嘌呤核苷酸的分解代谢课件

第十四章核苷酸代谢NucleotideAnabolismandCatabolism

第十四章核苷酸代谢1第一节核酸和核苷酸的分解代谢一﹑嘌呤核苷酸的分解代谢第一节核酸和核苷酸的分解代谢2一﹑嘌呤核苷酸的分解代谢主要器官：肝﹑肾﹑小肠代谢：

嘌呤碱嘌呤核苷酸补救合成途径

1-磷酸核糖→5-磷酸核糖磷酸戊糖途径

尿酸（终产物）一﹑嘌呤核苷酸的分解代谢尿酸（终产物）3

腺嘌呤鸟嘌呤

H2O

H2O

NH3

NH3

次黄嘌呤黄嘌呤

H2O+O2H2O2H2O+O2

H2O2尿囊素尿酸

H2OCO2+H2O22H2O+O2

尿囊酸尿素+乙醛酸

H2O2H2O

4NH3+2CO2

（人类和灵长类动物、爬虫、鸟类）（灵长类以外的哺乳动物）（植物）（鱼类、两栖类）（海洋无脊椎动物）腺嘌呤脱氨酶鸟嘌呤脱氨酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶尿酸氧化酶尿囊素酶尿囊酸酶脲酶腺嘌呤鸟嘌4别嘌呤醇作用的机理：别嘌呤醇：别黄嘌呤底物类似物经酶作用后成为酶的灭活物，称之为自杀作用物。自杀性底物别嘌呤醇作用的机理：别嘌呤醇：5二﹑嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶核苷酸嘧啶核苷嘧啶碱→→→H2OPiPi1-磷酸核糖核苷酸酶核苷磷酸化酶⒈嘧啶核苷酸的水解二﹑嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶核苷酸6嘧啶的降解：这是一个还原降解过程。

胞嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶

H2ONH3NAD(P)H+H+NAD(P)+H2O

β-丙氨酸

β-脲基丙酸

H2O

胸腺嘧啶二氢胸腺嘧啶

NAD(P)H+H+NAD(P)+H2O

β-氨基异丁酸β-脲基异丁酸

H2O

胞嘧啶脱氨酶二氢尿嘧啶脱氢酶二氢嘧啶酶脲基丙酸酶二氢尿嘧啶脱氢酶二氢嘧啶酶脲基丙酸酶NH3+CO2+NH3+CO2+嘧啶的降解：这是一个还原降解过程。胞嘧啶脱氨酶二氢尿嘧啶脱氢7⒉嘧啶碱的分解⒉嘧啶碱的分解8嘌呤核苷酸的分解代谢课件9第二节核苷酸的合成代谢

一﹑嘌呤核苷酸的生物合成

第二节核苷酸的合成代谢10Radioisotopetracerexperimentsrevealedtheoriginsoftheatomsinthepurineandpyrimidinerings.Radioisotopetracerexperiment11一﹑嘌呤核苷酸的合成代谢两条途径：一﹑补救合成途径（salvagepathway）:

利用游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸的过程。

（脑﹑骨髓等只能进行此途径）二﹑从头合成途径（denovosynthesis）:不以现成的碱基为原料，而是以磷酸核糖﹑氨基酸﹑一碳单位﹑CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的过程。

（主要合成途径，肝组织进行此途径）一﹑嘌呤核苷酸的合成代谢12（一）嘌呤核苷酸的补救合成两个酶：①腺嘌呤磷酸核糖转移酶（APRT）②次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）反应：腺嘌呤＋PRPPAMP＋PPi次黄嘌呤＋PRPPIMP＋PPi鸟嘌呤＋PRPPGMP＋PPi＊人体内还有腺苷激酶，能使腺嘌呤核苷磷酸化，生成AMP腺嘌呤核苷AMPAPRTHGPRTHGPRT腺苷激酶ATPADP（一）嘌呤核苷酸的补救合成APRTHGPRTHGPRT腺苷13PurineandpyrimidinebasescanbereconvertedtonucleotidesviathesalvagepathwayPurineandpyrimidinebasesca14Adenineorhypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferasesAdenineorhypoxanthine-guanin15补救合成的特点：过程简单，耗能少。补救合成的生理意义：⒈减少能量和氨基酸的消耗⒉弥补某些组织（脑骨髓）不能从头合成嘌呤核苷酸的不足。补救合成的特点：过程简单，耗能少。16组织：肝﹑小肠粘膜及胸腺细胞内定位：细胞液嘌呤环中各碳原子的来源：（二）嘌呤核苷酸的从头合成甲酸盐甲酸盐组织：肝﹑小肠粘膜及胸腺（二）嘌呤核苷酸的从头合成甲酸17⒈合成途径两个阶段：⑴5-磷酸核糖→→→次黄嘌呤核苷酸（IMP）⑵IMP→→→AMP﹑GMP⒈合成途径18⑴5-磷酸核糖→→→次黄嘌呤核苷酸（IMP）PRPP—核苷酸核糖磷酸部分的供体⑴5-磷酸核糖→→→次黄嘌呤核苷酸（IMP）PRP19关键酶IMP合成的特点：IMP是在磷酸核糖分子上逐步合成的，而不是首先单独合成嘌呤碱，再与磷酸核糖结合的。关键酶IMP合成的特点：20⑵IMP→→→AMP﹑GMP6622⑵IMP→→→AMP﹑GMP662221Denovopurinenucleotidesynthesis:thebaseassemblesontheribosephosphate;IMPisfirstnucleotidesynthesized.Denovopurinenucleotidesynt22Thepurineringisbuiltuponeorthreeatomsatatimeonribose5-P(Unstable)Committingstep1,3,5arecatalyzedbyoneprotein!Thepurineringisbuiltupon23IMPisfirstformedbeforebeingconvertedtoAMPandGMP.Biotinisnotneeded!7and8arecatalyzedbyonebifunctionalenzyme10and11arecatalyzedbyonebifunctionalenzymeBy-productofHisbiosynthesisIMPisfirstBiotinis7and824⒉从头合成的调节

单体二聚体（有活性）（无活性）IMPAMPGMPPRPP（＋）（＋）⒉从头合成的调节单体二聚体IM25ThebiosynthesisofAMPandGMPisregulatedmainlybysequentialfeedbackinhibition(nocovalentregulation)ThebiosynthesisofAMPandGM26（三）嘌呤核苷酸的相互转变（三）嘌呤核苷酸的相互转变27（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物为嘌呤﹑氨基酸或叶酸等的类似物，充当竞争性抑制剂，干扰或阻断合成代谢，具有抗肿瘤的作用。嘌呤类似物：6-巯基嘌呤（6MP）6-巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤

氨基酸类似物：氮杂丝氨酸（重氮丝氨酸）6-重氮-5-氧正亮氨酸N-羟-N-甲酰甘氨酸与天冬氨酸类似（羽田杀菌素）叶酸类似物：氨喋呤甲氨喋呤（MTX）与谷氨酰胺类似（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物与谷氨酰胺类似28嘌呤核苷酸的分解代谢课件29嘌呤核苷酸的分解代谢课件30嘌呤核苷酸的分解代谢课件31嘌呤核苷酸的分解代谢课件32（一）嘧啶核苷酸的补救合成⒈嘧啶(U﹑T)＋PRPP磷酸嘧啶核苷＋PPi⒉尿嘧啶＋1-磷酸核糖尿嘧啶核苷＋Pi⒊尿嘧啶核苷＋ATPUMP＋ADP⒋脱氧胸苷＋ATPdTMP＋ADP嘧啶磷酸核糖转移酶尿苷磷酸化酶尿苷激酶胸苷激酶二﹑嘧啶核苷酸的生物合成（一）嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶磷酸核糖转移酶尿苷磷酸33（二）嘧啶核苷酸的从头合成细胞内定位：细胞液﹑线粒体

嘧啶环中各元素的来源：基本过程：⑴HCO3–﹑Gln→→→UMP⑵UMP→→→CTP﹑TMP/dTMP嘌呤核苷酸的分解代谢课件34GlnamideHCO3-TheatomsofthepyrimidineringswererevealedtobederivedfromHCO3-,GlnandAsp.GlnamideHCO3-Theatomsofthe35⒈从头合成途径⑴尿嘧啶核苷酸(UMP)的合成⒈从头合成途径36尿苷酸激酶二磷酸核苷激酶CTP合成酶合成特点：先合成嘧啶环，再与磷酸核糖相连。真核细胞中，这是多功能酶真核细胞中，这是多功能酶尿苷酸激酶二磷酸核苷激酶CTP合成酶合成特点：真核细胞中，真37⑵CTP的合成⑶dTMP/TMP的生成(dTMP)⑵CTP的合成⑶dTMP/TMP的生成(dTMP38⒉从头合成的调节CPS-Ⅱ哺乳类细菌

PRPP合成酶天冬氨酸氨基甲酰转移酶⒉从头合成的调节CPS-Ⅱ哺乳类细菌PRPP天冬氨酸39（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物为嘧啶﹑氨基酸或叶酸等的类似物，充当竞争性抑制剂，干扰或阻断合成代谢，具有抗肿瘤的作用。嘧啶类似物：5-氟尿嘧啶（5-FU）→FdUMP﹑FUTP氨基酸类似物：氮杂丝氨酸6-重氮-5-氧正亮氨酸叶酸类似物：氨喋呤甲氨喋呤（MTX）改变了核糖结构的核苷类似物：阿糖胞苷﹑环胞苷与谷氨酰胺类似（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物与谷氨酰胺类似40三.脱氧核糖核苷酸的生物生成⒈核糖核苷酸的还原—dADP﹑dGDP﹑dUDP﹑dCDP的生成三.脱氧核糖核苷酸的生物生成41AlldNDPsarederivedfromNDPsviathecatalysisofacommonribonucleotidereductaselikelyviaa3`-ribonucleotideradicalintermediate.

AlldNDPsarederivedfromNDP42酶系为变构酶，有两个亚基：R1（含–SH）R2（含铁硫蛋白）二者结合并有Mg2+存在时具有活性。还原型谷氧还蛋白-（SH）2GGSG2GSH谷胱甘肽还原酶酶系为变构酶，有两个亚基：还原型谷氧还蛋白-（SH）2GGS43⒉脱氧核苷三磷酸（dNTP）的生成dNDP＋ATPdNTP＋ADP激酶⒉脱氧核苷三磷酸（dNTP）的生成激酶44SummaryPurinenucleotidesaresynthesizedfromPRPP,Gln,Gly,N10-formylH4folate,HCO3-,Aspthroughthedenovopathway.PyrimidinenucleotidesaresynthesizedusingHCO3-,Gln,Asp,andPRPP.Denovosynthesisofnucleotidesareregulatedviafeedbackinhibition(nocovalentmodificationsyetrevealed).SummaryPurinenucleotidesare45DeoxyribonucleotidesarederivedfromribonucleotidesattheNDPlevel,withthecatalysisofribonucleotidereductase,whichcontainsachainofelectroncarriers,usesfreeradicals,andberegulatedforbothsubstratespecificityandoverallenzymaticactivities.Deoxyribonucleotidesarederiv46ThedTMPmoleculeisderivedfromdUMPbythymidylatesynthase,anenzymeusingN5,N10-methylene-tetrahydrofolateasthedonorofbothone-carbonunitandelectrons.Degradationofpurinesandpyrimidinesproducesuricacidandcitricacidcycleintermediate/fattyacidsynthesisprecursor,respectively.Purineandpyrimidinebasescanbereusedviathesalvagepathway.Manycancerchemotherapeuticdrugs(e.g.,azaserine,acivicin,fluorouracil,andmethotrexate)inhibitsenzymesinthenucleotidebiosyntheticpathways.ThedTMPmoleculeisderivedf47第十四章核苷酸代谢NucleotideAnabolismandCatabolism

第十四章核苷酸代谢48第一节核酸和核苷酸的分解代谢一﹑嘌呤核苷酸的分解代谢第一节核酸和核苷酸的分解代谢49一﹑嘌呤核苷酸的分解代谢主要器官：肝﹑肾﹑小肠代谢：

嘌呤碱嘌呤核苷酸补救合成途径

1-磷酸核糖→5-磷酸核糖磷酸戊糖途径

尿酸（终产物）一﹑嘌呤核苷酸的分解代谢尿酸（终产物）50

腺嘌呤鸟嘌呤

H2O

H2O

NH3

NH3

次黄嘌呤黄嘌呤

H2O+O2H2O2H2O+O2

H2O2尿囊素尿酸

H2OCO2+H2O22H2O+O2

尿囊酸尿素+乙醛酸

H2O2H2O

4NH3+2CO2

（人类和灵长类动物、爬虫、鸟类）（灵长类以外的哺乳动物）（植物）（鱼类、两栖类）（海洋无脊椎动物）腺嘌呤脱氨酶鸟嘌呤脱氨酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶尿酸氧化酶尿囊素酶尿囊酸酶脲酶腺嘌呤鸟嘌51别嘌呤醇作用的机理：别嘌呤醇：别黄嘌呤底物类似物经酶作用后成为酶的灭活物，称之为自杀作用物。自杀性底物别嘌呤醇作用的机理：别嘌呤醇：52二﹑嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶核苷酸嘧啶核苷嘧啶碱→→→H2OPiPi1-磷酸核糖核苷酸酶核苷磷酸化酶⒈嘧啶核苷酸的水解二﹑嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶核苷酸53嘧啶的降解：这是一个还原降解过程。

胞嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶

H2ONH3NAD(P)H+H+NAD(P)+H2O

β-丙氨酸

β-脲基丙酸

H2O

胸腺嘧啶二氢胸腺嘧啶

NAD(P)H+H+NAD(P)+H2O

β-氨基异丁酸β-脲基异丁酸

H2O

胞嘧啶脱氨酶二氢尿嘧啶脱氢酶二氢嘧啶酶脲基丙酸酶二氢尿嘧啶脱氢酶二氢嘧啶酶脲基丙酸酶NH3+CO2+NH3+CO2+嘧啶的降解：这是一个还原降解过程。胞嘧啶脱氨酶二氢尿嘧啶脱氢54⒉嘧啶碱的分解⒉嘧啶碱的分解55嘌呤核苷酸的分解代谢课件56第二节核苷酸的合成代谢

一﹑嘌呤核苷酸的生物合成

第二节核苷酸的合成代谢57Radioisotopetracerexperimentsrevealedtheoriginsoftheatomsinthepurineandpyrimidinerings.Radioisotopetracerexperiment58一﹑嘌呤核苷酸的合成代谢两条途径：一﹑补救合成途径（salvagepathway）:

利用游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸的过程。

（脑﹑骨髓等只能进行此途径）二﹑从头合成途径（denovosynthesis）:不以现成的碱基为原料，而是以磷酸核糖﹑氨基酸﹑一碳单位﹑CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的过程。

（主要合成途径，肝组织进行此途径）一﹑嘌呤核苷酸的合成代谢59（一）嘌呤核苷酸的补救合成两个酶：①腺嘌呤磷酸核糖转移酶（APRT）②次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）反应：腺嘌呤＋PRPPAMP＋PPi次黄嘌呤＋PRPPIMP＋PPi鸟嘌呤＋PRPPGMP＋PPi＊人体内还有腺苷激酶，能使腺嘌呤核苷磷酸化，生成AMP腺嘌呤核苷AMPAPRTHGPRTHGPRT腺苷激酶ATPADP（一）嘌呤核苷酸的补救合成APRTHGPRTHGPRT腺苷60PurineandpyrimidinebasescanbereconvertedtonucleotidesviathesalvagepathwayPurineandpyrimidinebasesca61Adenineorhypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferasesAdenineorhypoxanthine-guanin62补救合成的特点：过程简单，耗能少。补救合成的生理意义：⒈减少能量和氨基酸的消耗⒉弥补某些组织（脑骨髓）不能从头合成嘌呤核苷酸的不足。补救合成的特点：过程简单，耗能少。63组织：肝﹑小肠粘膜及胸腺细胞内定位：细胞液嘌呤环中各碳原子的来源：（二）嘌呤核苷酸的从头合成甲酸盐甲酸盐组织：肝﹑小肠粘膜及胸腺（二）嘌呤核苷酸的从头合成甲酸64⒈合成途径两个阶段：⑴5-磷酸核糖→→→次黄嘌呤核苷酸（IMP）⑵IMP→→→AMP﹑GMP⒈合成途径65⑴5-磷酸核糖→→→次黄嘌呤核苷酸（IMP）PRPP—核苷酸核糖磷酸部分的供体⑴5-磷酸核糖→→→次黄嘌呤核苷酸（IMP）PRP66关键酶IMP合成的特点：IMP是在磷酸核糖分子上逐步合成的，而不是首先单独合成嘌呤碱，再与磷酸核糖结合的。关键酶IMP合成的特点：67⑵IMP→→→AMP﹑GMP6622⑵IMP→→→AMP﹑GMP662268Denovopurinenucleotidesynthesis:thebaseassemblesontheribosephosphate;IMPisfirstnucleotidesynthesized.Denovopurinenucleotidesynt69Thepurineringisbuiltuponeorthreeatomsatatimeonribose5-P(Unstable)Committingstep1,3,5arecatalyzedbyoneprotein!Thepurineringisbuiltupon70IMPisfirstformedbeforebeingconvertedtoAMPandGMP.Biotinisnotneeded!7and8arecatalyzedbyonebifunctionalenzyme10and11arecatalyzedbyonebifunctionalenzymeBy-productofHisbiosynthesisIMPisfirstBiotinis7and871⒉从头合成的调节

单体二聚体（有活性）（无活性）IMPAMPGMPPRPP（＋）（＋）⒉从头合成的调节单体二聚体IM72ThebiosynthesisofAMPandGMPisregulatedmainlybysequentialfeedbackinhibition(nocovalentregulation)ThebiosynthesisofAMPandGM73（三）嘌呤核苷酸的相互转变（三）嘌呤核苷酸的相互转变74（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物为嘌呤﹑氨基酸或叶酸等的类似物，充当竞争性抑制剂，干扰或阻断合成代谢，具有抗肿瘤的作用。嘌呤类似物：6-巯基嘌呤（6MP）6-巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤

氨基酸类似物：氮杂丝氨酸（重氮丝氨酸）6-重氮-5-氧正亮氨酸N-羟-N-甲酰甘氨酸与天冬氨酸类似（羽田杀菌素）叶酸类似物：氨喋呤甲氨喋呤（MTX）与谷氨酰胺类似（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物与谷氨酰胺类似75嘌呤核苷酸的分解代谢课件76嘌呤核苷酸的分解代谢课件77嘌呤核苷酸的分解代谢课件78嘌呤核苷酸的分解代谢课件79（一）嘧啶核苷酸的补救合成⒈嘧啶(U﹑T)＋PRPP磷酸嘧啶核苷＋PPi⒉尿嘧啶＋1-磷酸核糖尿嘧啶核苷＋Pi⒊尿嘧啶核苷＋ATPUMP＋ADP⒋脱氧胸苷＋ATPdTMP＋ADP嘧啶磷酸核糖转移酶尿苷磷酸化酶尿苷激酶胸苷激酶二﹑嘧啶核苷酸的生物合成（一）嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶磷酸核糖转移酶尿苷磷酸80（二）嘧啶核苷酸的从头合成细胞内定位：细胞液﹑线粒体

嘧啶环中各元素的来源：基本过程：⑴HCO3–﹑Gln→→→UMP⑵UMP→→→CTP﹑TMP/dTMP嘌呤核苷酸的分解代谢课件81GlnamideHCO3-TheatomsofthepyrimidineringswererevealedtobederivedfromHCO3-,GlnandAsp.GlnamideHCO3-Theatomsofthe82⒈从头合成途径⑴尿嘧啶核苷酸(UMP)的合成⒈从头合成途径83尿苷酸激酶二磷酸核苷激酶CTP合成酶合成特点：先合成嘧啶环，再与磷酸核糖相连。真核细胞中，这是多功能酶真核细胞中，这是多功能酶尿苷酸激酶二磷酸核苷激酶CTP合成酶合成特点：真核细胞中，真84⑵CTP的合成⑶dTMP/TMP的生成(dTMP)⑵CTP的合成⑶dTMP/TMP的生成(dTMP85⒉从头合成的调节CPS-Ⅱ哺乳类细菌

PRPP合成酶天冬氨酸氨基甲酰转移酶⒉从头合成的调节CPS-Ⅱ哺乳类细菌PRPP天冬氨酸86（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物为嘧啶﹑氨基酸或叶酸等的类似物，充当竞争性抑制剂，干扰或阻断合成代谢，具有抗肿瘤的作用。嘧啶类似物：5-氟尿嘧啶（5-FU）→FdUMP﹑FUTP氨基酸类似物：氮杂丝氨酸6-重氮-5-氧正亮氨酸叶酸类似物：氨喋呤甲氨喋呤（MTX）改变了核糖结构的核苷类似物：阿糖胞苷﹑环胞苷与谷氨酰胺类似（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物与谷氨酰胺类似87三.脱氧核糖核苷酸的生物生成⒈核糖核苷酸的还原—dADP﹑dGDP﹑dUDP﹑dCDP的生成三.脱氧核糖核苷