拟胆碱药和抗胆碱药2010

外周神经系统药物PeripheralNervousSystemDrugsChapter3传出神经系统影响传出神经的药物拟胆碱药抗胆碱药拟肾上腺素药抗肾上腺素药胆碱能神经去甲肾上腺素能神经2.组胺受体H1受体H3、H4受体H2受体3.局部麻醉药在用药局部可逆性的阻断感觉神经冲动的发生和传导，在意识清醒的条件下引起感觉消失或麻醉。Contents拟胆碱药拟肾上腺素药抗过敏药局部麻醉药抗胆碱药重点内容1.写出毛果芸香碱、溴新斯的明的结构式及化学名称。2.简述胆碱受体激动剂的构效关系。H一、乙酰胆碱Acetylcholine（Ach）Choline图3-1乙酰胆碱的生物合成和代谢P64AChE乙酰胆碱的合成、储存、释放、作用、代谢作用于–胆碱受体–乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱受体的分类N受体：N1，N2M受体：M1，M2，M3，M4，M5蕈毒碱

M胆碱受体的一级结构

G-蛋白偶联受体N胆碱受体的一级结构配体门控通道型受体胆碱受体（CholinergicReceptors）:M-R心（-）：HR、收缩力平滑肌（+）：收缩眼：缩瞳、调节痉挛腺体：分泌N-RN1-R:神经节（+）N2-R:骨骼肌：收缩拟胆碱药胆碱受体激动剂胆碱酯酶抑制剂

M-R激动剂

N-R激动剂毛果芸香碱可逆性AChE抑制剂难逆性AChE抑制剂新斯的明选择性低不易透过生物膜化学稳定性差二、胆碱受体激动剂乙酰氧基季铵基亚乙基桥乙酰胆碱作为结构改造的先导物乙酰胆碱结构改造

与受体形成氢键与受体发生疏水口袋作用与受体上羧基阴离子结合1.乙酰氧基乙酰基氨甲酰基，不易水解，作用↑。氯贝胆碱卡巴胆碱图3-2拟胆碱药的构效关系P67P65

表3-1被乙基或苯基取代则活性↓2.亚乙基桥以两个碳原子长度为最好五原子规则:H－C－C－O－C－C－Nαβα位甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用，作用时间↑，且N样作用>M样作用β位甲基取代，N样作用↓，M样作用与乙酰胆碱相当氯贝胆碱醋甲胆碱3.

季铵基取代基：氮上以甲基取代拟胆碱活性最好，若以氢或大基团如乙基取代则活性降低，若以三个乙基取代则显示抗胆碱活性。氮：带正电荷的氮是活性必须的，可以是质子化的叔氮原子，但季铵盐最佳。氨甲酰基取代作用持久五原子规则可以是质子化的叔氮原子，但季铵最好。α位甲基取代，作用延长，N样作用较强。SummaryP67M胆碱受体激动剂

名称结构式临床应用

乙酰胆碱Acetylcholine

—醋甲胆碱Methacholine

防治心动过速卡巴胆碱Carbachol毒副作用大，仅用于青光眼氯贝胆碱Bethanechol手术后腹气胀、尿潴留硝酸毛果芸香碱Pilocarpinenitrate4-[（1-甲基-1H-5-咪唑基）甲基]-3-乙基二氢-2（3H）-呋喃酮硝酸盐·HNO312345135（3H）:添加氢添加氢（AddedHydrogen）在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个（不是结构位置上的那一个）。由定位号和H，加上圆括号表示;紧接在结构特征定位号的后面呋喃123452(3H)-呋喃酮3-乙基二氢-2(3H)-呋喃酮H水解差向异构1.酯键：水解【Physical-ChemicalProperties】2.手性碳原子(3S-cis)差向异构。（无活性）（无活性）临床应用治疗青光眼乙酰胆碱的合成、储存、释放、作用、代谢三、乙酰胆碱酯酶抑制剂AcetylcholinesteraseInhibitors乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制P66酶复能乙酰胆碱结合于乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷

溴新斯的明（NeostigmineBromide)

溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵【mechanism】(-)乙酰胆碱酯酶P66下图复能需几分钟NeostigmineBromide的发现毒扁豆碱Neostigmine

的结构特点【properties】氨基甲酸酯水解

间二甲氨基酚钠盐重氮苯磺酸试液偶氮化合物(红色)

重氮盐与酚类或芳胺的偶合反应，由于电子效应和空间效应的影响，反应一般发生在酚羟基或氨基的对位，如果对位已被其它取代基占据，则发生在邻位上。若对位和两个邻位都被其它取代基占据，也不会在间位上发生偶合反应。【clinicaluses】重症肌无力术后腹气胀及尿潴留NeostigmineBromide同型药物P67溴新斯的明溴吡斯的明苄吡溴铵地美溴铵AD：阿尔茨海默病，Alzheimerdisease

非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药P68加兰他敏Galantamine石杉碱甲HuperzineA美曲膦酯Metrifonate敌敌畏Dichlorvos，DDVP非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药他克林Tacrine多奈哌齐Donepezil卡巴拉汀Rivastigmine抗胆碱药AnticholinergicDrugsSection2

重点内容1、写出阿托品的结构式及化学名称;2、熟悉阿托品的理化性质;3、比较阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱 的化学结构及作用特点；4、简述M胆碱受体拮抗剂的构效关系。抗胆碱药分类M受体拮抗剂—茄科生物碱类（阿托品、东莨菪碱）—全合成类（丙胺太林、苯海索）N受体拮抗剂 —N1受体拮抗剂（美卡拉明） —N2受体拮抗剂（泮库溴铵、阿曲库铵）一、M胆碱受体拮抗剂（一）茄科生物碱类阿托品Atropine东莨菪碱Scopolamine山莨菪碱Anisodamine硫酸阿托品

AtropineSulfate1358αα-(羟甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-辛酯硫酸盐一水合物2467桥环化合物的命名二环[1.1.1]戊烷二环[2.2.1]庚烷二环[3.2.0]庚烷氮杂双环[3.2.1]辛烷[*.*.*]：除公共原子外，大环、小环及共用边的原子数。α-(羟甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-辛酯为什么阿托品具有M胆碱受体拮抗作用?阿托品氨基乙醇酯——药效基本结构酰基上的大基团——利于阻断M受体

虽然氮原子与酯基氧原子相隔两个以上原子，但在空间上距离近似于乙酰胆碱分子的长度。阿托品产生M受体拮抗作用的原因旋光性碱性3.水解性4.特征反应Vitali反应重铬酸钾氧化生物碱显色剂【Physical-ChemicalProperties】1.旋光性托烷（莨菪烷）托品(Tropine)

(莨菪醇)α-羟甲基苯乙酸托品酸（莨菪酸）***12345678*伪莨菪醇αα-羟甲基苯乙酸托品酸S(-)莨菪酸*

莨菪醇结构中有3个手性碳原子，但由于内消旋无旋光性。(-)-莨菪酸与莨菪醇形成(-)-莨菪碱。

阿托品是在提取过程中，存在于植物体内的(-)-莨菪碱外消旋化得到的外消旋体，无旋光性，又名混旋莨菪碱。托品(Tropine)

(莨菪醇)***抗胆碱活性主要来自S（-）-莨菪碱。但左旋体中枢兴奋作用比右旋体强8~50倍。临床用更安全、更易制备的外消旋体。

碱性:

较强，能使酚酞呈红色；但硫酸阿托品水溶液呈中性。3.水解性:

碱性时酯键易水解。4、特征反应（1）Vitali反应：P69下图托品酸的专属反应发烟硝酸△固体KOH紫堇色暗红色颜色消失（2）重铬酸钾氧化P70上图

与硫酸及重铬酸钾加热时，水解生成的莨菪酸被氧化为苯甲醛有苦杏仁特异臭味。（3）与生物碱沉淀试剂反应产生沉淀。阿托品同类生物碱:P69上图P71表3-3极性：山莨菪碱＞阿托品＞东莨菪碱中枢作用：氧桥，羟基阿托品山莨菪碱东莨菪碱（中枢镇静）对M1和M2受体无选择性内脏绞痛麻醉前给药、盗汗心动过缓感染中毒性休克【clinicaluses】Atropine的半合成类似物（二）合成M胆碱受体拮抗剂阿托品的缺点:药理作用广泛，不良反应多。对阿托品进行结构改造的目标:寻找选择性高，作用强，毒性低、具有新适应症的合成抗胆碱药。阿托品氨基乙醇酯——药效基本结构酰基上的大基团——利于阻断M受体

虽然氮原子与酯基氧原子相隔两个以上原子，但在空间上距离近似于乙酰胆碱分子的长度。阿托品产生M受体拮抗作用的原因M胆碱受体拮抗剂基本结构从Atropine结构改造中发现了溴丙胺太林

溴丙胺太林

PropanthelineBromide溴化N-甲基-N-（1-甲基乙基）-N-[2-（9H-呫吨-9-甲酰）氧基]乙基]-2-丙铵12124589R6溴丙胺太林的理化性质——酯键水解呫吨酸与硫酸显亮黄或橙黄色，并微显绿色荧光溴丙胺太林的体内药理活性特点不易透过血脑屏障对胃肠道平滑肌有选择性苯海索易透过血脑屏障，用于治疗帕金森病。R6M-R阻断剂的构效关系图3-3P73M受体拮抗剂的结构通式正离子基团联结结构环状基团R61.R1、R2为较大的阻断基团，与Ｍ受体上疏水区的亲脂性结合，阻碍乙酰胆碱与受体靠近和结合。

R1、R2为碳环和杂环较好，两环不一样时活性更好。环太大妨碍与受体结合。格隆溴铵苯海索溴丙胺太林R62.R3可以是H、OH、CH2OH或CHNH2，当R3为OH或CH2OH时，可以形成氢键与受体结合，活性较大。格隆溴铵苯海索3.氨基部分通常为季铵盐或叔胺，与M受体负离子部位结合。N上以甲基、乙基、异丙基等较小烷基取代较好。格隆溴铵苯海索溴丙胺太林4.X多数是酯键，也可以是－O－或去掉。格隆溴铵苯海索溴丙胺太林**奥芬那君5.碳链长度一般2～4，n=2为最好。R6合成抗胆碱药的发展方向寻找对M受体亚型有选择性的药物哌仑西平和替仑西平——选择性拮抗胃肠道M1受体对平滑肌、心肌、唾液腺等的M受体亲和力低三、N受体拮抗剂神经节Ｎ1受体阻断剂：降压药神经肌肉接头处Ｎ2受体阻断剂：使骨骼肌松弛，临床作为肌松药，用于辅助麻醉。生物碱类N受体拮抗剂氯化筒箭毒碱四氢异喹啉类N受体拮抗剂苯磺阿曲库铵甾类N受体拮抗剂泮库溴铵

非去极化型肌松药的分类结构特点：结构较复杂都有两个具有一定空间结构的氮原子多数为双季铵，少数为一个季铵另一为叔胺多数情况下氮原子处在杂环体系中。氯化筒箭毒碱生物碱类N受体拮抗剂