从一个病例看诊疗全程(晚期尿路上皮癌二线单药治疗) 确认版课件

从一个病例看诊疗全程——晚期尿路上皮癌二线免疫治疗从一个病例看诊疗全程——晚期尿路上皮癌二线免疫治疗患者旅程局部进展或转移性膀胱癌二线单药治疗（铂类后）、一线单药/联合化疗治疗（包括顺铂不耐受）2膀胱癌患者诊疗流程起病就诊评估与诊断最初的治疗1L治疗2L治疗超声盆腔CT膀胱镜及病理活检无痛肉眼血尿尿频尿急排尿困难>90%泌尿外科肿瘤内科80%20%NMIBCMIBCTURBT25%膀胱灌注RC无转移转移20%新辅助膀胱切除顺铂耐受GCddMVACPD-1/L1抑制剂联合化疗多西他赛+卡铂多西他赛吉西他滨PD-1/L1抑制剂顺铂不耐受卡铂+吉西他滨PD-1/L1抑制剂单药（PD-L1高表达）NMIBC，费肌层浸润性膀胱癌；MIBC，肌层浸润性膀胱癌；TURBT，经尿道膀胱肿瘤切除术；RC，根治性膀胱切除术；GC，吉西他滨、顺铂；MVAC，甲氨蝶呤、长春碱、阿霉素与顺铂铂类为基础化疗患者旅程局部进展或转移性膀胱癌二线单药治疗（铂类后）、一线单病史简介3患者男性，64岁，2017年5月出现血尿、尿痛，遂入当地医院就诊，患者症状、体征及超声检查提示可疑尿路上皮癌经CT、膀胱尿道镜、输尿管镜检查，病理活检结果确诊为左输尿管癌，高级别，肿瘤侵犯输尿管周围脂肪组织，髂血管旁淋巴结1/1转移，cT3N1M02017-9-6在泌尿外科行左输尿管末段切除+输尿管膀胱再植术，术后GC方案辅助化疗4周期复查2018-4-13复查CT提示双侧髂血管旁及左侧腹股沟淋巴结转移诊断晚期尿路上皮癌，手术后含铂辅助治疗12月内复发治疗就诊GC，吉西他滨、顺铂病史简介3患者男性，64岁，2017年5月出现血尿、尿痛，遂基线评估4CT体格检查实验室检查病理活检身高174cm体重77kgBMI24.9kg/m2SBP/DBP120/81mmHg心率93次/分ECOGPS0分血液学、血生化、尿液分析、凝血酶原、心电图、HBV、HCV、甲状腺功能等检查结果正常肝/肾功能(全套)正常右侧髂血管旁增大淋巴结(RECIST1.1有可测量病灶)左输尿管癌，高级别，肿瘤侵犯输尿管周围脂肪组织，髂血管旁淋巴结1/1转移，cT3N1M0患者有吸烟史、无过敏史、无家族遗传史、无活动性自身免疫疾病及病史、无严重心血管疾病、未接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗入院后进行体格检查、实验室检查、CT及病理活检进一步明确疾病状态基线评估4CT体格检查实验室检查病理活检身高174cm血影像学评估52018年6月盆腔CT示：右侧的髂血管旁有一个增大的淋巴结，长径是2.8公分，短径是2.3公分影像学评估52018年6月盆腔CT示：二线治疗方案决策6患者治疗意愿：继续治疗意愿强烈，重视生存质量希望能够减少化疗带来的副作用有一定经济基础，愿意尝试新方案能够积极配合后续治疗的相关检查等医生考虑因素：晚期尿路上皮癌二线化疗暂无标准方案二线化疗备选药物毒性较大现有数据证实二线免疫治疗具有良好有效性与安全性参与过免疫治疗临床试验，认可免疫治疗的疗效二线方案选择：免疫检查点抑制单药治疗考虑处方免疫检查点抑制单药治疗与患者进行沟通愿意尝试免疫检查点抑制单药治疗二线治疗方案决策6患者治疗意愿：医生考虑因素：二线方案选择：目标患者型-1：局部进展或转移UBC二线单药治疗（铂类失败后）患者患者特点：晚期膀胱癌，肿瘤大小可测量≥1次含铂治疗后疾病进展含铂新辅助及辅助治疗12个月内复发或进展未接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗无自身免疫性疾病或感染，血液学检查及器官功能均正常治疗需求：经济能力较好一年内有待完成事项，求生欲望强烈能够正确认识免疫治疗且愿意尝试能够主动配合医生完成各项检查治疗方案：2L治疗选择：百泽安单药治疗百泽安治疗疗效：I期研究ORR29.4%II期研究结果ORR23.1%目标患者型-1：局部进展或转移UBC二线单药治疗（铂类失败后主治医生画像：泌尿外科医生8临床经验与级别：熟悉化疗的肿瘤治疗组负责人或成员科研经验：既往参与过PD-1/L1药物临床试验对PD-1/L1的认知：认可PD-1/L1药物治疗UBC的疗效和安全性处方行为：既往有PD-1/L1药物处方irAE管理经验：有IO不良反应管理经验——临床PD-1/L1药物使用-倡导者主治医生画像：泌尿外科医生8临床经验与级别：熟悉化疗的肿瘤治二线治疗方案2018年6月18日入组替雷利珠单抗II期临床试验9*由独立的放射学评估委员会(IRC)以RECIST版本1.1标准进行评估、研究者基于RECIST1.1和irRECIST评估替雷利珠单抗

200mg，Q3W治疗直至出现疾病进展、不可耐受的毒性影像学评估*每9周（±1周）评估一次二线治疗方案2018年6月18日入组替雷利珠单抗II期临床试治疗评估2018年8月（治疗9周），CT示肿瘤缩小10C3基线替雷利珠单抗治疗第3个周期（9周）进行评估，CT示肿瘤体积有一定缩小（≥30%），疗效评价达到PR10患者症状稍缓解疗效评价:PR治疗评估2018年8月（治疗9周），CT示肿瘤缩小10C3基治疗评估2018年10月（治疗18周），CT示肿瘤持续缩小1111患者症状减轻疗效评价:CR基线C6替雷利珠单抗治疗第6个周期（18周）进行评估，CT示肿瘤持续缩小（淋巴结短径＜10mm），疗效评价达到CR治疗评估2018年10月（治疗18周），CT示肿瘤持续缩小1二线治疗回顾替雷利珠单抗单药治疗达到CR，患者仍在持续用药12肿瘤缩小，症状稍缓解肿瘤持续缩小，症状减轻二线治疗3周期PRCR二线治疗6周期免疫治疗期间，患者不良反应较一线化疗期间明显减少，生活质量大大提高二线治疗回顾替雷利珠单抗单药治疗达到CR，患者仍在持续用药1思考与讨论免疫治疗能否成为晚期尿路上皮癌二线治疗的标准方案？13思考与讨论免疫治疗能否成为晚期尿路上皮癌二线治疗的标准方案？晚期尿路上皮癌化疗现状：一线化疗疗效有限，二线无标准治疗既往指南推荐的晚期/转移性疾病的治疗策略与疗效1.FuntSA,NatRevClinOncol.2017Apr;14(4):221-234.2.DeSantisM,etal.JClinlOncol.2012;30:191-199.3.McCaffreyJA,etal.JClinOncol1997;15:1853-1857.4.SweeneyCJ,etal.JCliniOncol2008;24:3451-3457.5.BellmuntJ,etal.JClinOncol.2009Sep20;27(27):4454-61.6.WitteRS,etal.JCliniOncol1997;15:589-593.14适合顺铂治疗(60%-80%)不适合顺铂治疗(20%-40%)一线方案：含顺铂化疗方案:GC/MAVCORR:49%TTT:7.4个月OS：14-15个月含卡铂化疗方案：ORR:30-40%PFS:5.8个月OS：＜10个月二线方案：无标准方案：常用紫杉烷类等化疗药物ORR:10%-12%;mPFS:2-3个月;mOS:6-7个月放疗支持治疗对无禁忌的患者，含铂化疗联合用药方案依旧是标准疗法含卡铂化疗的临床试验结果很少，在III期临床实验中的中位生存期是9个月当含铂化疗失败后，患者继续存活期很短，且备选药物毒性较大（紫杉醇类，培美曲塞，长春氟宁）晚期尿路上皮癌化疗现状：一线化疗疗效有限，二线无标准治疗既往免疫检查点抑制剂开启尿路上皮癌免疫治疗新纪元1SternbergCN,etal.Cancer.1989;2RothBJ,etal.JClinOncol.1994;3EliLilly.SmPCGemzar®01-Jul-2014(.uk);4McCaffreyJA,etal.JClinOncol.1997;5VonderMaaseH,etal.JClinOncol.2000;6SternbergCN,etal.JClinOncol.2001;7MeluchAA,etal.JClinOncol.2001;8EMA.EMEA/CHMP/512295/2008;24.09.2018(www.ema.europa.eu);9BellmuntJ,etal.JClinOncol.2009;10EMA.EMEA/H/C/000983;2012(www.ema.europa.eu);11DeSantisM,etal.JClinOncol.2009;12BellmuntJ,etal.JClinOncol.2012;13RosenbergJE,etal.Lancet.2016;14MassardCetal.ASCO2016:abstract#4502andoralpresentation;15AstraZeneca.PressRelease17.02.2016(access:);16FDA.PressRelease18.05.2016(access:).15晚期膀胱癌化疗药物近30年内进展缓慢PD-1/PD-L1抑制剂相继获批用于晚期膀胱癌文献机构批准免疫治疗时代已来临199319972001200520092013MVAC(II期)紫杉醇(II期)多西他赛(II期)吉西他滨+顺铂(III期)吉西他滨+紫杉醇(II期)HD-MVAC(III期)长春氟宁(III期)吉西他滨+卡铂/MCaVi(III期)吉西他滨+顺铂紫杉醇(III期)吉西他滨在英国获批（1995年10月26日）吉西他滨EMA协调会议（2008年9月23日）长春氟宁EMA批准(2009年9月21日）1263457981011121989Atezolizumab(II期)13Durvalumab(I/II期)14Avelumab(I期)Nivolumab(II期)Pembrolizumab(I/II期)17182016Durvalumab获FDA突破性药物资格(2016年2月17日)15Atezolizumab获FDA批准(2016年5月18日）16Nivolumab获FDA批准（2017年2月2日）Atezolizumab获FDA批准用于不适合顺铂一线治疗的人群（2017年4月16日）Durvalumab获FDA批准（2017年5月1日）Avelumab获FDA批准（2017年5月9日）Pembrolizumab获FDA批准（2017年5月18日）201719免疫检查点抑制剂开启尿路上皮癌免疫治疗新纪元1Sternbe权威指南推荐免疫检查点抑制剂用于晚期尿路上皮癌二线治疗NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines®).BladderCancer.Version1.2019.EAUGuidelinesonNon-muscle-invasiveandMetasticBladderCancer2019.16局部晚期或转移性膀胱癌(StageIV)接受过含铂化疗后的系统治疗推荐建议患者参加新药临床研究首选方案其它推荐方案帕博利珠单抗（1类）白蛋白结合型紫杉醇紫杉醇或者多西他赛吉西他滨培美曲塞可替代的首选方案基于先前治疗的特定方案阿特珠单抗纳武利尤单抗DurvalumabAvelumabErdafitinib*异环磷酰胺甲氨喋呤异环磷酰胺、多柔比星和吉西他滨吉西他滨和紫杉醇吉西他滨和顺铂DDMVAC联合生长因子支持治疗*Erdafitinib仅用于携带特定FGFR3或FGFR2基因变异的患者2019EAUGuidelinesonMuscle-invasiveandMetastaticBladderCancer转移性膀胱癌治疗方案推荐二线治疗转移性肿瘤患者在接受以铂类为基础的联合化疗时出现疾病进展，可使用检查点抑制剂（帕博利珠单抗），或将患者纳入临床研究中进行治疗强烈推荐对于出现骨转移的患者，可使用唑来膦酸或地诺单抗进行支持治疗弱推荐如果免疫治疗或联合化疗不可行，则仅使用长春氟宁作为转移病例的二线治疗，或者将长春氟宁作为三线或后续治疗弱推荐权威指南推荐免疫检查点抑制剂用于晚期尿路上皮癌二线治疗NCC国外免疫检查点抑制剂二线治疗晚期尿路上皮癌数据延长总生存、耐受性良好BellmuntJ,deWitRetal.NEnglJMed.2017Mar16;376(11):1015-1026.SharmaP,RetzMetal.LancetOncol.2017Mar;18(3):312-322.PowlesT,DuránIetal.Lancet.2018Feb24;391(10122):748-757.PowlesT,etal.JAMAOncol.2017Sep14;3(9):e172411.PatelMR,etal.LancetOncol.2018Jan;19(1):51-64.17二线化疗的平均ORR=10-12%二线化疗的平均OS=7-9个月二线化疗3-4级不良反应发生率20%-80%中文名帕博利珠单抗纳武单抗阿特珠单抗DurvalumabAvelumab通用名Pembrolizumab1Nivolumab2Atezolizumab3Durvalumab4Avelumab5研究名称II期KEYNOTE-045II期CheckMate-275III期IMvigor211I/II期1008UC队列Ib期JAVELINUC队列患者数量542265931191249剂量200mgQ3W3mg/kgQ2W1200mgQ3W10mg/kgQ2W10mg/kgQ2WORR(%)21.119.613.417.817mDoR(m)NR17.721.7NRNRPFS(m)2.12.0OS(m)18.26.5Gr.3/4TRAEs（%）16.518206.88国外免疫检查点抑制剂二线治疗晚期尿路上皮癌数据延长总生存、耐思考与讨论替雷利珠单抗用于晚期尿路上皮癌二线治疗的疗效如何？18思考与讨论替雷利珠单抗用于晚期尿路上皮癌二线治疗的疗效如何？YingcaiFeng,etal.AACR.2019;Volume79,Issue13Supplement,pp.2383.我国自主研发PD-1抑制剂替雷利珠单抗的分子结构特点19替雷利珠单抗结构传统PD-1抗体结构抗体可变区与PD-1靶点结合抗体恒定区与FcγR效应受体结合具有独特的结合表位，在PD-1上的结合面与PD-L1大范围重叠，彻底阻断PD-1与PD-L1的结合。具有优异的结合动力学表现，解离速率慢，亲和力比Nivolumab和Pembrolizumab高约50倍与40倍。基因工程改造避免替雷利珠单抗与巨噬细胞上FcγR的结合，从而消除抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP），避免T细胞数量减少而影响抗肿瘤疗效。与靶点亲和力更强避免T细胞消耗YingcaiFeng,etal.AACR.201BGB-A317-204：替雷利珠单抗在晚期尿路上皮癌患者中的II期研究评估既往接受过治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者接受替雷利珠单抗治疗的疗效和安全性PosterNumber:920PEuropeanSocietyforMedicalOncologyCongressSeptember27-October1,2019,Barcelona,Spain20*由独立的放射学评估委员会(IRC)以RECIST版本1.1标准进行评估#研究者基于RECIST1.1和irRECIST评估的试验设计：单臂、多中心、Ⅱ期入选人群：局部晚期或转移性膀胱尿路上皮癌患者PD-L1阳性、≥二线患者样本量N=113-28到-1天筛选期治疗期替雷利珠单抗

200mg，Q3W治疗直至出现疾病进展、不可耐受的毒性、或研究结束安全随访30天生存随访主要疗效终点：ORR(CR+PR)*次要疗效终点：DOR、PFS和DCROSORR、DOR、PFS和DCR#安全性分析影像学评估：每9周（±1周）评估一次每3个月一次BGB-A317-204：替雷利珠单抗在晚期尿路上皮癌患者中中国患者比例高达95.6%淋巴结（60.2%）、肺部（38.1%）、肝脏（23.9%）转移比例较高≥2线治疗失败患者比例38.9%BGB-A317-204：入组人群以中国患者为主、患者类型广泛PosterNumber:920PEuropeanSocietyforMedicalOncologyCongressSeptember27-October1,2019,Barcelona,Spain21中国患者比例高达95.6%淋巴结（60.2%）、肺部（38.BGB-A317-204：ORR为23.1%PosterNumber:920PEuropeanSocietyforMedicalOncologyCongressSeptember27-October1,2019,Barcelona,Spain22百分比（%）生存结局：中位PFS为2.1个月中位OS为9.8个月6个月无事件生存率为66.5%，12个月为46.5%在可评估的104例尿路上皮癌患者中，8例CR、16例PR、ORR为23.1%、DCR为36.6%BGB-A317-204：ORR为23.1%PosterNBGB-A317-204：亚组分析显示不同基线情况患者均可出现临床缓解PosterNumber:920PEuropeanSocietyforMedicalOncologyCongressSeptember27-October1,2019,Barcelona,Spaina双侧Clopper-Pearson95%置信区间缩写：CI，置信区间；ECOG，东部合作肿瘤小组；IC，免疫细胞；IRC，独立审查委员会；ORR，客观缓解率；PD-L1，程序性细胞死亡配体-1；RECIST，实体瘤缓解评估标准；TC，肿瘤细胞亚组应答/患者ORR，%（95%CI）a总患者人群24/10423.1（15.4，32.4）国家China24/10123.8（15.9，33.3）Korea0/30.0（0.0，70.8）年龄分组<65years17/6426.6（16.3，39.1）≥65years7/6017.5（7.3，32.8）PD-L1表达TC＜50%andIC＜50%15/7121.1（12.3，32.4）TC≥50%andIC≥50%9/3327.3，13.3，45.5）ECOG状态评分013/4926.5（14.9，41.1）111/5520.0（10.4，33.0）吸烟状态Never12/5721.1（11.4，33.9）Current4/1040.0（12.2，73.8）Former8/3721.6（9.8，38.2）仅淋巴结转移Yes9/2339.1（19.7，61.5）No15/8118.5（10.8，28.7）肝转移Yes3/329.4（2.0，25.0）No21/7229.2（19.0，41.1）内脏转移Yes15/8118.5（10.8，28.7）No9/2339.1（19.7，61.5）晚期病变接受治疗线数120/8822.7（14.5，32.9）24/1625.0（7.3，52.4）0%10%20%30%40%50%60%70%80%不同患者亚组的客观缓解率大部分亚组显示出一致的结果亚组间没有显著性差异以下患者亚组ORR有更高的趋势：年轻患者PD-L1表达≥50%ECOG=0仅淋巴结转移无肝转移和内脏转移BGB-A317-204：PosterNumber:92BGB-A317-204：安全性与耐受性良好替雷利珠单抗治疗过程中大部分TRAEs≤2级仅贫血、食欲下降、发热的发生率>15%，无发生率大于5%的≥3级的免疫治疗相关不良事件出现PosterNumber:920PEuropeanSocietyforMedicalOncologyCongressSeptember27-October1,2019,Barcelona,Spain24事件任何级别，n（%）3-级，n（%）至少出现一种治疗相关不良事件105（92.9)39（34.5）贫血30（26.5）8（7.1）食欲下降21（18.6）4（3.5）发热19（16.8）0（0.0）天冬氨酸氨基转移酵开高17（15.0）2（1.8）瘙痒17（15.0）0（0.0）丙氨酸氨基转移酶升高16（14.2）3（2.7）低钠血症16（14.2）4（3.5）血肌酐升高15（13.3）2（1.8）便秘15（13.3）0（0.0）皮疹15（13.3）0（0.0）尿路感染14（12.4）5（4.4）低蛋白血症13（11.5）0（0.0）替雷利珠单抗治疗常见治疗相关不良事件（n=113BGB-A317-204：安全性与耐受性良好替雷利珠单抗治疗BGB-A317-204研究结论PosterNumber:920PEuropeanSocietyforMedicalOncologyCongressSeptember27-October1,2019,Barcelona,Spain25替雷利珠单抗治疗晚期尿路上皮癌具有良好的临床疗效至数据截止日期，中位研究随访时间7.6个月（0.4-17.4），仍有30例患者在接受治疗，OS为9.8个月在可评估的104例患者中，24例患者达到CR(n=8,7.7%)或PR(n=16,15.4%)，ORR为23.1%(15.4,32.4)本研究报道的反应率与替雷利珠单抗两项I期研究数据汇总分析的ORR结果类似（PD-L1阳性患者ORR为24%，PD-L1阴性/未知患者ORR为21%）替雷利珠单抗治疗晚期尿路上皮癌患者安全性良好本研究患者发生的绝大部分TRAE≤2级,没有任何≥3级的免疫相关TEAE发生在＞5%的患者中在＞15%患者中发生的治疗相关不良事件（TRAE）仅有贫血(26.5%),食欲减退(18.6%)和发热(16.8%)贫血(7%)是唯一一个出现在≥5%患者中的3-4级TRAEBGB-A317-204研究结论PosterNumber:替雷利珠单抗有望成为中国第一个获批尿路上皮癌适应症的PD-1抑制剂26目前国家药品监督管理局未批准晚期尿路上皮癌PD-1/L1抑制剂2019年5月31日替雷利珠单抗向国家药品监督管理局递交用于晚期尿路上皮癌患者后线治疗新适应症的新药申请2019年7月8日国家药品监督管理局优先审评替雷利珠单抗晚期尿路上皮癌患者后线治疗新适应症的新药申请替雷利珠单抗已启动3项全球III期注册试验以及4项中国或全球的II期注册试验，全球已入组超过1000位受试者，结果值得期待！替雷利珠单抗有望成为中国26目前国家药品监督管理局未批准晚期总结27晚期尿路上皮癌一线化疗疗效有限，二线无标准治疗指南推荐免疫检查点抑制剂用于晚期尿路上皮癌二线治疗替雷利珠单抗结构独特，与靶点亲和力强且避免T细胞消耗替雷利珠单抗用于晚期尿路上皮癌具有良好的抗肿瘤活性与耐受性总结27晚期尿路上皮癌一线化疗疗效有限，二线无标准治疗指南推2828从一个病例看诊疗全程——晚期尿路上皮癌二线免疫治疗从一个病例看诊疗全程——晚期尿路上皮癌二线免疫治疗患者旅程局部进展或转移性膀胱癌二线单药治疗（铂类后）、一线单药/联合化疗治疗（包括顺铂不耐受）30膀胱癌患者诊疗流程起病就诊评估与诊断最初的治疗1L治疗2L治疗超声盆腔CT膀胱镜及病理活检无痛肉眼血尿尿频尿急排尿困难>90%泌尿外科肿瘤内科80%20%NMIBCMIBCTURBT25%膀胱灌注RC无转移转移20%新辅助膀胱切除顺铂耐受GCddMVACPD-1/L1抑制剂联合化疗多西他赛+卡铂多西他赛吉西他滨PD-1/L1抑制剂顺铂不耐受卡铂+吉西他滨PD-1/L1抑制剂单药（PD-L1高表达）NMIBC，费肌层浸润性膀胱癌；MIBC，肌层浸润性膀胱癌；TURBT，经尿道膀胱肿瘤切除术；RC，根治性膀胱切除术；GC，吉西他滨、顺铂；MVAC，甲氨蝶呤、长春碱、阿霉素与顺铂铂类为基础化疗患者旅程局部进展或转移性膀胱癌二线单药治疗（铂类后）、一线单病史简介31患者男性，64岁，2017年5月出现血尿、尿痛，遂入当地医院就诊，患者症状、体征及超声检查提示可疑尿路上皮癌经CT、膀胱尿道镜、输尿管镜检查，病理活检结果确诊为左输尿管癌，高级别，肿瘤侵犯输尿管周围脂肪组织，髂血管旁淋巴结1/1转移，cT3N1M02017-9-6在泌尿外科行左输尿管末段切除+输尿管膀胱再植术，术后GC方案辅助化疗4周期复查2018-4-13复查CT提示双侧髂血管旁及左侧腹股沟淋巴结转移诊断晚期尿路上皮癌，手术后含铂辅助治疗12月内复发治疗就诊GC，吉西他滨、顺铂病史简介3患者男性，64岁，2017年5月出现血尿、尿痛，遂基线评估32CT体格检查实验室检查病理活检身高174cm体重77kgBMI24.9kg/m2SBP/DBP120/81mmHg心率93次/分ECOGPS0分血液学、血生化、尿液分析、凝血酶原、心电图、HBV、HCV、甲状腺功能等检查结果正常肝/肾功能(全套)正常右侧髂血管旁增大淋巴结(RECIST1.1有可测量病灶)左输尿管癌，高级别，肿瘤侵犯输尿管周围脂肪组织，髂血管旁淋巴结1/1转移，cT3N1M0患者有吸烟史、无过敏史、无家族遗传史、无活动性自身免疫疾病及病史、无严重心血管疾病、未接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗入院后进行体格检查、实验室检查、CT及病理活检进一步明确疾病状态基线评估4CT体格检查实验室检查病理活检身高174cm血影像学评估332018年6月盆腔CT示：右侧的髂血管旁有一个增大的淋巴结，长径是2.8公分，短径是2.3公分影像学评估52018年6月盆腔CT示：二线治疗方案决策34患者治疗意愿：继续治疗意愿强烈，重视生存质量希望能够减少化疗带来的副作用有一定经济基础，愿意尝试新方案能够积极配合后续治疗的相关检查等医生考虑因素：晚期尿路上皮癌二线化疗暂无标准方案二线化疗备选药物毒性较大现有数据证实二线免疫治疗具有良好有效性与安全性参与过免疫治疗临床试验，认可免疫治疗的疗效二线方案选择：免疫检查点抑制单药治疗考虑处方免疫检查点抑制单药治疗与患者进行沟通愿意尝试免疫检查点抑制单药治疗二线治疗方案决策6患者治疗意愿：医生考虑因素：二线方案选择：目标患者型-1：局部进展或转移UBC二线单药治疗（铂类失败后）患者患者特点：晚期膀胱癌，肿瘤大小可测量≥1次含铂治疗后疾病进展含铂新辅助及辅助治疗12个月内复发或进展未接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗无自身免疫性疾病或感染，血液学检查及器官功能均正常治疗需求：经济能力较好一年内有待完成事项，求生欲望强烈能够正确认识免疫治疗且愿意尝试能够主动配合医生完成各项检查治疗方案：2L治疗选择：百泽安单药治疗百泽安治疗疗效：I期研究ORR29.4%II期研究结果ORR23.1%目标患者型-1：局部进展或转移UBC二线单药治疗（铂类失败后主治医生画像：泌尿外科医生36临床经验与级别：熟悉化疗的肿瘤治疗组负责人或成员科研经验：既往参与过PD-1/L1药物临床试验对PD-1/L1的认知：认可PD-1/L1药物治疗UBC的疗效和安全性处方行为：既往有PD-1/L1药物处方irAE管理经验：有IO不良反应管理经验——临床PD-1/L1药物使用-倡导者主治医生画像：泌尿外科医生8临床经验与级别：熟悉化疗的肿瘤治二线治疗方案2018年6月18日入组替雷利珠单抗II期临床试验37*由独立的放射学评估委员会(IRC)以RECIST版本1.1标准进行评估、研究者基于RECIST1.1和irRECIST评估替雷利珠单抗

200mg，Q3W治疗直至出现疾病进展、不可耐受的毒性影像学评估*每9周（±1周）评估一次二线治疗方案2018年6月18日入组替雷利珠单抗II期临床试治疗评估2018年8月（治疗9周），CT示肿瘤缩小38C3基线替雷利珠单抗治疗第3个周期（9周）进行评估，CT示肿瘤体积有一定缩小（≥30%），疗效评价达到PR38患者症状稍缓解疗效评价:PR治疗评估2018年8月（治疗9周），CT示肿瘤缩小10C3基治疗评估2018年10月（治疗18周），CT示肿瘤持续缩小3939患者症状减轻疗效评价:CR基线C6替雷利珠单抗治疗第6个周期（18周）进行评估，CT示肿瘤持续缩小（淋巴结短径＜10mm），疗效评价达到CR治疗评估2018年10月（治疗18周），CT示肿瘤持续缩小1二线治疗回顾替雷利珠单抗单药治疗达到CR，患者仍在持续用药40肿瘤缩小，症状稍缓解肿瘤持续缩小，症状减轻二线治疗3周期PRCR二线治疗6周期免疫治疗期间，患者不良反应较一线化疗期间明显减少，生活质量大大提高二线治疗回顾替雷利珠单抗单药治疗达到CR，患者仍在持续用药1思考与讨论免疫治疗能否成为晚期尿路上皮癌二线治疗的标准方案？41思考与讨论免疫治疗能否成为晚期尿路上皮癌二线治疗的标准方案？晚期尿路上皮癌化疗现状：一线化疗疗效有限，二线无标准治疗既往指南推荐的晚期/转移性疾病的治疗策略与疗效1.FuntSA,NatRevClinOncol.2017Apr;14(4):221-234.2.DeSantisM,etal.JClinlOncol.2012;30:191-199.3.McCaffreyJA,etal.JClinOncol1997;15:1853-1857.4.SweeneyCJ,etal.JCliniOncol2008;24:3451-3457.5.BellmuntJ,etal.JClinOncol.2009Sep20;27(27):4454-61.6.WitteRS,etal.JCliniOncol1997;15:589-593.42适合顺铂治疗(60%-80%)不适合顺铂治疗(20%-40%)一线方案：含顺铂化疗方案:GC/MAVCORR:49%TTT:7.4个月OS：14-15个月含卡铂化疗方案：ORR:30-40%PFS:5.8个月OS：＜10个月二线方案：无标准方案：常用紫杉烷类等化疗药物ORR:10%-12%;mPFS:2-3个月;mOS:6-7个月放疗支持治疗对无禁忌的患者，含铂化疗联合用药方案依旧是标准疗法含卡铂化疗的临床试验结果很少，在III期临床实验中的中位生存期是9个月当含铂化疗失败后，患者继续存活期很短，且备选药物毒性较大（紫杉醇类，培美曲塞，长春氟宁）晚期尿路上皮癌化疗现状：一线化疗疗效有限，二线无标准治疗既往免疫检查点抑制剂开启尿路上皮癌免疫治疗新纪元1SternbergCN,etal.Cancer.1989;2RothBJ,etal.JClinOncol.1994;3EliLilly.SmPCGemzar®01-Jul-2014(.uk);4McCaffreyJA,etal.JClinOncol.1997;5VonderMaaseH,etal.JClinOncol.2000;6SternbergCN,etal.JClinOncol.2001;7MeluchAA,etal.JClinOncol.2001;8EMA.EMEA/CHMP/512295/2008;24.09.2018(www.ema.europa.eu);9BellmuntJ,etal.JClinOncol.2009;10EMA.EMEA/H/C/000983;2012(www.ema.europa.eu);11DeSantisM,etal.JClinOncol.2009;12BellmuntJ,etal.JClinOncol.2012;13RosenbergJE,etal.Lancet.2016;14MassardCetal.ASCO2016:abstract#4502andoralpresentation;15AstraZeneca.PressRelease17.02.2016(access:);16FDA.PressRelease18.05.2016(access:).43晚期膀胱癌化疗药物近30年内进展缓慢PD-1/PD-L1抑制剂相继获批用于晚期膀胱癌文献机构批准免疫治疗时代已来临199319972001200520092013MVAC(II期)紫杉醇(II期)多西他赛(II期)吉西他滨+顺铂(III期)吉西他滨+紫杉醇(II期)HD-MVAC(III期)长春氟宁(III期)吉西他滨+卡铂/MCaVi(III期)吉西他滨+顺铂紫杉醇(III期)吉西他滨在英国获批（1995年10月26日）吉西他滨EMA协调会议（2008年9月23日）长春氟宁EMA批准(2009年9月21日）1263457981011121989Atezolizumab(II期)13Durvalumab(I/II期)14Avelumab(I期)Nivolumab(II期)Pembrolizumab(I/II期)17182016Durvalumab获FDA突破性药物资格(2016年2月17日)15Atezolizumab获FDA批准(2016年5月18日）16Nivolumab获FDA批准（2017年2月2日）Atezolizumab获FDA批准用于不适合顺铂一线治疗的人群（2017年4月16日）Durvalumab获FDA批准（2017年5月1日）Avelumab获FDA批准（2017年5月9日）Pembrolizumab获FDA批准（2017年5月18日）201719免疫检查点抑制剂开启尿路上皮癌免疫治疗新纪元1Sternbe权威指南推荐免疫检查点抑制剂用于晚期尿路上皮癌二线治疗NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines®).BladderCancer.Version1.2019.EAUGuidelinesonNon-muscle-invasiveandMetasticBladderCancer2019.44局部晚期或转移性膀胱癌(StageIV)接受过含铂化疗后的系统治疗推荐建议患者参加新药临床研究首选方案其它推荐方案帕博利珠单抗（1类）白蛋白结合型紫杉醇紫杉醇或者多西他赛吉西他滨培美曲塞可替代的首选方案基于先前治疗的特定方案阿特珠单抗纳武利尤单抗DurvalumabAvelumabErdafitinib*异环磷酰胺甲氨喋呤异环磷酰胺、多柔比星和吉西他滨吉西他滨和紫杉醇吉西他滨和顺铂DDMVAC联合生长因子支持治疗*Erdafitinib仅用于携带特定FGFR3或FGFR2基因变异的患者2019EAUGuidelinesonMuscle-invasiveandMetastaticBladderCancer转移性膀胱癌治疗方案推荐二线治疗转移性肿瘤患者在接受以铂类为基础的联合化疗时出现疾病进展，可使用检查点抑制剂（帕博利珠单抗），或将患者纳入临床研究中进行治疗强烈推荐对于出现骨转移的患者，可使用唑来膦酸或地诺单抗进行支持治疗弱推荐如果免疫治疗或联合化疗不可行，则仅使用长春氟宁作为转移病例的二线治疗，或者将长春氟宁作为三线或后续治疗弱推荐权威指南推荐免疫检查点抑制剂用于晚期尿路上皮癌二线治疗NCC国外免疫检查点抑制剂二线治疗晚期尿路上皮癌数据延长总生存、耐受性良好BellmuntJ,deWitRetal.NEnglJMed.2017Mar16;376(11):1015-1026.SharmaP,RetzMetal.LancetOncol.2017Mar;18(3):312-322.PowlesT,DuránIetal.Lancet.2018Feb24;391(10122):748-757.PowlesT,etal.JAMAOncol.2017Sep14;3(9):e172411.PatelMR,etal.LancetOncol.2018Jan;19(1):51-64.45二线化疗的平均ORR=10-12%二线化疗的平均OS=7-9个月二线化疗3-4级不良反应发生率20%-80%中文名帕博利珠单抗纳武单抗阿特珠单抗DurvalumabAvelumab通用名Pembrolizumab1Nivolumab2Atezolizumab3Durvalumab4Avelumab5研究名称II期KEYNOTE-045II期CheckMate-275III期IMvigor211I/II期1008UC队列Ib期JAVELINUC队列患者数量542265931191249剂量200mgQ3W3mg/kgQ2W1200mgQ3W10mg/kgQ2W10mg/kgQ2WORR(%)21.119.613.417.817mDoR(m)NR17.721.7NRNRPFS(m)2.12.0OS(m)18.26.5Gr.3/4TRAEs（%）16.518206.88国外免疫检查点抑制剂二线治疗晚期尿路上皮癌数据延长总生存、耐思考与讨论替雷利珠单抗用于晚期尿路上皮癌二线治疗的疗效如何？46思考与讨论替雷利珠单抗用于晚期尿路上皮癌二线治疗的疗效如何？YingcaiFeng,etal.AACR.2019;Volume79,Issue13Supplement,pp.2383.我国自主研发PD-1抑制剂替雷利珠单抗的分子结构特点47替雷利珠单抗结构传统PD-1抗体结构抗体可变区与PD-1靶点结合抗体恒定区与FcγR效应受体结合具有独特的结合表位，在PD-1上的结合面与PD-L1大范围重叠，彻底阻断PD-1与PD-L1的结合。具有优异的结合动力学表现，解离速率慢，亲和力比Nivolumab和Pembrolizumab高约50倍与40倍。基因工程改造避免替雷利珠单抗与巨噬细胞上FcγR的结合，从而消除抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP），避免T细胞数量减少而影响抗肿瘤疗效。与靶点亲和力更强避免T细胞消耗YingcaiFeng,etal.AACR.201BGB-A317-204：替雷利珠单抗在晚期尿路上皮癌患者中的II期研究评估既往接受过治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者接受替雷利珠单抗治疗的疗效和安全性PosterNumber:920PEuropeanSocietyforMedicalOncologyCongressSeptember27-October1,2019,Barcelona,Spain48*由独立的放射学评估委员会(IRC)以RECIST版本1.1标准进行评估#研究者基于RECIST1.1和irRECIST评估的试验设计：单臂、多中心、Ⅱ期入选人群：局部晚期或转移性膀胱尿路上皮癌患者PD-L1阳性、≥二线患者样本量N=113-28到-1天筛选期治疗期替雷利珠单抗

200mg，Q3W治疗直至出现疾病进展、不可耐受的毒性、或研究结束安全随访30天生存随访主要疗效终点：ORR(CR+PR)*次要疗效终点：DOR、PFS和DCROSORR、DOR、PFS和DCR#安全性分析影像学评估：每9周（±1周）评估一次每3个月一次BGB-A317-204：替雷利珠单抗在晚期尿路上皮癌患者中中国患者比例高达95.6%淋巴结（60.2%）、肺部（38.1%）、肝脏（23.9%）转移比例较高≥2线治疗失败患者比例38.9%BGB-A317-204：入组人群以中国患者为主、患者类型广泛PosterNumber:920PEuropeanSocietyforMedicalOncologyCongressSeptember27-October1,2019,Barcelona,Spain49中国患者比例高达95.6%淋巴结（60.2%）、肺部（38.BGB-A317-204：ORR为23.1%PosterNumber:920PEuropeanSocietyforMedicalOncologyCongressSeptember27-October1,2019,Barcelona,Spain50百分比（%）生存结局：中位PFS为2.1个月中位OS为9.8个月6个月无事件生存率为66.5%，12个月为46.5%在可评估的104例尿路上皮癌患者中，8例CR、16例PR、ORR为23.1%、DCR为36.6%BGB-A317-204：ORR为23.1%PosterNBGB-A317-204：亚组分析显示不同基线情况患者均可出现临床缓解PosterNumber:920PEuropeanSocietyforMedicalOncologyCongressSeptember27-October1,2019,Barcelona,Spaina双侧Clopper-Pearson95%置信区间缩写：CI，置信区间；ECOG，东部合作肿瘤小组；IC，免疫细胞；IRC，独立审查委员会；ORR，客观缓解率；PD-L1，程序性细胞死亡配体-1；RECIST，实体瘤缓解评估标准；TC，肿瘤细胞亚组应答/患者ORR，%（95%CI）a总患者人群24/10423.1（15.4，32.4）国家China24/10123.8（15.9，33.3）Korea0/30.0（0.0，70.8）年龄分组<65years17/6426.6（16.3，39.1）≥65years7/6017.5（7.3，32.8）PD-L1表达TC＜50%andIC＜50%15/7121.1（12.3，32.4）TC≥50%andIC≥50%9/3327.3，13.3，45.5）ECOG状态评分013/4926.5（14.9，41.1）111/5520.0（10.4，33.0）吸烟