生物制药工艺学第十一章手性药物课件

手性药物

ChiralDrugs颜丽强手性药物

ChiralDrugs颜丽强目录21.手性与光学活性2.手性药物3.手性药物的药代动力学4.手性药物的制备5.手性药物的发展手性分子&手性药物目录21.手性与光学活性2.手性药物3.手性药物的药代动1.手性与光学活性手性（Chirality)是自然界的本质属性之一。作为生命活动重要基础的生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等，几乎全是手性的，这些小分子在体内往往具有重要生理功能。3手性(chirality)这个词来源于希腊字“手”(cheir)。手是手性的—右手与左手成镜像。1.手性与光学活性手性（Chirality)是自然界的本质属4手性是三维物体的基本属性。如果一个物体不能与其镜像重合，该物体就称为手性物体。手性4手性是三维物体的基本属性。如果一个物体不能与其镜像重合，该5虽然产生这种手性的确切机理、起源和过程仍是科学上的未解之谜，但有一点是明确的：这些分子的作用以至于生命过程均与手性有关。对映体的不同生理性质是由于它们的分子的立体结构在生物体内引起不同的分子识别造成的这个现象称为“手性识别”。这种识别可比喻为手与手套的关系，右手能套进右手套，而左手就套不进右手套。手套与左右手的相互关系手性识别5虽然产生这种手性的确切机理、起源和过程仍是手性与生命现象：氨基酸、糖、蛋白质、DNA都是手性的；手性与人类健康：“反应停”事件与FDA手性药物指导原则，药物中近50%具有手性，开发中的有2/3以上是手性的；手性与环境：手性技术与手性产品符合绿色化学原则；手性与材料和信息科学：手性液晶显示、手性传感、手性分离等；手性技术与国民经济：全世界巨大的手性药物和手性化学品市场，1995年>614亿美元，2003年>1600亿美元，预计2010>2000亿美元。手性技术壁垒：手性药物安全规则与加入WTO后手性技术的知识产权问题。6手性(Chirality)的重要性手性与生命现象：氨基酸、糖、蛋白质、DNA都是手性的；6手性7在农药使用上，手性农药的使用可以达到减少剂量，提高药效的作用；并且减少不良和无效对映体的可能造成的环境污染。如除草剂Metolachlor以消旋体的形式问世以来，每年以2万多吨的产量投放市场，1997年后以手性的替代消旋体，使用量减少了40％，这相当于每年少向环境中排放8千多吨化学物质。

手性与环境：手性技术与手性产品符合绿色化学原则7在农药使用上，手性农药的使用可以达到减少剂量，提高药效的作8(R)-thalidomide镇定剂(S)-thalidomide致畸剂手性与人类健康:“反应停”悲剧8(R)-thalidomide(S)-thalidomid沙利度胺的S-异构体可导致严重的致畸性9

1957年～1962年，造成数万名婴儿严重畸形。

进一步研究表明，其致畸作用是由沙利度胺其中的一个异构体（S-异构体）引起的，而R-构型即使大剂量使用，也不会引起致畸作用。图：沙利度胺的另一个对映体可导致严重的致畸性。沙利度胺的S-异构体可导致严重的致畸性91957年～19610从天文学到地球科学，从化学到生物学，几乎处处都有手性的身影。10从天文学到地球科学，从化学到生物学，几乎处处都有手性的身11太阳系的所有天体（包括小行星）都是按照右旋方向旋转的，称为右手定则。11太阳系的所有天体（包括小行星）都是按照右旋方向旋转的，称12在植物学中，手性也是一个重要的形态特征。绝大部分攀缘植物是沿着主干往右缠绕的，但也有少部分是往左缠绕的，如香忍冬。左手性紫藤右手性多花紫藤12在植物学中，手性也是一个重要的形态特征。绝大部分攀缘植物13有机分子中的碳原子如果连有四个不同的原子（或基团），由于具有不同的空间排列形式，存在一对立体异构体，称为镜像异构体。就象左手和右手一样，看起来相似，但不能重叠，称为有机分子的手性。

(-)-乳酸 (R)

(+)-乳酸(S)有机手性分子13有机分子中的碳原子如果连有四个不同的原子（或基团），由于有机分子手征性的发现141848年，法国化学家巴斯顿（L.Pasteur,1822～1895）发现酒石酸两种不同的存在形式：

左旋酒石酸

右旋酒石酸图：巴斯顿把酒石酸晶体分开成两个镜像异构体有机分子手征性的发现141848年，法国化学家巴斯顿图：巴斯15DNA在生命的产生、演变、进化这样漫长的过程中，自然界造就了许多分子，手性分子占去了很大的比例。构成蛋白质的氨基酸都是L型氨基酸，多糖和核酸的单糖是D型糖。人们甚至发现，1969年坠落在澳大利亚默奇森的陨石中的氨基酸也主要是L型的。生物分子手性同一性15DNA在生命的产生、演变、进化这样漫长的过程中，自然界造光学活性

一个物质能使平面偏振光发生偏转的能力称为光学活性，而该物质被称为光学活性物质。只有含有手性碳的分子才具有光学活性。这是由于物质折射或吸收左旋圆偏振光和右旋圆偏振光的程度不同而产生的一种现象。光学活性即旋光性。自然界中有许多物质对偏振光的振动面不发生影响，例如水、乙醇、丙酮及氯化钠等；还有另外一些物质却能使偏振光的振动面发生偏转，如某种乳酸及葡萄糖的溶液。能使偏振光的振动面发生偏转的物质具旋光性，叫做旋光性物质；不能使偏振光的振动面发生偏转的物质叫做非旋光性物质，它们没有旋光性。

16光学活性一个物质能使平面偏振光发生偏转的能力称为光学手性药物的表示方法左旋体和右旋体能使偏振光的偏振面按顺时针方向旋转的对映体称为右旋体（dextrotatory），在药名前用d-或(+)-表示；反之，称为左旋体（levorotatory），在药名前加l-或(-)-表示。外消旋体（racemate）则是由等量的左旋体和右旋体构成，没有旋光性，在其药名前用dl-或()-表示。这种表示方法，直观地反映了对映体之间光学活性的差别，但是不能提供药物分子三维空间排列或绝对构型的信息。17手性药物的表示方法左旋体和右旋体17R和S系统将手性中心的取代基按原子序数依次排列，a>b>c>d，把d作为手性碳原子的顶端，a、b、c为四面体底部的3个角，从底部向顶端方向看，若保持从大到小基团按顺时针方向排列者，称为R型，若为逆时针方向排列者，称为S型。18R和S系统18分子式19乳酸（lacticacid）

葡萄糖（glucose）分子式19乳酸（lacticacid）葡萄糖（gluco对映异构体互为物体与镜像关系的立体异构体,称为对映异构体(enantiomers,简称为对映体).对映异构体都有旋光性,其中一个是左旋的,一个是右旋的.所以对映异构体又称为旋光异构体.简单的说也就是两个异构体之间的关系就如同一个物体的立体结构在照镜子，这个立体结构和它在镜子中的像互为对映异构体。20对映异构体互为物体与镜像关系的立体异构体,称为对映异构体对映异构体21对映异构体21非对映异构体非对映异构体（diastereoisomers)是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。两个结构相同的分子，由于具有构型不同的不对称原子，彼此不呈实物与镜像的关系。22非对映异构体非对映异构体（diastereoisomers非对映异构体23在酒石酸的三个旋光异构体中，a与c、b与c都是非对映异构体D-（-）-酒石酸L-（+）-酒石酸meso-酒石酸非对映异构体的旋光性不同，熔点、沸点、溶解度、密度、折射率等物理性质也很不同。其化学性质虽然相似，但也不完全相同。非对映异构体是由已含有一个手性中心的分子产生第二个手性中心时的必然产物。这就是不对称合成的基础。非对映异构体23在酒石酸的三个旋光异构体中，a与c、b与c都2.手性药物手性药物（chiraldrug），是指含有手性因素的化学药物的立体异构体（包括对映体和非对映体），这些异构体进入体内后，会在药理活性，代谢过程和代谢产物，引起的毒副作用等方面产生显著的差异。也就是药物分子结构中引入手性中心后，得到的一对互为实物与镜像的。旋光性等相关性质有很大的差别，分别被命名为R-型（右旋）或S-型（左旋）、外消旋。含有手性特征的药物称作手性药物。242.手性药物手性药物（chiraldrug），是指含有手性25临床药物1850种天然和半合成药物523种化学合成药物1327种非手性6种手性517种非手性799种手性528种以单个对映体给药509种以外消旋体给药8种以单个对映体给药61种以外消旋体给药467种25临床药物天然和半合成药物化学合成药物非手性6种手性517在分子水平上，生物系统是由生物大分子组成的手性环境。手性药物对映体进入生物体内，将被手性环境作为不同的分子加以识别匹配。对映体在药效学、药物动力学、毒理学等方面均存在立体选择性。各国药政部门规定在申报具手性的新药时，需同时呈报各对映体的药理学、毒理学、药物动力学资料。如果两对映体并存对药物的药效与毒性无明显影响，才可考虑应用消旋体，否则必须应用单一的手性化合物。26手性药物的重要性在分子水平上，生物系统是由生物大分子组成的手性环境。26手性我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必须研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性质，择优进行临床研究和批准上市。只停留在消旋体药物的研究与开发水平上，已不符合国际与国内药品法规的要求。近数十年来发现了许多特异性的催化剂，使不对称有机合成蓬勃发展，能选择性地导向一种对映体的产生；另外，随着现代分析技术的进步，手性分离方法也不断涌现，技术上使供应单一手性药物成为可能。27我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必须研究光学活性纯净2812

34手性与手性药物化合物的活性关系在许多情况下，化合物的一对对映体在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等存在显著的差异。这就可能存在五种不同的情况：一种对映体为另一对映体的竞争性拮抗剂对映体具有相反的作用一种对映体主要具有治疗作用，另一种对映体主要产生副作用两种对映体可产生类型不同的药理作用，都可作为治疗药5对映体作用的互补性281234手性与手性药物化合物的活性关系1.一种对映体为另一对映体的竞争性拮抗剂多巴酚丁胺（Dobutamine）

R-(-)-型对映体对1受体的激动作用强于S-(+)-型，而对受体呈拮抗作用；反之S-(+)-型对映体对受体呈激动作用。291.一种对映体为另一对映体的竞争性拮抗剂多巴酚丁胺（Dobu2.对映体具有相反的作用巴比妥类化合物其S-(-)-体是镇静药，对中枢神经系统有抑制作用；而R-(+)-体则是惊厥剂，具有中枢神经系统兴奋作用。左旋体的作用更强，因此其外消旋体表现为镇静作用。302.对映体具有相反的作用巴比妥类化合物3031“苦”“甜”31“苦”“甜”3.一种对映体主要具有治疗作用，另一种对映体主要产生副作用静脉麻醉药氯胺酮（Ketamine）

S-(+)-异构体有分离麻醉作用，而R-(-)-异构体则可产生兴奋和精神紊乱。323.一种对映体主要具有治疗作用，另一种对映体主要产生副作用静4.两种对映体可产生类型不同的药理作用，都可作为治疗药右丙氧芬（Dextropropoxyphene）具镇痛作用，其对映体左丙氧芬（Levopropoxyphene）无镇痛作用但却是有效镇咳药。两者分别药用，商品名也呈镜像。334.两种对映体可产生类型不同的药理作用，都可作为治疗药右丙氧5.对映体作用的互补性普萘洛尔的S-(-)-对映体的受体阻断作用比R-(+)-体强约100倍，而后者对钠通道有抑制作用。所以，外消旋体的抗心律失常作用比任何一个对映体单独用药的作用都要好。345.对映体作用的互补性普萘洛尔的S-(-)-对映体的受体阻手性药物35手性药物353.手性药物的药代动力学3.1手性药物的吸收3.2手性药物的分布3.3手性药物的代谢作用3.4手性药物的排泄363.手性药物的药代动力学3.1手性药物的吸收36药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄和与血浆蛋白的结合，本质上是机体的某些生物大分子如细胞膜、血浆蛋白、运载蛋白和药物代谢酶等与药物分子的相互作用。生物大分子多为手性分子，对对映体的识别、结合和处置是不同的，造成手性药物对映体的吸收速率、与血浆蛋白的结合程度、分布状态、与运载蛋白的结合特异性、被药物代谢酶生物转化的方式和速率、以及排泄的方式和速率等有不同程度的区别。37药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄和与血浆蛋白的结合，本质上3.1手性药物的吸收药物可经被动扩散和主动转运而被机体吸收大多数药物是通过被动扩散机理透过细胞膜而吸收，穿越细胞膜的速率与药物分子的大小、分配系数和pKa相关。手性药物的一对对映体的分配系数和pKa值相同，因而经被动扩散吸收的速率和数量是相同的。主动转运是经与特异性蛋白结合而输送到细胞内的，运载蛋白对一对对映体的分子识别和结合能力是不同的，所以吸收的速率和吸收量不同。383.1手性药物的吸收药物可经被动扩散和主动转运而被机体吸收甲氨蝶呤（Methotrexate）的吸收MTX是极性分子，被动扩散吸收量较少L-MTX含天然Glu，能够被特异蛋白结合，经主动转运，在低浓度下胃肠道也会吸收D-MTX只能经被动扩散，在较高浓度下被吸收39甲氨蝶呤（Methotrexate）的吸收393.2手性药物的分布40血浆蛋白的结合作用组织结合作用3.2手性药物的分布40血浆蛋白的结合作用血浆蛋白的结合作用大多数药物在一定程度上可逆地与血浆蛋白结合。与血浆蛋白结合的药物不能穿越毛细血管壁，药物在血浆中只有呈游离状态才能移离血管分布到组织中去。在血浆中结合态与游离态药物处于动态平衡，但若血浆蛋白与手性药物的一对对映体的结合能力不同，则结合态与游离态浓度的比例不同，导致组织中的分布和作用部位的浓度有差异。41血浆蛋白的结合作用大多数药物在一定程度上可逆地与血浆蛋白结合血浆结合也会影响药物的代谢转化。只有游离型药物能够进入细胞内被药物代谢酶生物转化，那些被血浆蛋白结合强的对映体，被代谢清除的速率和概率较低。血浆结合还会影响肾脏清除作用。肾小球的滤过作用与血浆中游离型药物或代谢产物的浓度成正比。对映体与血浆蛋白的结合程度不同，则二者被肾小球滤过的速率和总量有差别，因而产生的肾清除有立体选择性。42血浆结合也会影响药物的代谢转化。只有游离型药物能够进入细胞内组织结合作用手性药物与组织结合的立体选择性在一定程度上是由于血浆蛋白结合的立体选择性所致。例如S-布洛芬（优映体）分布在关节滑液的浓度高于R型对映体，是因为在血浆内游离的S-布洛芬浓度较高。反之，脂肪细胞却优先摄取R-布洛芬。43组织结合作用手性药物与组织结合的立体选择性在一定程度上是由于特定组织对某种对映体具有选择性结合作用。例如S-亚叶酸（Folinicacid）向癌细胞中的浓集程度高于非天然的R-亚叶酸。44特定组织对某种对映体具有选择性结合作用。例如S-亚叶酸（Fo45酶催化45酶催化3.3手性药物的代谢作用体内代谢过程有两个功能：一是帮助生成新的细胞构造物质，二是产生化学分子以有助于其功能发挥和降解与消除体内废物与毒性物质。细胞色素P450（CYP）是体内主要的药物代谢酶，具有广泛的底物。药物代谢酶对药物的生物转化在I相和II相反应均表现出立体选择性作用，这种选择性包含有对底物（原药物）和产物（代谢物）的手性要求，手性中心的转化，和对映体之间的相互作用等。463.3手性药物的代谢作用体内代谢过程有两个功能：一是帮助生手性代谢的类型两个对映体与代谢酶形成非对映体复合物，具有不同的代谢速率，称为底物立体选择性。非手性分子代谢生成一个新的手性中心，并以不同速率形成对映体，称为产物立体选择性。手性分子以不同速率代谢生成第二个手性中心，形成非对映体，称为底物-产物立体选择性。47手性代谢的类型两个对映体与代谢酶形成非对映体复合物，具有不同手性中心在体内的翻转光学活性物质被代谢成它的对映体的现象，称作手性翻转（chiralinversion）。手性翻转可使药物活性发生较大变化。代谢过程主要通过两种机制引起外消旋化，通常与差向立体异构有关。一是存在能可逆结合的基团，引起结合中间体的差向立体异构化；二是两种代谢途径具有相反的反应结果，如氧化与还原，引起差向立体异构化。48手性中心在体内的翻转光学活性物质被代谢成它的对映体的现象，称3.4手性药物的排泄手性药物的肾脏排泄通过肾小球滤过和肾小管分泌，具有立体选择性。肾小球滤过药量是滤过速率与血浆中游离药物浓度的乘积，因此与手性药物同血浆蛋白结合的选择性密切相关。例如S-(-)-维拉帕米（Verapamil）及其代谢产物S-去甲基维拉帕米，与血浆蛋白的结合率较低，肾小球滤过较强，其肾清除作用高于R-(+)-型异构体。493.4手性药物的排泄手性药物的肾脏排泄通过肾小球滤过和肾小由于肾小管上皮细胞上含有负离子或正离子的转运蛋白，它们与手性药物的两个对映体有不同的选择性相互作用，所以肾小管的主动分泌与重吸收的净结果具有立体选择性。而且，由于转运蛋白有饱和性，消旋药物的两个对映体会竞争蛋白结合位点，致使两个对映体的排泄性质不同。例如，消旋氧氟沙星中，R-(+)-型异构体抑制了肾脏对S-(-)-型的主动分泌，与单纯给S-氧氟沙星相比，降低了肾脏的消除率。50由于肾小管上皮细胞上含有负离子或正离子的转运蛋白，它们与手性4.手性药物的制备51一、天然提取1.碳水化合物类：

D-葡萄糖、L-山梨酸、D-葡萄糖酸、D-木糖醇；2.氨基酸类：

L-谷氨酸、L-天冬氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸；3.化合物（+）-樟脑、（+）-胡薄荷酮、（-）-薄荷醇；4.生物碱类：（-）-马钱子碱、（-）-咖啡碱；5.有机酸类：（+）-酒石酸、（+）-乳酸、（+）-抗坏血酸；4.手性药物的制备51一、天然提取1.碳水化合物类：4.生物手性药物的制备52天然提取的优点：A、方法相对简单；B、产品纯度高，多为光学醇；天然提取的缺点：A、天然手性物质含量低；B、天然手性种类较少；手性药物的制备52天然提取的优点：A、方法相对简单；B、产品53二、外消旋体拆分

外消旋体的拆分，又叫拆解。就是将一个外消旋体所包含的两个对映体用适当的方法彼此分开，使成为纯净的左、右旋体。（1）直接结晶法（2）生成非对映异构体法A.自发结晶拆分B.优先结晶拆分C.逆向结晶拆分D.外消旋体的不对称转化和结晶拆分（3）生物酶拆分法（5）动力学拆分法手性药物的制备（4）色谱分离法的拆分53二、外消旋体拆分外消旋体的拆分，又叫拆解。就是54生物催化反应54生物催化反应手性药物的制备1.拆分剂和被拆分的物质的化合物必须容易形成，且又容易被分解成原来的组分2.所形成的非对映立体异构体，至少二者之一必须能形成好的晶体，并且两个非对映异构体在溶解度上有可观的差别。3.拆分剂应尽量达到旋光纯态4.拆分剂必须是廉价的或容易制备的，或在拆分完成之后，能够容易地和接近于定量地回收55拆分剂所必须具备的几个条件手性药物的制备1.拆分剂和被拆分的物质的化合物必须容易形成手性药物的制备56通过试剂与分子中的一个前手征性基团（即非手性分子）作用，变为手征性中心时能得到不等量的立体异构体产物。不对称合成的基本类型有：A、非手征性试剂和手征性反应物的反应B、手征性试剂和非手征性反应物的反应C、非手征性反应物在手征性催化剂影响下的反应三、不对称合成手性药物的制备56通过试剂与分子中的一个前手征性基手性药物四、手性药物的制备制备技术：1、天然产物中提取2、拆分技术2、手性源技术4、生物催化5、不对称合成手性药物四、手性药物的制备手性药物1、天然产物中提取生物本身特定生物化学反应可产生单一对映体，可用适当的方法提取而得到手性化合物。

某些手性药物是从动植物中提取的氨基酸、萜类化合物和生物碱

原料问题手性药物1、天然产物中提取手性药物紫杉醇（抗癌）——太平洋紫杉树树皮

超临界CO2流体萃取法提取

粘度和扩散系数——气体；

密度和溶剂化能力—液体；

对温度和压力十分敏感。超临界流体：二氧化碳及乙醇/甲醇临界温度：31℃压强：27.6MPa手性药物紫杉醇（抗癌）——太平洋紫杉树树皮生物制药工艺学第十一章手性药物课件手性药物2、拆分技术

结晶法：対映体的分布结晶（诱导结晶）和非対映体的选择性结晶法。

氯霉素—诱导结晶（加L-aa）D-苯基甘氨酸—非对映体得选择性结晶（加樟脑磺酸盐⇨非对映体）

动力学拆分法：手性催化剂作用下，两个对映体与某一手性试剂的作用，中间体是一对非对映异构体，反应速度一般存在差异。<50%

⇨手性毒剂、酶拆分、生物拆分。脂肪酶、酰胺酶、氨肽酶...

手性药物2、拆分技术手性药物化学拆分法：经典化学拆分法、包结拆分法。经典化学拆分法：外消旋体与旋光性物质作用，得到非对映体的衍合物。包结拆分法：日本化学家Toda教授，利用非共价键体系，如氢键和分子间的次级作用，使外消旋体的一个对映异构体与手性拆分剂发生包结，形成稳定的超分子配合物，再通过结晶方法将两个对映体分开。手性醇、酮及手性亚砜类化合物：胆汁酸类衍生物为包结主体手性药物化学拆分法：经典化学拆分法、包结拆分法。包结拆分法的一般过程：包结拆分法的一般过程：手性药物色谱拆分法：分析级水平和制备级水平。分析级水平：气相色谱(GC)、高效液相色谱(HPLC)、超临界流体色谱(SFC)、毛细管电泳(CE)等制备级水平：高效液相色谱（广泛）、模拟移动(SMB)技术（工业化成熟、前沿）手性药物色谱拆分法：分析级水平和制备级水平。手性药物色谱拆分法：与手性固定相/流动相相互作用的不同

GC（固定相）HPLC（固定相/流动相）对映体非对映体毛细管电色谱毛细管凝胶色谱分子形状手性药物色谱拆分法：与手性固定相/流动相相互作用的不同GC手性药物移动床色谱：移动床分成4个区域，原料（A+B，A为弱吸附组分，B为强吸附组分）从Ⅱ、Ⅲ区之间连续进入，流动相由下往上移动，固定相以介于A和B之间的速度向下移动，最终从两个出口可以分别得到纯的提取液（Extract）B和提余液（Raffinate）A手性药物移动床色谱：移动床分成4个区域，原料（A+B，A为手性药物3、手性源技术：是从天然存在的光活性化合物中获得，或由天然来源的手性物质经化学改造或定向合成，得到目标手性化合物。

引入新的功能团(+)-樟脑手性源定向合成左氧氟沙星手性药物3、手性源技术：是从天然存在的光活性化合物中获得，或手性药物4、生物催化：利用某种生物材料（主要是酶或微生物）来催化进行某种化学反应。选择性生物催化—

特点—高度的立体选择性—

化学选择性

非对应地选择性

严格的区域选择性

面选择性

对映体异构体选择性手性药物4、生物催化：利用某种生物材料（主要是酶或微手性药物生物拆分手性药物生物拆分手性药物生物合成：

1、水解反应；2、氧化-还原反应；3、碳-碳键不对称合成。经典的实例：固定化细胞法生产L-天冬酰胺；

酶法生产L-赖氨酸。手性药物生物合成：手性药物手性药物手性药物手性药物手性药物5、不对称合成：1、直接不对称合成；2、天然手性化合物改造法。不对称氢化反应：2001年，诺贝尔奖，经典催化剂二膦配体与铑或钌络合物。L-苯丙氨酸L-多巴、S-萘普生不对称氢化手性药物5、不对称合成：1、直接不对称合成；2、天然手性化合手性药物手性药物手性药物研究中实际考虑因素75劣映体本身或其代谢物产生毒副作用，不再使用外消旋体。对映体之间相互作用有利，仍使用外消旋体。在手性药物研发领域，制药工业目前的总趋势是，将外消旋体转换成单一对映体，不仅提高质量，还延长药物寿命。外消旋体和其两种单一对映体是不同的3种实体，要分别研究。去除分子中不必要的手性中心，可有效减少相应的工作量。手性药物研究中实际考虑因素75劣映体本身或其代谢物产生毒副作5.手性药物的发展76

2001年度诺贝尔化学奖授予了美国化学家诺尔斯(W.S.knowles)、日本化学家野依良治(R.Noyori)和美国化学家夏普雷斯(K.B.Sharpless)，以表彰他们在手性催化氢化反应和手性催化氧化反应研究方面做出的卓越贡献。瑞典皇家科学院指出：“这三位科学家的发现对科学研究以及新药、新材料的发展产生了极大的影响，并已在许多药物和其他生理活性化合物的商业合成上得到了广泛的应用。”这三位科学家获奖的意义还在于：他们的发明帮助人们在认识和改造世界中建立了信心，提供了一种有力的工具，即可以通过手性催化反应得到“手性”产物。5.手性药物的发展762001年度诺贝尔化学777778世界手性药物销售趋势图78世界手性药物销售趋势图79谢谢大家！79谢谢大家！手性药物

ChiralDrugs颜丽强手性药物

ChiralDrugs颜丽强目录811.手性与光学活性2.手性药物3.手性药物的药代动力学4.手性药物的制备5.手性药物的发展手性分子&手性药物目录21.手性与光学活性2.手性药物3.手性药物的药代动1.手性与光学活性手性（Chirality)是自然界的本质属性之一。作为生命活动重要基础的生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等，几乎全是手性的，这些小分子在体内往往具有重要生理功能。82手性(chirality)这个词来源于希腊字“手”(cheir)。手是手性的—右手与左手成镜像。1.手性与光学活性手性（Chirality)是自然界的本质属83手性是三维物体的基本属性。如果一个物体不能与其镜像重合，该物体就称为手性物体。手性4手性是三维物体的基本属性。如果一个物体不能与其镜像重合，该84虽然产生这种手性的确切机理、起源和过程仍是科学上的未解之谜，但有一点是明确的：这些分子的作用以至于生命过程均与手性有关。对映体的不同生理性质是由于它们的分子的立体结构在生物体内引起不同的分子识别造成的这个现象称为“手性识别”。这种识别可比喻为手与手套的关系，右手能套进右手套，而左手就套不进右手套。手套与左右手的相互关系手性识别5虽然产生这种手性的确切机理、起源和过程仍是手性与生命现象：氨基酸、糖、蛋白质、DNA都是手性的；手性与人类健康：“反应停”事件与FDA手性药物指导原则，药物中近50%具有手性，开发中的有2/3以上是手性的；手性与环境：手性技术与手性产品符合绿色化学原则；手性与材料和信息科学：手性液晶显示、手性传感、手性分离等；手性技术与国民经济：全世界巨大的手性药物和手性化学品市场，1995年>614亿美元，2003年>1600亿美元，预计2010>2000亿美元。手性技术壁垒：手性药物安全规则与加入WTO后手性技术的知识产权问题。85手性(Chirality)的重要性手性与生命现象：氨基酸、糖、蛋白质、DNA都是手性的；6手性86在农药使用上，手性农药的使用可以达到减少剂量，提高药效的作用；并且减少不良和无效对映体的可能造成的环境污染。如除草剂Metolachlor以消旋体的形式问世以来，每年以2万多吨的产量投放市场，1997年后以手性的替代消旋体，使用量减少了40％，这相当于每年少向环境中排放8千多吨化学物质。

手性与环境：手性技术与手性产品符合绿色化学原则7在农药使用上，手性农药的使用可以达到减少剂量，提高药效的作87(R)-thalidomide镇定剂(S)-thalidomide致畸剂手性与人类健康:“反应停”悲剧8(R)-thalidomide(S)-thalidomid沙利度胺的S-异构体可导致严重的致畸性88

1957年～1962年，造成数万名婴儿严重畸形。

进一步研究表明，其致畸作用是由沙利度胺其中的一个异构体（S-异构体）引起的，而R-构型即使大剂量使用，也不会引起致畸作用。图：沙利度胺的另一个对映体可导致严重的致畸性。沙利度胺的S-异构体可导致严重的致畸性91957年～19689从天文学到地球科学，从化学到生物学，几乎处处都有手性的身影。10从天文学到地球科学，从化学到生物学，几乎处处都有手性的身90太阳系的所有天体（包括小行星）都是按照右旋方向旋转的，称为右手定则。11太阳系的所有天体（包括小行星）都是按照右旋方向旋转的，称91在植物学中，手性也是一个重要的形态特征。绝大部分攀缘植物是沿着主干往右缠绕的，但也有少部分是往左缠绕的，如香忍冬。左手性紫藤右手性多花紫藤12在植物学中，手性也是一个重要的形态特征。绝大部分攀缘植物92有机分子中的碳原子如果连有四个不同的原子（或基团），由于具有不同的空间排列形式，存在一对立体异构体，称为镜像异构体。就象左手和右手一样，看起来相似，但不能重叠，称为有机分子的手性。

(-)-乳酸 (R)

(+)-乳酸(S)有机手性分子13有机分子中的碳原子如果连有四个不同的原子（或基团），由于有机分子手征性的发现931848年，法国化学家巴斯顿（L.Pasteur,1822～1895）发现酒石酸两种不同的存在形式：

左旋酒石酸

右旋酒石酸图：巴斯顿把酒石酸晶体分开成两个镜像异构体有机分子手征性的发现141848年，法国化学家巴斯顿图：巴斯94DNA在生命的产生、演变、进化这样漫长的过程中，自然界造就了许多分子，手性分子占去了很大的比例。构成蛋白质的氨基酸都是L型氨基酸，多糖和核酸的单糖是D型糖。人们甚至发现，1969年坠落在澳大利亚默奇森的陨石中的氨基酸也主要是L型的。生物分子手性同一性15DNA在生命的产生、演变、进化这样漫长的过程中，自然界造光学活性

一个物质能使平面偏振光发生偏转的能力称为光学活性，而该物质被称为光学活性物质。只有含有手性碳的分子才具有光学活性。这是由于物质折射或吸收左旋圆偏振光和右旋圆偏振光的程度不同而产生的一种现象。光学活性即旋光性。自然界中有许多物质对偏振光的振动面不发生影响，例如水、乙醇、丙酮及氯化钠等；还有另外一些物质却能使偏振光的振动面发生偏转，如某种乳酸及葡萄糖的溶液。能使偏振光的振动面发生偏转的物质具旋光性，叫做旋光性物质；不能使偏振光的振动面发生偏转的物质叫做非旋光性物质，它们没有旋光性。

95光学活性一个物质能使平面偏振光发生偏转的能力称为光学手性药物的表示方法左旋体和右旋体能使偏振光的偏振面按顺时针方向旋转的对映体称为右旋体（dextrotatory），在药名前用d-或(+)-表示；反之，称为左旋体（levorotatory），在药名前加l-或(-)-表示。外消旋体（racemate）则是由等量的左旋体和右旋体构成，没有旋光性，在其药名前用dl-或()-表示。这种表示方法，直观地反映了对映体之间光学活性的差别，但是不能提供药物分子三维空间排列或绝对构型的信息。96手性药物的表示方法左旋体和右旋体17R和S系统将手性中心的取代基按原子序数依次排列，a>b>c>d，把d作为手性碳原子的顶端，a、b、c为四面体底部的3个角，从底部向顶端方向看，若保持从大到小基团按顺时针方向排列者，称为R型，若为逆时针方向排列者，称为S型。97R和S系统18分子式98乳酸（lacticacid）

葡萄糖（glucose）分子式19乳酸（lacticacid）葡萄糖（gluco对映异构体互为物体与镜像关系的立体异构体,称为对映异构体(enantiomers,简称为对映体).对映异构体都有旋光性,其中一个是左旋的,一个是右旋的.所以对映异构体又称为旋光异构体.简单的说也就是两个异构体之间的关系就如同一个物体的立体结构在照镜子，这个立体结构和它在镜子中的像互为对映异构体。99对映异构体互为物体与镜像关系的立体异构体,称为对映异构体对映异构体100对映异构体21非对映异构体非对映异构体（diastereoisomers)是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。两个结构相同的分子，由于具有构型不同的不对称原子，彼此不呈实物与镜像的关系。101非对映异构体非对映异构体（diastereoisomers非对映异构体102在酒石酸的三个旋光异构体中，a与c、b与c都是非对映异构体D-（-）-酒石酸L-（+）-酒石酸meso-酒石酸非对映异构体的旋光性不同，熔点、沸点、溶解度、密度、折射率等物理性质也很不同。其化学性质虽然相似，但也不完全相同。非对映异构体是由已含有一个手性中心的分子产生第二个手性中心时的必然产物。这就是不对称合成的基础。非对映异构体23在酒石酸的三个旋光异构体中，a与c、b与c都2.手性药物手性药物（chiraldrug），是指含有手性因素的化学药物的立体异构体（包括对映体和非对映体），这些异构体进入体内后，会在药理活性，代谢过程和代谢产物，引起的毒副作用等方面产生显著的差异。也就是药物分子结构中引入手性中心后，得到的一对互为实物与镜像的。旋光性等相关性质有很大的差别，分别被命名为R-型（右旋）或S-型（左旋）、外消旋。含有手性特征的药物称作手性药物。1032.手性药物手性药物（chiraldrug），是指含有手性104临床药物1850种天然和半合成药物523种化学合成药物1327种非手性6种手性517种非手性799种手性528种以单个对映体给药509种以外消旋体给药8种以单个对映体给药61种以外消旋体给药467种25临床药物天然和半合成药物化学合成药物非手性6种手性517在分子水平上，生物系统是由生物大分子组成的手性环境。手性药物对映体进入生物体内，将被手性环境作为不同的分子加以识别匹配。对映体在药效学、药物动力学、毒理学等方面均存在立体选择性。各国药政部门规定在申报具手性的新药时，需同时呈报各对映体的药理学、毒理学、药物动力学资料。如果两对映体并存对药物的药效与毒性无明显影响，才可考虑应用消旋体，否则必须应用单一的手性化合物。105手性药物的重要性在分子水平上，生物系统是由生物大分子组成的手性环境。26手性我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必须研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性质，择优进行临床研究和批准上市。只停留在消旋体药物的研究与开发水平上，已不符合国际与国内药品法规的要求。近数十年来发现了许多特异性的催化剂，使不对称有机合成蓬勃发展，能选择性地导向一种对映体的产生；另外，随着现代分析技术的进步，手性分离方法也不断涌现，技术上使供应单一手性药物成为可能。106我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必须研究光学活性纯净10712

34手性与手性药物化合物的活性关系在许多情况下，化合物的一对对映体在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等存在显著的差异。这就可能存在五种不同的情况：一种对映体为另一对映体的竞争性拮抗剂对映体具有相反的作用一种对映体主要具有治疗作用，另一种对映体主要产生副作用两种对映体可产生类型不同的药理作用，都可作为治疗药5对映体作用的互补性281234手性与手性药物化合物的活性关系1.一种对映体为另一对映体的竞争性拮抗剂多巴酚丁胺（Dobutamine）

R-(-)-型对映体对1受体的激动作用强于S-(+)-型，而对受体呈拮抗作用；反之S-(+)-型对映体对受体呈激动作用。1081.一种对映体为另一对映体的竞争性拮抗剂多巴酚丁胺（Dobu2.对映体具有相反的作用巴比妥类化合物其S-(-)-体是镇静药，对中枢神经系统有抑制作用；而R-(+)-体则是惊厥剂，具有中枢神经系统兴奋作用。左旋体的作用更强，因此其外消旋体表现为镇静作用。1092.对映体具有相反的作用巴比妥类化合物30110“苦”“甜”31“苦”“甜”3.一种对映体主要具有治疗作用，另一种对映体主要产生副作用静脉麻醉药氯胺酮（Ketamine）

S-(+)-异构体有分离麻醉作用，而R-(-)-异构体则可产生兴奋和精神紊乱。1113.一种对映体主要具有治疗作用，另一种对映体主要产生副作用静4.两种对映体可产生类型不同的药理作用，都可作为治疗药右丙氧芬（Dextropropoxyphene）具镇痛作用，其对映体左丙氧芬（Levopropoxyphene）无镇痛作用但却是有效镇咳药。两者分别药用，商品名也呈镜像。1124.两种对映体可产生类型不同的药理作用，都可作为治疗药右丙氧5.对映体作用的互补性普萘洛尔的S-(-)-对映体的受体阻断作用比R-(+)-体强约100倍，而后者对钠通道有抑制作用。所以，外消旋体的抗心律失常作用比任何一个对映体单独用药的作用都要好。1135.对映体作用的互补性普萘洛尔的S-(-)-对映体的受体阻手性药物114手性药物353.手性药物的药代动力学3.1手性药物的吸收3.2手性药物的分布3.3手性药物的代谢作用3.4手性药物的排泄1153.手性药物的药代动力学3.1手性药物的吸收36药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄和与血浆蛋白的结合，本质上是机体的某些生物大分子如细胞膜、血浆蛋白、运载蛋白和药物代谢酶等与药物分子的相互作用。生物大分子多为手性分子，对对映体的识别、结合和处置是不同的，造成手性药物对映体的吸收速率、与血浆蛋白的结合程度、分布状态、与运载蛋白的结合特异性、被药物代谢酶生物转化的方式和速率、以及排泄的方式和速率等有不同程度的区别。116药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄和与血浆蛋白的结合，本质上3.1手性药物的吸收药物可经被动扩散和主动转运而被机体吸收大多数药物是通过被动扩散机理透过细胞膜而吸收，穿越细胞膜的速率与药物分子的大小、分配系数和pKa相关。手性药物的一对对映体的分配系数和pKa值相同，因而经被动扩散吸收的速率和数量是相同的。主动转运是经与特异性蛋白结合而输送到细胞内的，运载蛋白对一对对映体的分子识别和结合能力是不同的，所以吸收的速率和吸收量不同。1173.1手性药物的吸收药物可经被动扩散和主动转运而被机体吸收甲氨蝶呤（Methotrexate）的吸收MTX是极性分子，被动扩散吸收量较少L-MTX含天然Glu，能够被特异蛋白结合，经主动转运，在低浓度下胃肠道也会吸收D-MTX只能经被动扩散，在较高浓度下被吸收118甲氨蝶呤（Methotrexate）的吸收393.2手性药物的分布119血浆蛋白的结合作用组织结合作用3.2手性药物的分布40血浆蛋白的结合作用血浆蛋白的结合作用大多数药物在一定程度上可逆地与血浆蛋白结合。与血浆蛋白结合的药物不能穿越毛细血管壁，药物在血浆中只有呈游离状态才能移离血管分布到组织中去。在血浆中结合态与游离态药物处于动态平衡，但若血浆蛋白与手性药物的一对对映体的结合能力不同，则结合态与游离态浓度的比例不同，导致组织中的分布和作用部位的浓度有差异。120血浆蛋白的结合作用大多数药物在一定程度上可逆地与血浆蛋白结合血浆结合也会影响药物的代谢转化。只有游离型药物能够进入细胞内被药物代谢酶生物转化，那些被血浆蛋白结合强的对映体，被代谢清除的速率和概率较低。血浆结合还会影响肾脏清除作用。肾小球的滤过作用与血浆中游离型药物或代谢产物的浓度成正比。对映体与血浆蛋白的结合程度不同，则二者被肾小球滤过的速率和总量有差别，因而产生的肾清除有立体选择性。121血浆结合也会影响药物的代谢转化。只有游离型药物能够进入细胞内组织结合作用手性药物与组织结合的立体选择性在一定程度上是由于血浆蛋白结合的立体选择性所致。例如S-布洛芬（优映体）分布在关节滑液的浓度高于R型对映体，是因为在血浆内游离的S-布洛芬浓度较高。反之，脂肪细胞却优先摄取R-布洛芬。122组织结合作用手性药物与组织结合的立体选择性在一定程度上是由于特定组织对某种对映体具有选择性结合作用。例如S-亚叶酸（Folinicacid）向癌细胞中的浓集程度高于非天然的R-亚叶酸。123特定组织对某种对映体具有选择性结合作用。例如S-亚叶酸（Fo124酶催化45酶催化3.3手性药物的代谢作用体内代谢过程有两个功能：一是帮助生成新的细胞构造物质，二是产生化学分子以有助于其功能发挥和降解与消除体内废物与毒性物质。细胞色素P450（CYP）是体内主要的药物代谢酶，具有广泛的底物。药物代谢酶对药物的生物转化在I相和II相反应均表现出立体选择性作用，这种选择性包含有对底物（原药物）和产物（代谢物）的手性要求，手性中心的转化，和对映体之间的相互作用等。1253.3手性药物的代谢作用体内代谢过程有两个功能：一是帮助生手性代谢的类型两个对映体与代谢酶形成非对映体复合物，具有不同的代谢速率，称为底物立体选择性。非手性分子代谢生成一个新的手性中心，并以不同速率形成对映体，称为产物立体选择性。手性分子以不同速率代谢生成第二个手性中心，形成非对映体，称为底物-产物立体选择性。126手性代谢的类型两个对映体与代谢酶形成非对映体复合物，具有不同手性中心在体内的翻转光学活性物质被代谢成它的对映体的现象，称作手性翻转（chiralinversion）。手性翻转可使药物活性发生较大变化。代谢过程主要通过两种机制引起外消旋化，通常与差向立体异构有关。一是存在能可逆结合的基团，引起结合中间体的差向立体异构化；二是两种代谢途径具有相反的反应结果，如氧化与还原，引起差向立体异构化。127手性中心在体内的翻转光学活性物质被代谢成它的对映体的现象，称3.4手性药物的排泄手性药物的肾脏排泄通过肾小球滤过和肾小管分泌，具有立体选择性。肾小球滤过药量是滤过速率与血浆中游离药物浓度的乘积，因此与手性药物同血浆蛋白结合的选择性密切相关。例如S-(-)-维拉帕米（Verapamil）及其代谢产物S-去甲基维拉帕米，与血浆蛋白的结合率较低，肾小球滤过较强，其肾清除作用高于R-(+)-型异构体。1283.4手性药物的排泄手性药物的肾脏排泄通过肾小球滤过和肾小由于肾小管上皮细胞上含有负离子或正离子的转运蛋白，它们与手性药物的两个对映体有不同的选择性相互作用，所以肾小管的主动分泌与重吸收的净结果具有立体选择性。而且，由于转运蛋白有饱和性，消旋药物的两个对映体会竞争蛋白结合位点，致使两个对映体的排泄性质不同。例如，消旋氧氟沙星中，R-(+)-型异构体抑制了肾脏对S-(-)-型的主动分泌，与单纯给S-氧氟沙星相比，降低了肾脏的消除率。129由于肾小管上皮细胞上含有负离子或正离子的转运蛋白，它们与手性4.手性药物的制备130一、天然提取1.碳水化合物类：

D-葡萄糖、L-山梨酸、D-葡萄糖酸、D-木糖醇；2.氨基酸类：

L-谷氨酸、L-天冬氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸；3.化合物（+）-樟脑、（+）-胡薄荷酮、（-）-薄荷醇；4.生物碱类：（-）-马钱子碱、（-）-咖啡碱；5.有机酸类：（+）-酒石酸、（+）-乳酸、（+）-抗坏血酸；4.手性药物的制备51一、天然提取1.碳水化合物类：4.生物手性药物的制备131天然提取的优点：A、方法相对简单；B、产品纯度高，多为光学醇；天然提取的缺点：A、天然手性物质含量低；B、天然手性种类较少；手性药物的制备52天然提取的优点：A、方法相对简单；B、产品132二、外消旋体拆分

外消旋体的拆分，又叫拆解。就是将一个外消旋体所包含的两个对映体用适当的方法彼此分开，使成为纯净的左、右旋体。（1）直接结晶法（2）生成非对映异构体法A.自发结晶拆分B.优先结晶拆分C.逆向结晶拆分D.外消旋体的不对称转化和结晶拆分（3）生物酶拆分法（5）动力学拆分法手性药物的制备（4）色谱分离法的拆分53二、外消旋体拆分外消旋体的拆分，又叫拆解。就是133生物催化反应54生物催化反应手性药物的制备1.拆分剂和被拆分的物质的化合物必须容易形成，且又容易被分解成原来的组分2.所形成的非对映立体异构体，至少二者之一必须能形成好的晶体，并且两个非对映异构体在溶解度上有可观的差别。3.拆分剂应尽量达到旋光纯态4.拆分剂必须是廉价的或容易制备的，或在拆分完成之后，能够容易地和接近于定量地回收134拆分剂所必须具备的几个条件手性药物的制备1.拆分剂和被拆分的物质的化合物必须容易形成手性药物的制备135通过试剂与分子中的一个前手征性基团（即非手性分子）作用，变为手征性中心时能得到不等量的立体异构体产物。不对称合成的基本类型有：A、非手征性试剂和手征性反应物的反应B、手征性试剂和非手征性反应物的反应C、非手征性反应物在手征性催化剂影响下的反应三、不对称合成手性药物的制备56通过试剂与分子中的一个前手征性基手性药物四、手性药物的制备制备技术：1、天然产物中提取2、拆分技术2、手性源技术4、生物催化5、不对称合成手性药物四、手性药物的制备手性药物1、天然产物中提取生物本身特定生物化学反应可产生单一对映体，可用适当的方法提取而得到手性化合物。

某些手性药物是从动植物中提取的氨基酸、萜类化合物和生物碱

原料问题手性药物1、天然产物中提取手性药物紫杉醇（抗癌）——太平洋紫杉树树皮

超临界CO2流体萃取法提取

粘度和扩散系数——气体；

密度和溶剂化能力—液体；

对温度和压力十分敏感。超临界流体：二氧化碳及乙醇/甲醇临界温度：31℃压强：27.6MPa手性药物紫杉醇（抗癌）——太平洋紫杉树树皮生物制药工艺学第十一章手性药物课件手性药物2、拆分技术