协和医院炎症与动脉粥样硬化讲稿课件

炎症与动脉粥样硬化XX协和医院炎症与动脉粥样硬化XX协和医院动脉粥样硬化发生的机制

炎症假说1973R.Ross提出“损伤—修复”假说1986R.Ross解释“损伤”是内皮功能受损1990Lippy,Ridker等：炎症在动脉粥样硬化发生与发展的作用1999R.Ross：动脉粥样硬化是炎性疾病动脉粥样硬化发生的机制

炎症与动脉粥样硬化炎症学说的依据炎症的始动因素怎样辨识炎症的存在——炎症的标记物hsCRP的应用价值对炎症进行干预问题、展望结论炎症与动脉粥样硬化炎症学说的依据

TypicalAtherosclerosis

Eccentriclesion

Lipiddeposits

FocladistributionTypicalAtherosclerosis

Eccent不稳定的动脉粥样硬化斑块薄的，破裂的纤维帽及血栓致密的巨噬细胞浸润Boyleetal.1997DaviesandHo1998不稳定的动脉粥样硬化斑块薄的，破裂的纤维帽及血栓致密的巨噬BLibby.Circulation1995;91:2844–2850.T淋巴细胞巨噬泡沫细胞(组织因子+)“活化的”内膜平滑肌细胞(HLA-DR+)正常中层平滑肌细胞纤维帽中层管腔放大区管腔脂核脂核易损斑块稳定性斑块脆弱的特性和稳定性斑块Libby.Circulation1995;91:284炎性细胞对纤维帽的作用巨噬细胞分泌金属蛋白酶（MMPs）→降解细胞外基质诱导平滑肌细胞凋亡T淋巴细胞：分泌细胞因子干扰素（IFN）→抑制平滑肌细胞增殖诱导平滑肌细胞凋亡炎性细胞对纤维帽的作用巨噬细胞炎症与动脉粥样硬化炎症学说的依据炎症的始动因素怎样辨识炎症的存在——炎症的标记物hsCRP的应用价值对炎症进行干预问题、展望结论炎症与动脉粥样硬化炎症学说的依据脂质—氧化低密度脂蛋白（OxLDL）OxLDL衍生物

LipidhydroperoxideLysophospholipidCarbony1

内皮细胞单核细胞细胞粘附分子促炎性细胞因子化学吸引分子脂质—氧化低密度脂蛋白（OxLDL）感染肺炎衣原体（CP）TWAR病株巨噬细胞病毒CMV幽门螺杆菌疱疹病毒…

…

…感染肺炎衣原体（CP）TWAR病株血清---流行病学的依据Saikku(1998)

血清CP抗体（+）

AMI68%

慢性冠心病心绞痛50%

无冠心病17%血清---流行病学的依据Saikku(1998)血清流行病学前瞻性研究血清抗体（+）、无心血管病平均随诊9-10年幽门螺杆菌ProspectiveStudyCase-Patients/Degreeof(Reference)ControlsAdjustmentPresentstudy445/445++++Waldetal.(10)648/1296++++Whincupetal.(11)505/1025++++Strachanetal.(12)286/1510++++Whincupetal.(13)135/136++++Ridkeretal.(14)85/170++++Folsometal.(15)217/488+++Witherelletal.(16)100/161+++Ossewaardeetal.(17)54/128+++Aromaaetal.(18)441/842++Allprospectivestudies2916/62010.50.671.01.52.03.04.0OddsRatio(99%CI)1.15(99%CI,0.96to1.37)P:NS血清流行病学前瞻性研究血清抗体（+）、无心血管病平均CPStudyNoofcasesDegreeofadjustmentWaldetal7647++++Presentstudy496++++Ridkeretal8343++++Strachanetal9278++++Tavendaleetal10252++++Nietoetal11246++++Ridkeretal1285++++Miettinenetal13202++++Haideretal14199+++Saikkuetal15102+++Siscoviketal16100+++Gladeretal1778+++VonHertzenetal1867+++Ossewardeetal1954+++Guptaetal2020+++Total31691.15(95%CI,0.97to1.36)Oddsratioandconfidenceintervals0.250.51248P:NSCPStudyNo粥样斑块中找到微生物人类粥样斑块,通过各种检测技术如PCR、电镜等可以找到CMV、CP、疱疹病毒Melnick:血清CMV病毒抗体（+）的周围动脉硬化患者，手术中取出的斑块组织CMV阳性率达76%无斑块的动脉中也可检到CMV、CP微生物是参与者抑或是旁观者粥样斑块中找到微生物人类粥样斑块,通过各种检测技术抗生素干预实验已发表的不下二十余项研究，结果是混乱的ACACAMIC实验：冠心病患者血清CP抗体（+）随机双盲给予阿奇霉素、随诊两年干预组（150）对照组（152）心血管事件2225R•R:0.89P=0.74抗生素干预实验已发表的不下二十余项研究，结果是混乱的抗生素干预实验要求：

1、病例数：3000-4000例

2、服药时间不能太短，应有足够的剂量正在进行的研究：针对CP

阿奇霉素：WIZARDACESGatifloxain2003-2004年可结束抗生素干预实验要求：炎症与动脉粥样硬化炎症学说的依据炎症的始动因素怎样辨识炎症的存在——炎症的标记物hsCRP的应用价值对炎症进行干预问题、展望结论炎症与动脉粥样硬化炎症学说的依据可能做为炎症标记物者内皮粘附分子

VCAMIVCAME-selectin细胞因子

IL-6TNFα

一般性物质

CRP

血清淀粉样蛋白A可能做为炎症标记物者内皮粘附分子C反应蛋白（CRP）由肝细胞合成和分泌能与肺炎球菌细胞壁的C多糖结合是一种急性反应蛋白，在急性炎症及创伤时可在24-48小时内剧增数十倍至百倍老的方法只能测定>3mg/dl的浓度C反应蛋白（CRP）由肝细胞合成和分泌高敏C反应蛋白（hsCRP）可测到0.01mg/dl的血浓度根据美国一项5000人群的调查资料人群分布呈右偏态，按5等分法分级分级CRP浓度（mg/dl）估计危险度

10.01-0.06低度

20.07-0.11轻度

30.12-0.19中度

40.20-0.38高度

50.39-1.50最高度高敏C反应蛋白（hsCRP）可测到0.01mg/dl的血浓度hsCRP优点在慢性炎症患者血浓度长期稳定半衰期较长（19hr）无昼夜变化测定方法简便缺点非特异性急性炎症时增高，炎症控制后2-3周恢复慢性炎症如类风湿病等患者增高，在此类患者不能用以评估心血管病危险性hsCRP优点炎症与动脉粥样硬化炎症学说的依据炎症的始动因素怎样辨识炎症的存在——炎症的标记物hsCRP的应用价值对炎症进行干预问题、展望结论hsCRP是预测心血管病危险性的独立而又较敏感的指标炎症与动脉粥样硬化炎症学说的依据hsCRP是预测心血管病Ridker对绝经后无心血管病的妇女28263人随诊3年122例发生终点事件，另选244例进行配对分析其标记物基线标记物发生事件未发生事件PhsCRP(mg/dl)0.420.28<0.001SerumAmyloidA(mg/dl)0.630.520.003SIAM-1(mg/dl)349.7321.30.03IL-6(pg/dl)1.651.30.03LDL-C(mg/dl)132.2121.50.003TC//HDL-C5.54.6<0.001Lp(a)(mg/L)79740.3Ridker对绝经后无心血管病的妇女28263人随诊3年1上述各标记物各以五等分分级，比较最高和最低级的相对危险性脂蛋白（a）高半胱氨酸总胆固醇（TC）LDL胆固醇（LDL-C）TC:HDL-C比率hSCRPhSCRP+TC:HDL-C未来心血管事件的相对风险00.51.02.03.04.05.06.07.08.0上述各标记物各以五等分分级，比较最高和最低级的相对危险性脂蛋在无冠心病的前瞻性研究中，hsCRP作为未来心血管事件标记物的价值MRFITKuller1996冠心病死亡PHSRidker1997心肌梗死PHSRidker1997脑卒中CHS/RHPPTracy1997冠心病PHSRidker1998外周血管病WHSRidker1997心血管病MONICAKpenig1999冠心病HELSINKIRoivainen2000冠心病CAERPHILLYMendall2000冠心病BRITAINDanesh2000冠心病相对风险01.02.03.04.05.06.0研究终点在无冠心病的前瞻性研究中，hsCRP作为未来心血管事件标记物如以hsCRP+TC/HDL-C作为指标（各以五等分计级）预测心血管病的危险性，敏感性更增强TC:HDL-C五等分HSCRP五等分相对风险如以hsCRP+TC/HDL-C作为指标（各以五等分计级）CRP与急性冠状动脉综合征ACS时hsCRP>3.0mg/dl者>65%由UT发展至AMI者90%>3.0mg/dlCRP与急性冠状动脉综合征ACS时hsCRP>3.0mg/dLindah1UT及NQMI965例随诊5个月CRP(mg/dl)<22.0-10.0>10.0P死亡率(%)1.64.66.90.045死亡+MI(%)9.314.219.10.002Lindah1UT及NQMI965例随诊5炎症与动脉粥样硬化炎症学说的依据炎症的始动因素怎样辨识炎症的存在——炎症的标记物hsCRP的应用价值对炎症进行干预问题、展望结论炎症与动脉粥样硬化炎症学说的依据他汀类药物CARE：普伐他汀二级预防512例有基线及5年后的hsCRP测定值

Baseline5YearsDifferenceP(mg/dl)(mg/dl)(%)MedianlevelsPlacebo0.240.25+4.20.2Pravastatin0.230.19-17.40.004MeanlevelsPlacebo0.360.43+19.40.04Pravastatin0.380.31-18.40.002他汀类药物CARE：普伐他汀二级预防PlaceboPravastatinPlaceboPravastatinP=0.002P=0.007Median(solidlines)andmean(dottedlines)levelsofCRPatbaselineandat60months,accordingtoplaceboorpra-vastatinassignment.PlaceboPravastatinPlaceboPravaPRINCEStudy

前瞻性随机实验观察普伐他汀能否降低CRP1702人无心血管病史治疗组给与普伐他汀40mg/dl24周PRINCEStudy前瞻性随机实验PRINCE结果PlaceboPravastatinVariables(n=837)(n=865)CRP,median(IQR),mg/dlBaseline0.21(0.09-0.43)0.20(0.09-0.42)12Weeks0.19(0.09-0.42)0.16(0.08-0.36)24Weeks0.20(0.09-0.43)0.16(0.08-0.35)CRP,medianchange(%change),mg/dl12Weeks0.00(1.4)-0.020(-14.7)24Weeks0.00(2.7)-0.02(-14.2)

Pvalue*0.90<0.001PRINCE结果CRP的降低与LDL-C的降低关系不密切LDL-C≥1600.001(-0.073to0.070)-0.026(-0.111to0.039)LDL-C<1600.003(-0.067to0.073)-0.019(-0.119to0.040)MedianChangeinCRPat24weeks,mg/dl基线CRP水平是决定CRP降低程度的决定因子CRP的降低与LDL-C的降低关系不密切LDL-C≥160在AF/CAPS—Tex/CAPS他汀一级预防试验中5742例有基线及随诊一年后的hsCRP记录洛伐他汀降低hsCRP14.8%(P<0.001)在AF/CAPS—Tex/CAPS他汀一级预防试验中依TC/HDL-C及hsCRP的值

(高或低于中位值)Cholesterolratio<median,C-reactiveprotein<median(n=1525)Cholesterolratio<median,C-reactiveprotein>median(n=1346)Cholesterolratio>median,C-reactiveprotein<median(n=1343)Cholesterolratio>median,C-reactiveprotein>median(n=1528)Cholesterolratio>median,anyC-reactiveprotein(n=2871)将病人分为四组

0.00.51.01.52.02.5

LovastatinSuperiorPlaceboSuperior依TC/HDL-C及hsCRP的值

(高或低于中位值)Cho阿司匹林PHS(PhysicianHealthStudy)阿司匹林一级预防心血管病实验22071男性40-84岁无动脉粥样硬化病随诊6年阿司匹林可降低AMI发病44%阿司匹林PHS(PhysicianHealthStudyPHS543例发生事件者有CRP基线记录另配对选出543例未发生事件者

CRP(mg/dl)无事件者1.1AMI1.37P<0.001缺血性脑卒中1.36P=0.01PHS543例发生事件者有CRP基线记录如将基线CRP按四等分分级基线CRP愈高，患AMI的风险愈大阿司匹林可降低患AMI的风险，CRP基线水平愈高者愈明显RelativeRiskofMyocardialInfarctionQuartileofPlasmaC-ReactiveProtein如将基线CRP按四等分分级基线CRP愈高，患AMI的风险愈大炎症与动脉粥样硬化炎症学说的依据炎症的始动因素怎样辨识炎症的存在——炎症的标记物hsCRP的应用价值对炎症进行干预问题、展望结论炎症与动脉粥样硬化炎症学说的依据需研究的问题尚缺乏主要反映血管内炎症、特异性强的炎症标记物hsCRP在人群中的分布？一般慢性炎症（如牙龈炎、前列腺炎、支气管炎）对hsCRP的影响缺乏对炎症进行干预的大型前瞻性临床实验需研究的问题尚缺乏主要反映血管内炎症、特异性强的炎症标记物展望：将深入研究炎症与下列疾病的关系高血压

AⅡ

可激发内皮、平滑肌细胞产生炎性因子如IL-6、VCAM-1、MCP-1糖尿病高血糖促进高分子化合物的衍化

AGE（AdvancedGlycationEndproduct）内皮细胞产生促炎性因子肥胖脂肪组织可合成TNFα、IL-6等因子展望：将深入研究炎症与下列疾病的关系高血压结论已有相当多的证据指出炎症参与了动脉粥样硬化的发生与发展的全过程，而且是重要的机制之一炎症的标志物hsCRP，可提高对心血管病的预测价值他汀类药物和阿司匹林能降低hsCRP，且与心血管病危险性降低呈正相关对炎症性质进一步的深入了解和对它的有效干预将大大拓宽对动脉粥样硬化性疾病防治的思路和措施结论已有相当多的证据指出炎症参与了动脉粥样硬化的发生炎症与动脉粥样硬化XX协和医院炎症与动脉粥样硬化XX协和医院动脉粥样硬化发生的机制

炎症假说1973R.Ross提出“损伤—修复”假说1986R.Ross解释“损伤”是内皮功能受损1990Lippy,Ridker等：炎症在动脉粥样硬化发生与发展的作用1999R.Ross：动脉粥样硬化是炎性疾病动脉粥样硬化发生的机制

炎症与动脉粥样硬化炎症学说的依据炎症的始动因素怎样辨识炎症的存在——炎症的标记物hsCRP的应用价值对炎症进行干预问题、展望结论炎症与动脉粥样硬化炎症学说的依据

TypicalAtherosclerosis

Eccentriclesion

Lipiddeposits

FocladistributionTypicalAtherosclerosis

Eccent不稳定的动脉粥样硬化斑块薄的，破裂的纤维帽及血栓致密的巨噬细胞浸润Boyleetal.1997DaviesandHo1998不稳定的动脉粥样硬化斑块薄的，破裂的纤维帽及血栓致密的巨噬BLibby.Circulation1995;91:2844–2850.T淋巴细胞巨噬泡沫细胞(组织因子+)“活化的”内膜平滑肌细胞(HLA-DR+)正常中层平滑肌细胞纤维帽中层管腔放大区管腔脂核脂核易损斑块稳定性斑块脆弱的特性和稳定性斑块Libby.Circulation1995;91:284炎性细胞对纤维帽的作用巨噬细胞分泌金属蛋白酶（MMPs）→降解细胞外基质诱导平滑肌细胞凋亡T淋巴细胞：分泌细胞因子干扰素（IFN）→抑制平滑肌细胞增殖诱导平滑肌细胞凋亡炎性细胞对纤维帽的作用巨噬细胞炎症与动脉粥样硬化炎症学说的依据炎症的始动因素怎样辨识炎症的存在——炎症的标记物hsCRP的应用价值对炎症进行干预问题、展望结论炎症与动脉粥样硬化炎症学说的依据脂质—氧化低密度脂蛋白（OxLDL）OxLDL衍生物

LipidhydroperoxideLysophospholipidCarbony1

内皮细胞单核细胞细胞粘附分子促炎性细胞因子化学吸引分子脂质—氧化低密度脂蛋白（OxLDL）感染肺炎衣原体（CP）TWAR病株巨噬细胞病毒CMV幽门螺杆菌疱疹病毒…

…

…感染肺炎衣原体（CP）TWAR病株血清---流行病学的依据Saikku(1998)

血清CP抗体（+）

AMI68%

慢性冠心病心绞痛50%

无冠心病17%血清---流行病学的依据Saikku(1998)血清流行病学前瞻性研究血清抗体（+）、无心血管病平均随诊9-10年幽门螺杆菌ProspectiveStudyCase-Patients/Degreeof(Reference)ControlsAdjustmentPresentstudy445/445++++Waldetal.(10)648/1296++++Whincupetal.(11)505/1025++++Strachanetal.(12)286/1510++++Whincupetal.(13)135/136++++Ridkeretal.(14)85/170++++Folsometal.(15)217/488+++Witherelletal.(16)100/161+++Ossewaardeetal.(17)54/128+++Aromaaetal.(18)441/842++Allprospectivestudies2916/62010.50.671.01.52.03.04.0OddsRatio(99%CI)1.15(99%CI,0.96to1.37)P:NS血清流行病学前瞻性研究血清抗体（+）、无心血管病平均CPStudyNoofcasesDegreeofadjustmentWaldetal7647++++Presentstudy496++++Ridkeretal8343++++Strachanetal9278++++Tavendaleetal10252++++Nietoetal11246++++Ridkeretal1285++++Miettinenetal13202++++Haideretal14199+++Saikkuetal15102+++Siscoviketal16100+++Gladeretal1778+++VonHertzenetal1867+++Ossewardeetal1954+++Guptaetal2020+++Total31691.15(95%CI,0.97to1.36)Oddsratioandconfidenceintervals0.250.51248P:NSCPStudyNo粥样斑块中找到微生物人类粥样斑块,通过各种检测技术如PCR、电镜等可以找到CMV、CP、疱疹病毒Melnick:血清CMV病毒抗体（+）的周围动脉硬化患者，手术中取出的斑块组织CMV阳性率达76%无斑块的动脉中也可检到CMV、CP微生物是参与者抑或是旁观者粥样斑块中找到微生物人类粥样斑块,通过各种检测技术抗生素干预实验已发表的不下二十余项研究，结果是混乱的ACACAMIC实验：冠心病患者血清CP抗体（+）随机双盲给予阿奇霉素、随诊两年干预组（150）对照组（152）心血管事件2225R•R:0.89P=0.74抗生素干预实验已发表的不下二十余项研究，结果是混乱的抗生素干预实验要求：

1、病例数：3000-4000例

2、服药时间不能太短，应有足够的剂量正在进行的研究：针对CP

阿奇霉素：WIZARDACESGatifloxain2003-2004年可结束抗生素干预实验要求：炎症与动脉粥样硬化炎症学说的依据炎症的始动因素怎样辨识炎症的存在——炎症的标记物hsCRP的应用价值对炎症进行干预问题、展望结论炎症与动脉粥样硬化炎症学说的依据可能做为炎症标记物者内皮粘附分子

VCAMIVCAME-selectin细胞因子

IL-6TNFα

一般性物质

CRP

血清淀粉样蛋白A可能做为炎症标记物者内皮粘附分子C反应蛋白（CRP）由肝细胞合成和分泌能与肺炎球菌细胞壁的C多糖结合是一种急性反应蛋白，在急性炎症及创伤时可在24-48小时内剧增数十倍至百倍老的方法只能测定>3mg/dl的浓度C反应蛋白（CRP）由肝细胞合成和分泌高敏C反应蛋白（hsCRP）可测到0.01mg/dl的血浓度根据美国一项5000人群的调查资料人群分布呈右偏态，按5等分法分级分级CRP浓度（mg/dl）估计危险度

10.01-0.06低度

20.07-0.11轻度

30.12-0.19中度

40.20-0.38高度

50.39-1.50最高度高敏C反应蛋白（hsCRP）可测到0.01mg/dl的血浓度hsCRP优点在慢性炎症患者血浓度长期稳定半衰期较长（19hr）无昼夜变化测定方法简便缺点非特异性急性炎症时增高，炎症控制后2-3周恢复慢性炎症如类风湿病等患者增高，在此类患者不能用以评估心血管病危险性hsCRP优点炎症与动脉粥样硬化炎症学说的依据炎症的始动因素怎样辨识炎症的存在——炎症的标记物hsCRP的应用价值对炎症进行干预问题、展望结论hsCRP是预测心血管病危险性的独立而又较敏感的指标炎症与动脉粥样硬化炎症学说的依据hsCRP是预测心血管病Ridker对绝经后无心血管病的妇女28263人随诊3年122例发生终点事件，另选244例进行配对分析其标记物基线标记物发生事件未发生事件PhsCRP(mg/dl)0.420.28<0.001SerumAmyloidA(mg/dl)0.630.520.003SIAM-1(mg/dl)349.7321.30.03IL-6(pg/dl)1.651.30.03LDL-C(mg/dl)132.2121.50.003TC//HDL-C5.54.6<0.001Lp(a)(mg/L)79740.3Ridker对绝经后无心血管病的妇女28263人随诊3年1上述各标记物各以五等分分级，比较最高和最低级的相对危险性脂蛋白（a）高半胱氨酸总胆固醇（TC）LDL胆固醇（LDL-C）TC:HDL-C比率hSCRPhSCRP+TC:HDL-C未来心血管事件的相对风险00.51.02.03.04.05.06.07.08.0上述各标记物各以五等分分级，比较最高和最低级的相对危险性脂蛋在无冠心病的前瞻性研究中，hsCRP作为未来心血管事件标记物的价值MRFITKuller1996冠心病死亡PHSRidker1997心肌梗死PHSRidker1997脑卒中CHS/RHPPTracy1997冠心病PHSRidker1998外周血管病WHSRidker1997心血管病MONICAKpenig1999冠心病HELSINKIRoivainen2000冠心病CAERPHILLYMendall2000冠心病BRITAINDanesh2000冠心病相对风险01.02.03.04.05.06.0研究终点在无冠心病的前瞻性研究中，hsCRP作为未来心血管事件标记物如以hsCRP+TC/HDL-C作为指标（各以五等分计级）预测心血管病的危险性，敏感性更增强TC:HDL-C五等分HSCRP五等分相对风险如以hsCRP+TC/HDL-C作为指标（各以五等分计级）CRP与急性冠状动脉综合征ACS时hsCRP>3.0mg/dl者>65%由UT发展至AMI者90%>3.0mg/dlCRP与急性冠状动脉综合征ACS时hsCRP>3.0mg/dLindah1UT及NQMI965例随诊5个月CRP(mg/dl)<22.0-10.0>10.0P死亡率(%)1.64.66.90.045死亡+MI(%)9.314.219.10.002Lindah1UT及NQMI965例随诊5炎症与动脉粥样硬化炎症学说的依据炎症的始动因素怎样辨识炎症的存在——炎症的标记物hsCRP的应用价值对炎症进行干预问题、展望结论炎症与动脉粥样硬化炎症学说的依据他汀类药物CARE：普伐他汀二级预防512例有基线及5年后的hsCRP测定值

Baseline5YearsDifferenceP(mg/dl)(mg/dl)(%)MedianlevelsPlacebo0.240.25+4.20.2Pravastatin0.230.19-17.40.004MeanlevelsPlacebo0.360.43+19.40.04Pravastatin0.380.31-18.40.002他汀类药物CARE：普伐他汀二级预防PlaceboPravastatinPlaceboPravastatinP=0.002P=0.007Median(solidlines)andmean(dottedlines)levelsofCRPatbaselineandat60months,accordingtoplaceboorpra-vastatinassignment.PlaceboPravastatinPlaceboPravaPRINCEStudy

前瞻性随机实验观察普伐他汀能否降低CRP1702人无心血管病史治疗组给与普伐他汀40mg/dl24周PRINCEStudy前瞻性随机实验PRINCE结果PlaceboPravastatinVariables(n=837)(n=865)CRP,median(IQR),mg/dlBaseline0.21(0.09-0.43)0.20(0.09-0.42)12Weeks0.19(0.09-0.42)0.16(0.08-0.36)24Weeks0.20(0.09-0.43)0.16(0.08-0.35)CRP,medianchange(%change),mg/dl12Weeks0.00(1.4)-0.0