地中海贫血常见临床类型及基因型★临床类型基因型图解缺陷gene数合成αproteinHbBHbBart’s胎儿水肿综合症：胎儿期，由于α链全部缺失，相对剩余的γ链形成γ4---HbBart，与氧亲和力极高，导致胎儿严重缺氧，继而组织水肿，形成死胎HbH病：出生后，由于α链部分缺失，相对剩余的β链形成β4---HbH，与氧亲和力极高，导致新生儿缺氧，贫血，溶血等。临床上属于重型。标准型α地中海贫血：临床上属于轻型。静止型α地中海贫血：基因型为携带异常基因（α+

）和正常基因（αA

）的杂合子，临床表现正常，为携带者。HbBart’s胎儿水肿综合症：胎儿期，由于α链全部缺失，相⑷

α地中海贫血的假设婚配型分析HbH病之间的婚配。HbH病与标准型之间的婚配。标准型之间的婚配。标准型与静止型之间的婚配。静止型之间的婚配。HbH病、标准型、静止型分别与正常人之间的婚配。⑷α地中海贫血的假设婚配型分析αA

/α+

αAα+αAα+αA