胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊断与治疗

关于胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊断与治疗第1页，共46页，2022年，5月20日，22点48分，星期五

神经内分泌肿瘤概述定义:神经内分泌肿瘤（Neuroendocrines，NET）定义为产生多肽激素，具有共同神经内分泌标记的肿瘤所有NET都有恶性潜能分类：

□根据起源部位：前肠NETs中肠NTEs后肠NETs

□根据有无激素分泌过多产生

相关症状：功能性NETs无功能性NETs中肠空肠回肠阑尾升结肠前肠呼吸道胸腺胃胆囊十二指肠胰腺后肠横结肠降结肠直肠第2页，共46页，2022年，5月20日，22点48分，星期五神经内分泌肿瘤发病部位胃肠道:75%

胃(10%)，胰腺(10%)小肠(30%)直肠(20%)阑尾(20%)结肠(<5%)支气管‐肺:25%第3页，共46页，2022年，5月20日，22点48分，星期五

胃肠胰腺神经内分泌肿瘤

GEP-NETs概述胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GastroenteropancreaticneuroendocrineTumours，GEP-NETs)由起源于胚肠神经内分泌细胞的一组异质性肿瘤组成原发灶最常见于胃粘膜、小肠和大肠、直肠或胰腺GEP-NETs是胃肠道肿瘤中，发病率仅次于大肠癌的肿瘤第4页，共46页，2022年，5月20日，22点48分，星期五GEP-NETs流行病学在过去30年内，GEP-NETs患者急剧增多，但超过60%的患者在发现时都已是晚期2004年，美国神经内分泌肿瘤总体发病率为5.25例/10万人，其中GEP-NETs的年发病率约为2.89例/10万人我国GEP-NETs的具体发病率尚不清楚第5页，共46页，2022年，5月20日，22点48分，星期五第6页，共46页，2022年，5月20日，22点48分，星期五GEP-NETs各部位的发病率

发病率原发部位/10万/年 直肠 0.86小肠 0.67胰腺 0.32胃 0.30结肠 0.20十二指肠0.19盲肠 0.16阑尾0.15

第7页，共46页，2022年，5月20日，22点48分，星期五术语变化：从类癌到神经内分泌肿瘤1907

Oberndorfer提出“类癌”这一术语，并定义为：

–在肠道有一些类似癌的上皮肿瘤

–结构相对单一

–生物学上其侵袭性不如癌1963

Williams和Sandle按照胚胎发生将类癌进行划分：

–前肠类癌：肺、胃、十二指肠、空肠上段和胰腺

–中肠类癌：空肠下段、回肠、阑尾和盲肠

–后肠类癌：结肠、直肠1980

WHO第1版

–“类癌”用于指代大部分的神经内分泌肿瘤（除胰腺和甲状腺神经内分泌瘤。副神经节瘤、小细胞肺癌和皮肤Merkel细胞瘤）

–类癌分为：肠嗜铬细胞类癌（EC细胞）；胃泌素（G细胞）类癌；其他非特异性类癌第8页，共46页，2022年，5月20日，22点48分，星期五术语变化：从类癌到神经内分泌肿瘤2000首次应用“神经内分泌瘤”和“神经内分泌癌”术语，未完全抛弃“类癌”这一术语

–分化良好的神经内分泌瘤：具有良性生物学行为或不确定的恶性潜能

–分化良好的神经内分泌癌：低度恶性特征

–分化差（常为小细胞）的神经内分泌癌：高度恶性特征2010神经内分泌瘤G3不再使用

–神经内分泌瘤（NET）G1

–神经内分泌瘤（NET）G2

–神经内分泌癌（NEC）第9页，共46页，2022年，5月20日，22点48分，星期五GEP-NETS的诊断临床表现：缺乏特异性（功能性/无功能性）生化指标：嗜铬粒蛋白A（CgA）和24小时尿液5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）等基因检测：尚不清楚影像学检查：CT/MRI/EUS/PET/消化道造影等组织病理学检查：IHC染色方法/11项内容第10页，共46页，2022年，5月20日，22点48分，星期五GEP-NETS的病理学诊断必选项目神经内分泌标志物的免疫染色

--突触素（Syn）和嗜铬粒蛋白A（CgA）增殖标志物的免疫染色

--Ki67/MIBI可选项目诸如胰岛素、胃泌素、5-羟色胺和其它等激素的免疫染色

--激素综合征、原发灶不明肝转移或伴有激素综合征的肿瘤随访生长抑素受体（如SSTR2）的免疫染色

--诊断性/治疗性的肿瘤处理血管标志物的的免疫染色

--血管侵犯第11页，共46页，2022年，5月20日，22点48分，星期五GEP-NETS分化和分级WHO2004/ENETS

WHO2010(NEN)

NANETS分化良好的神经内分泌瘤（WDET）神经内分泌瘤G1(类癌)高分化 分化良好的神经内分泌癌（WDEC） 神经内分泌瘤G2 高分化 分化差神经内分泌癌/小细胞癌（PDEC）神经内分泌癌（大细胞或小细胞型）低分化 混合性外分泌-内分泌癌（MEEC） 混合性腺-内分泌癌（MAEC）低分化 瘤样病变（TLL） 增生性和瘤前病变 第12页，共46页，2022年，5月20日，22点48分，星期五GEP-NETs治疗概述

局限期治疗手术治疗其他治疗广泛期治疗治疗流程手术化疗生物治疗靶向治疗其他治疗（如PRRT、肝介入治疗）对症治疗第13页，共46页，2022年，5月20日，22点48分，星期五GEP-NETs治疗局限期GEP-NETs治疗第14页，共46页，2022年，5月20日，22点48分，星期五GEP-NETs局限期治疗局限性病变手术是局限性肿瘤的主要治疗手段并且可能达到治愈，可根治性切除患者的5年生存期达到80-100%迄今为止手术治疗也是唯一的可治愈本病的治疗手段第15页，共46页，2022年，5月20日，22点48分，星期五

分化良好的NETs分化差的NETs第16页，共46页，2022年，5月20日，22点48分，星期五各部位局限期NETs手术原则阑尾大部分肿块位于阑尾头端以下情况推荐标准的右半结肠切除术：阑尾基底部发现肿瘤侵犯证据肿瘤≥2cm诊断为肿瘤但大小无法明确非根治性切除的肿瘤有脉管侵犯的证据阑尾系膜有侵犯中及高分级肿瘤混合组织类型（杯状细胞类癌、腺类癌）第17页，共46页，2022年，5月20日，22点48分，星期五各部位局限期NETs手术原则盲肠占NETs的比例较少，诊断时往往已有远处转移往往表现为无明显症状的较大体积病灶，伴有胃肠道出血或梗阻生物学行为比阑尾类癌更具有侵袭性依照标准的肿瘤外科手术操作，应特别注意切除足够的肠系膜淋巴结往往伴有其他消化道恶性肿瘤第18页，共46页，2022年，5月20日，22点48分，星期五各部位局限期NETs手术原则空/回肠通常较小且多发，腹腔镜手术往往需要改为开腹手术肿瘤>1.5cm时往往诊断时已伴有远处转移即使已有远处转移，若技术条件允许，还是应当按照肿瘤外科手术原则予以切除争取保留足够的肠管及回盲瓣，尤其是对于伴有类癌综合征的患者因大部分此类患者可能终生伴有胆汁淤积，胆囊切除术是可取的第19页，共46页，2022年，5月20日，22点48分，星期五各部位局限期NETs手术原则胃I和II型胃NETs通常表现为惰性，故肿瘤直径小于2cm（最大为6cm）应由内镜切除，并予以术后随访。肿瘤直径大于2cm、复发肿瘤或6个以上息肉，建议进行手术切除。具有慢性萎缩性胃炎病理背景的I型胃NETs，应予以胃窦切除术以减少胃泌素分泌。孤立的、散发III型胃NETs常常需要胃大部切除术及淋巴结清扫术。第20页，共46页，2022年，5月20日，22点48分，星期五各部位局限期NETs手术原则远端结肠和直肠肿瘤体积较小（＜1~2cm）且局限于黏膜或黏膜下层（T1）的情况下可以采用内窥镜下切除经肛门切除术通常用于广基底或中等大小（1~2cm）局限于黏膜下(T1)远端直肠肿瘤肿瘤体积较小、侵及固有肌层（T2）、EUS排除了淋巴结转移也考虑使用经肛门切除术肿瘤大于2cm、肿瘤侵犯固有肌层或区域淋巴结阳性的肿瘤处理办法通常与直肠腺癌相似，根据距肛缘的距离来原则经典的直肠低位前切除术（LAR）或经腹会阴联合切除术(APR)第21页，共46页，2022年，5月20日，22点48分，星期五各部位局限期NETs手术原则胰腺对于功能性的胰腺NETs，除了伴有ZES或小NF-PNETs（<2cm）的患者，应尽可能考虑手术切除治疗常规手术治疗对MEN1/ZES患者的作用存在争议，因为这些患者若未接受广泛切除（Whiple切除术）则几乎无法得到治愈pNETs的局部切除或摘除逐渐被推荐，更高的手术切除如胰腺十二指肠切除术（Whiple切除术）并没有作为常规推荐除了胰岛素瘤，pNETs外科途径是经过剖腹手术，以便于对整个腹部进行探查和寻找转移的淋巴结在非-MENI胰岛素瘤患者，可采用腹腔镜的方法治疗，且有70%-100%的患者可以治愈通常，在条件允许的情况下，应尽可能切除胰腺NETs原发病灶第22页，共46页，2022年，5月20日，22点48分，星期五局限期其他治疗症状控制同广泛期疾病常用药物生长抑素类似物质子泵抑制剂辅助治疗目前没有证据表明，局限期GEP-NETs能够从任何辅助药物治疗中获益应当定期随访第23页，共46页，2022年，5月20日，22点48分，星期五GEP-NETs治疗广泛期GEP-NETs治疗第24页，共46页，2022年，5月20日，22点48分，星期五NCCN推荐方案总结

局部无法切除疾病伴或不伴远处转移

治疗 药物举例理由/注释 生长抑素类似物奥曲肽主要用于控制症状,(Category2B)

兰瑞肽对控制疾病进展作用有限 化疗药物链脲酶素;多柔比星;细胞毒化疗药物疗效有限达卡巴嗪;5-FU;替莫唑胺舒尼替尼(cat2B)

依维莫司(cat2B) 联合化疗链脲酶素+多柔比星链脲酶素+多柔比星+5-FU针对肝脏的治疗动脉栓塞可能是肝转移病灶为主(Category2B)栓塞放疗患者姑息治疗的一种选择

(射频消融,冷冻疗法,微波)第25页，共46页，2022年，5月20日，22点48分，星期五ESMO治疗流程GEP-NET手术（根治切除、减瘤术、射频、栓塞）WHO1Ki67<2%WHO1-2Ki673～20%WHO3Ki67>20%生物治疗生长抑素类似物（SMS）α-干扰素联合治疗SMS+α-干扰素SMS+依维莫司SMS+贝伐单抗化疗STZ+5-Fu/DoxSTZ+Radoo1替莫唑胺+卡培他滨SMS控制症状化疗顺铂+足叶乙甙替莫唑胺+卡培他滨+贝伐单抗SMS控制症状

靶向放疗Lu277DOTA-奥曲肽，Y90DOTATOC试验方案第26页，共46页，2022年，5月20日，22点48分，星期五GEP-NETs的化疗细胞毒性药物治疗对低增殖（Ki67<10%）的GEP-NETs肿瘤的治疗价值有限，如典型的中肠来源类癌（缓解率约10-15%），但是化疗是恶性胰腺内分泌肿瘤的标准治疗（缓解率约30-50%）。目前常用的化疗药物有下列药物：链脲霉素加5-氟脲嘧啶/阿霉素（缓解率约30%），替莫唑胺单药或联合卡培他滨（缓解率约35-40%）。分化差的肿瘤（WHO分级3级）最常用顺铂/奥沙利铂加足叶乙甙（缓解率约40-60%），通常缓解期较短！1982年，链脲霉素因其在小样本研究中观察到的ORR，被FDA批准用于神经内分泌肿瘤的化疗，未在中国上市。之后未有化疗药物批准用于神经内分泌肿瘤。第27页，共46页，2022年，5月20日，22点48分，星期五GEP-NETs的生物治疗生物治疗，如生长抑素类似物和α-干扰素已经被证实可以有效控制由于激素产生和释放引起的相关临床综合征（类癌综合征，VIP瘤和胰高血糖素综合征）。

这类药物用于无功能性肿瘤仍有争议，但是最近的一项研究提示，生长抑素类似物对功能性和无功能性肿瘤均有抗增殖效应（PROMID研究）。

对生长抑素类似物和α-干扰素其中一个药物耐药的患者，应用生长抑素类似物联合α-干扰素依然有效。此外，α-干扰素可以上调生长抑素2型受体的数量。第28页，共46页，2022年，5月20日，22点48分，星期五生长抑素类似物及症状控制

有效率症状控制，%70–90生化指标控制，%35–75肿瘤客观缓解率，%~5

奥曲肽2×50to3×500μgs.c.，每天至疾病或症状剂量长效奥曲肽20,or30mgi.m.，每月进展或不能耐受兰瑞肽,60–120mgs.c.，每月

第29页，共46页，2022年，5月20日，22点48分，星期五PROMID研究结果：长效奥曲肽vs.安慰剂样本量小（n=85）研究达到主要研究终点：提高至疾病进展时间（14.3mvs.6.0m）研究未达到次要研究终点：总生存期，症状控制率，生化指标缓解率，生活质量对肝脏肿瘤负荷较低及原发部位肿瘤可切除患者疗效较好对功能性及无功能性NETs的疗效无明显差异作者推荐长效奥曲肽用于初治的肝脏肿瘤负荷较低的分化良好的转移性中肠来源神经内分泌肿瘤患者RinkeAetal.JClinOncol2009;27:4656–4663第30页，共46页，2022年，5月20日，22点48分，星期五干扰素-α作用

–抗肿瘤增殖&抗分泌功能用法

–剂量范围：3-24×106

疗效

–生化缓解率：40%–疾病控制率：15-40%–客观缓解率：5-12%毒性:–乏力

–骨髓抑制

–发热

–流感样症状

–抑郁StrosbergJRetal.GastrointestCancerRes2008;2:113–125.第31页，共46页，2022年，5月20日，22点48分，星期五分子靶向治疗抗血管形成药物（索坦，贝伐单抗）和m-TOR抑制剂（依维莫司）已经应用于GEP-NETs治疗，客观缓解率约10-20%。

2010年12月2日欧盟批准索坦，用于治疗不可切除或转移的，分化良好，疾病进展的胰腺神经内分泌瘤（pancreaticneuroendocrinetumors,pNET）

目前菲律宾，韩国，哥伦比亚等国已批准索坦用于类似适应症。Oberg,AnnOncol.2010May;21Suppl5:v223-7

第32页，共46页，2022年，5月20日，22点48分，星期五mTOR抑制剂:依维莫司（everolomus）YaoJ，etal.JClinOncol,2010,28:69–76.PavelM,etal.ESMO2010,AbstractLBA-8.

YaoJC,etal.ESMO2010,AbstractLBA-9.第33页，共46页，2022年，5月20日，22点48分，星期五RADIANT-2：结论RADIANT-2是针对晚期NET患者最大的III期随机、双盲、安慰剂对照研究。依维莫司+奥曲肽对比安慰剂＋奥曲肽，疾病进展延迟了5.1个月。

随访31个月，依维莫司+奥曲肽治疗晚期NET患者的安全性良好。

本研究结果支持依维莫司+奥曲肽能够使具有内分泌症状(潮红和/或腹泻)的进展性晚期NET患者获益。JamesC.Yao,etal.2011ASCOabstr4011第34页，共46页，2022年，5月20日，22点48分，星期五RADIANT-3：结论RADIANT-3是针对晚期NET患者最大的III期随机、双盲、安慰剂对照研究。依维莫司PFS取得显著的统计学差异和临床获益(提高6.4月)。

不管生物学标记物基线水平如何，依维莫司的治疗均可改善NET患者的PFS。

本研究结果支持依维莫司用于进展的低或中分级NET的标准治疗。H.Leeetal.2011ASCOabstr4009第35页，共46页，2022年，5月20日，22点48分，星期五RADIANT-2研究多变量分析

(摘要编号4014)

JamesC.Yao,etal.2012ASCOabstr4014研究目的■

根据预后因子校正基线不平衡研究方法■

将患者随机至E+O(n=216)治疗组和P+O(n=213)治疗组■

潜在预后因子评估：CgA(≤2×ULNvs>2×ULN)、基线5-HIAA(≤基线时的中位值vs>基线时的中位值)、年龄(<65

vs>65)、性别、种族、WHOPS

(0

vs1,2)、原发部位(肺部vs其他部位)、既往生长抑素类似物的使用(是vs否）、诊断后的时间(<6个月、6-24个月、2-5年、>5年)、器官累及(肝脏，骨骼)研究结果■

CgA未升高(27

vs11mos;P<.001)且5-HIAA未升高(17vs11mos;P<.001)患者的中位PFS明显较长■

多变量分析的PFS预后因子包括:基线CgA(HR,0.47;Cl,0.34-0.65;P<0.001),WHOPS(HR,0.69;Cl,0.52-0.90;P=0.006)骨累及(HR,1.52;Cl,1.06-2.18;P=0.02),肺部作为原发部位(HR,1.55;Cl,1.01-2.36;P=0.04)■

E+O治疗组的疾病进展风险下降了38%(校正HR,0.62;95%Cl,0.51-0.87;P=0.003)第36页，共46页，2022年，5月20日，22点48分，星期五RAMSETE研究

Pavel(2012ASCO-摘要编号4122)

研究目的旨在评价依维莫司单药治疗晚期无症状非胰腺NET患者的安全性&疗效研究方法接受依维莫司(10mg/天）单药治疗的患者主要终点:中心放射审查的客观缓解率（根据RECIST1.0）研究结果N=73，中位治疗时间:193天55(75%)患者中止治疗；原因包括疾病进展(n=23),不良事件(AEs[n=23]),撤回知情同意(n=4),死亡(n=3),&方案违背(n=2)69例(95%)患者报告了治疗相关的所有等级不良事件包括皮疹(n=28;38%),腹泻(n=20;27%),粘膜炎(n=18;25%),&食欲下降(n=17;23%)。27(37%)&18(25%)例患者发生治疗相关的3级和4级不良事件&严重不良事件。第37页，共46页，2022年，5月20日，22点48分，星期五RAMSETE研究

Pavel(2012ASCO-摘要编号4122)Conclusions结论原发肿瘤进展后依维莫司单药治疗显示了很高的疾病稳定率并且中位PFS明显延长安全性和既往研究一致意义证实了胰腺NET（RADIANT-3）和功能性NET(RADIANT-2)以外NET中依维莫司的疗效第38页，共46页，2022年，5月20日，22点48分，星期五分化良好的3级消化道神经内分泌肿瘤:神话还是现实?PRONET研究组

Scoazec(2012ASCO-摘要编号4129)

研究目的

探讨是否所有神经内分泌肿瘤（NET）都可以根据2010WHO分类标准进行分类研究方法为期1年的前瞻性、流行病学研究，旨在评价新诊断神经内分泌肿瘤（NET）的特点及病理诊断自2010年8月至2011年7月，法国的所有病理实验室都受邀登记所有GEP-NET&pNET病例，小细胞癌除外研究者需对GEP-NET患者根据WHO2000进行形态学分类；并根据ENETS进行组织学分级(有丝分裂指数,Ki67指数)研究结果在500家受邀中心中，80家参与了登记;共1417例新发病例被纳入&77例被排除(重复或符合排除标准)，共计得到1340个病例;778(58.1%)例为GEP-NET;660/778(85%)例分化良好,72(9%)例为低分化，&46(6%)例为类腺癌,未分类,或无法评估;422(54.2%)例为G1,220(28%)例为G2,104(13.5%)例为G3,&32(4.1%)例未分级确认为G3的患者中,72(69%)例为低分化，21(20%)例为分化良好(平均Ki67指数为35%,范围介于25%-60%之间),&11(10.5%)例为类腺癌结论分级&分化总体一致很大一部分G3NET都分化良好因而无法根据WHO2010进行分类。将来的