2022年医学专题-呼吸系统感染常见致病菌和耐药现状

抗菌药物(yàowù)合理应用药学(yàoxué)部

2014年3月国家(guójiā)基本药物处方集培训第一页，共五十页。抗菌药物合理(hélǐ)应用第二页，共五十页。细菌对抗生素的耐药性日益严重，人类进入(jìnrù)“多耐药（MDR）时代”、“后抗生素时代”关注(guānzhù)多耐药-------焦点第三页，共五十页。中国(zhōnɡɡuó)是耐药最严重的国家之一

中国是细菌耐药率增长最快的国家(guójiā)年平均增长率为22%BoucherHWetal.ClinicalInfectiousDiseases2009;48:1–12第四页，共五十页。产ESBLs大肠埃希菌和肺炎(fèiyán)克雷伯菌检出率分别超过60%和40%（超广谱β-内酰胺酶）

卫生部全国(quánɡuó)细菌耐药监测网第五页，共五十页。卫生部抗菌药物(yàowù)专项整治综合医院住院患者抗菌药物使用率不超过60%;门诊患者抗菌药物处方比例不超过20%；急诊患者抗菌药物处方比例不超过40%；微生物检验样本送检率不得(bude)低于30%；1类切口抗菌药物使用率不得超过30%；抗菌药物使用强度力争控制在每百人天40DDD以下。第十二条二级以上医院应当配备抗菌药物等相关专业的临床药师，临床药师负责对本机构抗菌药物临床应用提供(tígōng)技术支持，指导患者合理使用抗菌药物，参与抗菌药物临床应用管理工作。第六页，共五十页。抗菌治疗不可(bùkě)忽视的三要素

细菌

患者毒性PKPD防御功能感染耐药抗菌药物第七页，共五十页。了解我们(wǒmen)的对手---致病菌致病菌球、杆菌？

需氧、厌氧、苛养菌？条件致病菌？致病性强、弱？CAI或HAI常见(chánɡjiàn)？耐药机制：质粒介导、染色体介导？产酶、基因突变？流行趋势：Non-MDR，MDR，XDR，PDR?多药耐药菌（MDR）是指对3类或3类以上药物耐药；广泛耐药菌（XDR）是指对除黏菌素、替加环素以外的所有药物耐药；泛耐药菌（PDR）是指对包括黏菌素、替加环素在内的所有抗菌药物都耐药体内分布

第八页，共五十页。MDR并非临床(línchuánɡ)，特别是CAI的主流致病菌CAI（社区获得性感染）以常见(chánɡjiàn)菌、敏感菌为主第九页，共五十页。CAI感染(gǎnrǎn)治疗参考药品说明书指导原则(yuánzé)/指南：如抗菌药物临床应用指导原则共识：如急诊成人社区获得性肺炎诊治专家共识诊疗手册医院细菌耐药监测报告循证医学报告，文献轻症，重症，反复发作CAI与HAP致病菌耐药性差别(chābié)很大，用药差别(chābié)很大第十页，共五十页。关注耐药菌特点和治疗(zhìliáo)原则多见于HAI，或HAI社区发作可为定植菌或生活环境中常见有些致病力较弱：如肠球菌，鲍曼不动杆菌体弱，免疫力低下者易患病检出率不高，耐药性高，死亡率高综合评价，选择治疗(zhìliáo)方案，必要时重拳出击细菌耐药流行趋势选择合适(héshì)抗菌药物第十一页，共五十页。了解我们(wǒmen)的对手---致病菌致病菌球、杆菌？

需氧、厌氧、苛养菌？条件致病菌？致病性强、弱？CAI或HAI常见？耐药机制：质粒介导、染色体介导？产酶、基因突变？流行趋势(qūshì)：Non-MDR，MDR，XDR，PDR?体内分布

第十二页，共五十页。临床常见(chánɡjiàn)HA和CA-RTI致病菌（呼吸道感染）门诊无基础疾病CAP：

肺炎链球菌、嗜血流感杆菌、肺炎支原体和衣原体门诊有基础疾病和住院（非ICU）肺炎：

上述(shàngshù)菌、金葡球菌、卡他莫拉住院（ICU）肺炎：

肺炎链球菌、嗜血流感杆菌、肠杆菌科、军团菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌老年或有基础疾患CAP:肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、卡他莫拉菌、金葡球菌、铜绿假单胞菌和厌氧菌等也可是致病菌，尤革兰阴性菌比例明显升高肺炎链球菌、嗜血流感(liúɡǎn)杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、军团菌、肺炎支原体和衣原体

肺炎链球菌、嗜血流感杆菌和酿脓链球菌、卡他莫拉菌HA-LRTI：肺炎克雷伯、铜绿假单胞菌、金葡球菌等.CA-LRTI：上呼吸道感染（URTI）：第十三页，共五十页。不同感染部位(bùwèi)的常见感染性病原体

脑膜炎肺炎(fèiyán)链球菌脑膜炎奈瑟菌流感嗜血杆菌B组链球菌大肠埃希菌李斯特菌腹腔大肠(dàcháng)埃希菌，变形杆菌属,克雷伯菌属,肠球菌,杆菌属

尿道大肠杆菌，变形杆菌属

肠球菌金黄色葡菌球菌克雷伯菌属

骨关节金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌链球菌革兰阴性杆菌皮肤软组织金黄色葡萄球菌酿脓链球菌表皮葡萄球菌巴氏杆菌属第十四页，共五十页。抗菌治疗不可(bùkě)忽视的三要素

细菌

患者毒性PKPD防御功能感染耐药抗菌药物第十五页，共五十页。抗细菌(xìjūn)药物—抗感染治疗的重要武器---------------------------------------------青霉素类大环内酯类氧头孢烯类ß-内酰胺类头孢菌素糖肽类头霉烯类氨基糖苷(tánggān)类碳青霉烯类林可霉素类单环类四环素类(苷酰胺环素类

环脂肽类（达托霉素）

酶抑制剂及复方制剂氯霉素类利福霉素类磷霉素

喹诺酮类呋喃类硝咪唑类磺胺类唑烷酮类（利奈唑胺）

抗生素抗菌药种类(zhǒnglèi)，抗菌谱，活性，作用机制，PK，PK/PD特点，安全性等第十六页，共五十页。应用抗菌药物时应考虑(kǎolǜ)的问题抗菌谱：相同抗菌谱药物抗菌强度不一定(yīdìng)相同PK/PD指导临床更合理用药药物相互作用安全性第十七页，共五十页。广谱抗菌药物(yàowù)抗菌谱比较细菌特治星碳青霉烯喹诺酮类第三代头孢第四代头孢阳性菌VVV/XV(部分)V阴性菌VVVVV绿脓杆菌VVVV(部分)V厌氧菌VVV(部分)肠球菌VV碳青霉烯类广覆盖一般无需联合(liánhé)用药第十八页，共五十页。各代喹诺酮和其他(qítā)药物抗菌特点抗菌药物抗菌谱及抗菌活性G-菌G+菌厌氧菌非典型病原体结核杆菌第一代喹诺酮－－－－第二代喹诺酮－－－－第三代喹诺酮－第四代喹诺酮*第三代头孢菌素－－大环内酯－－－氨基糖苷类－－－（*莫西沙星）第十九页，共五十页。应用抗菌药物(yàowù)时应考虑的问题抗菌谱：宽窄相同抗菌谱药物抗菌强度PK/PD指导(zhǐdǎo)临床更合理用药药物相互作用安全性第二十页，共五十页。ESBL产生菌治疗(zhìliáo)药物

1.酶抑制剂复方制剂（头孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林(xīlín)/他唑巴坦）2.碳青霉烯类3.头霉素/氧头孢烯类4.其他：磷霉素，氟喹诺酮类，氨基糖类等ESBL产生(chǎnshēng)菌？病情危重？否是三代头孢，喹诺酮类等碳青霉烯类：严重感染；酶抑制剂复方制剂：轻中度感染，适当加大剂量；疗效不佳改碳青霉烯类；头霉素和氧头孢烯类：轻中度感染；其他：喹诺酮类耐药较高；氨基糖苷类因品种而异，故根据药敏使用；磷霉素：感染部位。对ESBL产生菌有效的药物第二十一页，共五十页。常用于治疗(zhìliáo)MRSA的抗菌药物特点(1)MRSA感染治疗策略专家共识药物种类药物特点头孢洛林对金葡菌包括MRSA、VISA、肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性球菌具杀菌作用已被批准可单用于治疗MRSA所致的复杂性SSTI及社区获得性肺炎TMP-SMZ对金葡菌（包括部分MRSA菌株）、化脓性链球菌、肺炎链球菌等革兰阳性球菌具抗菌作用但FDA未批准其用于治疗葡萄球菌感染达托霉素对MRSA具快速杀菌作用并不受接种菌量影响，但万古霉素对MRSA的MIC增高者本品的MIC亦可增高已被批准用于金葡菌（包括MRSA）所致复杂性SSTI感染、血流感染及右心心内膜炎多西环素和米诺环素国外资料显示多数CA-MRSA虽然对四环素耐药率高，但对多西环素和米诺环素仍可呈现敏感。但最近FDA发出警告，在严重MRSA感染的临床试验中本品病死率增高此外，应注意四环素类不可用于8岁以下儿童患者。多西环素对肾功能无影响。近期已发现某些CA-MRSA对长效四环素产生耐药性VISA：万古霉素中度耐药金黄色葡萄球菌；VRSA：万古霉素耐药金黄色葡萄球菌；TMP-SMZ：甲氧苄啶-磺胺甲噁唑;SSTI:皮肤软组织感染随着(suízhe)万古霉素的广泛使用，某些MRSA菌株进一步突变后降低了对万古霉素的敏感性，出现了万古霉素中介株(VISA)和万古霉素耐药株(VRSA）中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国(zhōnɡɡuó)感染与化疗杂志.2011;11(6):401-414第二十二页，共五十页。常用(chánɡyònɡ)于治疗MRSA的抗菌药物特点(2)MRSA感染治疗策略专家共识药物种类药物特点磷霉素对金葡菌包括MSSA和MASA，凝固酶阴性葡萄球菌和粪肠球菌均具良好抗菌作用与万古霉素联合可用于金葡菌（包括MRSA）等革兰阳性菌所致严重感染夫西地酸为抑菌剂，高浓度时具杀菌作用。本品对金葡菌（包括MRSA）和凝固酶阴性葡萄球菌具良好抗菌活性，适用于治疗葡萄球菌（包括MRSA）所致感染，如SSTI但较长期单用本品易产生耐药性。一般不作为严重感染的首选用药万古霉素对金葡菌（包括MRSA）、凝固酶阴性葡萄球菌（包括甲氧西林耐药株）、化脓链球菌、肺炎链球菌（包括青霉素不敏感株）、草绿色链球菌及肠球菌属等革兰阳性球菌具强大抗菌作用。但近年来已出现对本品不敏感和耐药MRSA菌株主要适用于MRSA和其他耐药革兰阳性球菌所致严重感染，肾功能减退者应调整剂量中华医学会甲氧西林(xīlín)耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2011;11(6):401-414第二十三页，共五十页。常用于MRSA治疗的抗菌药物(yàowù)特点(3)MRSA感染治疗策略专家共识药物种类药物特点去甲万古霉素其抗菌谱与抗菌作用与万古霉素相仿，临床适应证与万古霉素相同但本品临床应用剂量较小，治疗MRSA感染的临床资料少替考拉宁本品对多数金葡菌的抗菌作用与万古霉素相仿，但凝固酶阴性葡萄球菌中部分溶血葡萄球菌耐药临床用于严重感染（如菌血症、心内膜炎、脑膜炎等）的临床资料极少利奈唑胺主要作用于革兰阳性球菌包括金葡菌及MRSA，本品对VISA、VRSA、万古霉素耐药肠球菌（VRE）和部分厌氧菌亦具抗菌活性主要适用于耐药革兰阳性球菌所致严重感染，包括MRSA复杂性SSTI、社区获得性肺炎、医院获得性肺炎组织穿透性好，尤其在肺泡衬液内药物浓度高。对革兰阳性球菌包括MRSA感染的疗效和安全性良好利福平本品对葡萄球菌属包括金葡菌中MSSA和部分MRSA（包括CA-MRSA）及凝固酶阴性葡萄球菌具强大抗菌活性单独应用利福平细菌易产生耐药性，因此很少单独用于细菌感染。有学者认为不宜推荐本品用于MRSA感染中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(pútáoqiújūn)感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2011;11(6):401-414第二十四页，共五十页。常用于MRSA治疗(zhìliáo)的抗菌药物特点(4)MRSA感染治疗策略专家共识药物种类药物特点特拉万星本品对MSSA、MRSA、hVISA、VISA、万古霉素敏感肠球菌、多种凝固酶阴性葡萄球菌及无乳链球菌等均具抗菌活性，为浓度依赖性杀菌剂已被批准上市用于金葡菌（包括MRSA）所致复杂性SSTI。肾功能减退患者需调整剂量替加环素本品为抑菌剂，抗菌谱广单用本品治疗复杂性SSTI、复杂性腹腔感染、社区获得性肺炎及MRSA／VRE所致感染的疗效与对照组均相仿，但不良反应（胃肠道反应为主）较多，病死率较高（无统计学意义），并且疗程中易产生耐药菌，因此应慎用本品大环内酯类和克林霉素根据国内细菌耐药性监测资料，MRSA对克林霉素的耐药率高达80%。MRCNS的耐药率亦接近50%初步认为大环内酯类抗生素和克林霉素不宜推荐用于MRSA感染中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略(cèlüè)专家组.中国感染与化疗杂志.2011;11(6):401-414第二十五页，共五十页。应用抗菌药物(yàowù)时应考虑的问题抗菌谱：宽窄相同(xiānɡtónɡ)抗菌谱药物抗菌强度PK/PD指导临床更合理用药药物相互作用安全性第二十六页，共五十页。

喹诺酮类的组织(zǔzhī)穿透力部位环丙沙星a左氧氟沙星a加替沙星a莫西沙星a呼吸道

肺泡巨噬细胞10.618.526.555.77

支气管粘膜1.71.551.651.67

上皮细胞粘膜液1.921.676.95唾液

0.730.80.83痰液0.581.371.27

a组织/血清(xuèqīng)的比值或组织液/血清的比值第二十七页，共五十页。ADME吸收(xīshōu)：分布：血与组织代谢：肝、肾排泄：药物相互作用：一般感染、重症感染肝肾心脏功能不全500mg左氧氟沙星尿路浓度(nóngdù)PoCmax50mg0.6mg/L500mg5.2mg/L1000mg9.4mg/LClinPharmacokinet.

1997Feb;32(2):101-19.第二十八页，共五十页。优化抗菌药物(yàowù)管理基于患者特点(tèdiǎn)、导致感染的病原体、感染部位及抗菌药物的药代动力学和药效学特点的抗菌药物给药剂量优化是抗菌药物管理的重要组成部分DellitTHetal.ClinicalInfectiousDiseases2007;44:159–77IDSA:美国感染性疾病学会(xuéhuì);SHEA:美国健康护流行病学会抗菌药物管理包括合理选择抗菌药物种类、剂量、给药途径和治疗持续时间抗菌药物管理的目的：主要目的：优化临床结果，使抗菌药物所导致的不良后果(如毒性、二重感染和病原体耐药性)降至最低次要目的：减少治疗费用制定抗菌治疗方案第二十九页，共五十页。合理剂量和给药方法(fāngfǎ)----PK/PD原理指导药代动力学(PK)Cmax(血药峰浓度)Cmin(血药谷浓度)AUC24h(药时曲线下面积)T1/2(半衰期)V(分布(fēnbù)容积)CL(清除率)药效学(PD)MIC(最低抑菌浓度(nóngdù))MBC(最低杀菌浓度)PAE(抗生素后效应)MPC(防耐药突变浓度)PK/PDCmax/MIC90AUC24h/MIC90%T>MIC900AUC:MICT>MICCmax:MIC药物浓度时间(h)MIC时间依赖性T>MIC给药间隔浓度依赖性×100%=%T>MIC第三十页，共五十页。汪复等.实用(shíyòng)抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版:73-75杀菌作用特性PK/PD参数抗菌药物浓度依赖性药物AUC24/MICCmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑及两性霉素B时间依赖性药物T>MICβ-内酰胺类、克林霉素、利奈唑胺及大环内酯类的大部分品种时间依赖性且

具有明显的抗生素后效应(PAE)AUC24/MIC阿齐霉素、四环素类、万古霉素等糖肽类、链阳性菌素、酮类酯类及氟康唑浓度(nóngdù)依赖性/时间依赖性第三十一页，共五十页。-内酰胺类疗效(liáoxiào)最大化所需要的%T>MIC1.DrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S422.汪复等.实用(shíyòng)抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版3.LamothFetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787时间依赖型药物优化给药方案：增加给药次数(cìshù)或延长静脉滴注时间药物获得较好杀菌活性所需%T>MIC碳青霉烯类40%青霉素50%头孢菌素60-70%延长β-内酰胺类药物T>MIC时间可获得更好的疗效β内酰胺类药物治疗重症感染(粒缺伴发热)时，应维持T>MIC时间达66%-100%对于耐药菌感染，当β内酰胺类药物T>MIC时间达90%-100%时可获得更好杀菌效应第三十二页，共五十页。Beta-内酰胺类药物可通过增加给药次数(cìshù)或延长给药时间提高疗效第三十三页，共五十页。应用抗菌药物(yàowù)时应考虑的问题相同抗菌谱药物抗菌强度不一定相同PK/PD指导(zhǐdǎo)临床更合理用药药物相互作用安全性临床药师(yàoshī)作用体现第三十四页，共五十页。喹诺酮类

Css平均改变率%

总体清除率

半衰期依诺沙星400bid+91a-65a+187环丙沙星500bid+66a-30a+42a帕珠沙星500bidIV+27a,b-25a-普卢利沙星600qd--15a,c+14a,c诺氟沙星400bid--8a，-15a+9a，+13a对甲基黄嘌呤-茶碱(chájiǎn)PK影响的喹诺酮类（显著抑制剂，降序）P450介导：抑制肝脏(gānzàng)微粒体混合功能酶系统第三十五页，共五十页。

与甲氨蝶呤（MTX）合用(héyòng)弱有机酸药物如青霉素类和头孢菌素类，与MTX竞争肾小管分泌，MTX清除减少，AE增加。为避免潜在毒性，应避免与甲氨蝶呤合用如必须联合应用，要密切(mìqiè)监测MTX浓度和毒性症状如骨髓抑制、肾毒性、粘膜炎）。

MTX与以下药物(yàowù)合用，清除率变化Zarvchanski等报道：MTX+哌拉西林/他唑巴坦MTX中毒时程延长甲氨蝶呤清除率联合应用前联合应用后青霉素2.8L/h1.8L/h哌拉西林11L/h3.6L/h替卡西林5.8L/h2.3L/h第三十六页，共五十页。患者状况(zhuàngkuàng)影响抗感染疗效患者基础状况患者免疫功能(gōngnéng)患者脏器功能等等治疗方案1.体内过程是否(shìfǒu)改变---剂量；2.免疫功能改变---用药种类第三十七页，共五十页。综合考虑，合理用药(yònɡyào)，有效治疗抗菌药物(yàowù)感染部位(bùwèi)浓度对细菌MIC结果药效学时间/浓度依赖型杀菌剂/抑菌剂组织渗透抗菌时效临床效果细菌清除患者依从性耐受性时效价格患者特点年龄基础情况药物相互作用血药浓度抗菌作用不良反应代谢、排泄种类抗菌谱抗菌活性抗菌作用机制细菌耐药性体内过程安全性等等致病特点致病性耐药机制耐药性发展趋势等等微生物感染特点院内/社区发热，血象、脉象、脓色、味道第三十八页，共五十页。关注耐药菌感染治疗(zhìliáo)指南第三十九页，共五十页。MRSA所致各种(ɡèzhǒnɡ)感染性疾病的治疗(1)MRSA（耐药金葡菌）感染治疗策略疾病推荐治疗方案SSTIs（各种皮肤及软组织感染）

脓肿、疖、痈切开引流非化脓性蜂窝织炎第一代或第二代头孢菌素、阿莫西林、TMP-SMZ、多西环素

化脓性蜂窝织炎TMP-SMZ、磷霉素

复杂性SSTI万古霉素、去甲万古霉素、替考拉林、达托霉素、特拉万星菌血症万古霉素、达托霉素感染性心内膜炎

自身瓣膜万古霉素、达托霉素

人工瓣膜万古霉素+庆大霉素/利福平中华医学会甲氧西林(xīlín)耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2011;11(6):401-414第四十页，共五十页。MRSA所致(suǒzhì)各种感染性疾病的治疗(2)MRSA感染治疗策略疾病推荐治疗方案肺炎万古霉素骨关节感染

骨髓炎

万古霉素、达托霉素、TMP-SMZ+利福平、克林霉素

化脓性关节炎万古霉素、达托霉素、利奈唑胺、TMP-SMZ、克林霉素中枢神经系统感染脑膜炎万古霉素、TMP-SMZ

脑脓肿、硬膜下脓肿、

硬膜外脓肿万古霉素、TMP-SMZ

海绵窦、

硬脑膜脓毒性栓塞万古霉素、TMP-SMZ中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗(zhìliáo)策略专家组.中国感染与化疗杂志.2011;11(6):401-414第四十一页，共五十页。关注耐药菌治疗(zhìliáo)对策国内ESBL+肠杆菌(gǎnjūn)科细菌碳青霉烯类：严重感染；酶抑制剂复方制剂：轻中度感染，适当加大剂量；疗效(liáoxiào)不佳改碳青霉烯类；头霉素和氧头孢烯类：轻中度感染；其他：喹诺酮类耐药较高；氨基糖苷类因品种而异，故根据药敏使用；磷霉素：感染部位。第四十二页，共五十页。关注耐药菌治疗(zhìliáo)对策国内CRE:“噩梦(èmèng)之菌”抗碳青霉烯类肠杆菌属(Carbapenem-resistantenterobacteriaceae,以下简称CRE)碳青霉烯类抗生素（体外敏感或中介）多粘菌素：多粘菌素耐药株报道渐多，单一治疗可能不佳替加环素磷霉素CRKP:碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌

（MIC≤8）：碳青霉烯单药或以碳青霉烯为基础(jīchǔ)的联合治疗。第四十三页，共五十页。关注(guānzhù)耐药菌治疗对策铜绿(tónglǜ)假单胞菌庆大霉素,阿米卡星,妥布霉素环丙沙星,左氧氟沙星,头孢哌酮/舒巴坦，头孢他定,头孢吡肟,头孢匹罗哌拉西林,替卡西林，哌拉西林/三唑巴坦，替卡西林/克拉维酸美罗培南,亚胺培南,帕尼培南、多利培南氨基糖苷类抗假单胞菌喹诺酮类抗假单胞菌头孢菌素抗假单胞菌青霉素类及酶抑制剂复合制剂抗假单胞菌碳青霉烯类多粘菌素B、E氨曲南多粘菌素单环酰胺类第四十四页，共五十页。根据药敏选含舒巴坦合剂或碳青霉烯类等敏