2022年医学专题-第三章-药学分支学科

第三章药学研究(yánjiū)的分支学科第一页，共六十八页。制药工程专业（药学）主要(zhǔyào)课程生药学与中药学药物化学天然(tiānrán)药物化学药理学药剂学药物分析学

生物制药制药工艺学制药工程学药事管理学药物经济学药学统计学第二页，共六十八页。主要(zhǔyào)内容第一节药物(yàowù)化学第二节药理学（第二章）第三节药剂学第四节药物分析学第三页，共六十八页。第一节药物(yàowù)化学一、药物化学的基本定义二、药物化学的研究内容三、药物化学的主要研究任务四、药物化学与其他学科的关系(guānxì)五、药物化学的历史与现状六、新药研究方法和技术第四页，共六十八页。第一节药物(yàowù)化学药物化学——是一门发现与发明新药，合成化学药物，阐明药物化学性质，研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律(guīlǜ)的综合性学科。

一、药物化学(huàxué)的基本定义第五页，共六十八页。二、药物化学的研究(yánjiū)内容药物化学isnowcalled

MedicinalChemistry,

veryseldomcalledPharmaceuticalChemistry。药物——具有治疗、诊断、预防(yùfáng)、调节生理机能的物质。化学药物——已知确切结构的单一化合物。第六页，共六十八页。

药物(yàowù)化学的研究内容:1)SAR

andQSAR2)化学结构与理化性质的关系

3)药物与受体(酶，核酸)的相互作用

4)药物的代谢(药物的吸收，转运，分布和代谢)5)新化学实体(NewChemicalEntities,NCE)的创制。

第七页，共六十八页。三、药物化学的主要(zhǔyào)任务（一）为有效利用现有药物提供理论基础。（二）为生产化学药物提供经济合理的方法(fāngfǎ)和工艺。（三）寻求优良新药，不断探索寻求新药的途径和方法第八页，共六十八页。三、药物(yàowù)化学的主要任务（一）为有效利用现有药物提供理论基础。“临床药物化学”研究药物的化学结构与理化性质(xìngzhì)的关系、药物的构效关系、药物稳定性方面的探讨。第九页，共六十八页。（二）为生产化学药物提供经济(jīngjì)合理的方法和工艺

“化学(huàxué)制药工艺学”学习化学合成药物的生产工艺原理,工艺路线的设计、选择(xuǎnzé)、评价和革新，熟悉实验室研究方法和中试放大、生产工艺规程、安全生产技术、相关的环境保护知识及典型药物的工艺研究，深入学习相关的知识。第十页，共六十八页。（三）寻求优良新药，不断探索寻求新药的途径(tújìng)和方法创新药（第一(dìyī)任务）生产化学药物（第二任务）“新药(xīnyào)设计”第十一页，共六十八页。先导(xiāndǎo)化合物(Leadcompounds)最初发现的具有特定生理(shēnglǐ)活性和全新结构的化合物，可作为进行结构修饰的模板，通过构效关系、定量构效关系和三维定量构效关系研究，以获得预期药理作用的理想药物。Aleadisarepresentativeofacompoundserieswithsufficientpotential(asmeasuredbypotency,selectivity,pharmacokinetics,physicochemicalproperties,novelty,andabsenceoftoxicity)toprogresstoafulldrugdevelopmentprogram.第十二页，共六十八页。Leaddiscovery天然生物活性物质以生物化学为基础发现先导物基于临床副作用观察产生先导物基于生物转化发现先导物药物合成的中间体作为先导物组合化学的方法产生先导物基于生物大分子结构和作用(zuòyòng)机理设计先导物反义核苷酸幸运及筛选发现的先导物第十三页，共六十八页。四、药物化学与其他学科(xuékē)的关系相关学科在药物化学发展史上所起的作用。药物化学的建立是以近代化学和化学工业的建立为基础，而其发展则受益于生物化学、生物物理、理论有机化学及药理学的发展，特别是近年来分子生物学!分子药理学!量子生物化学取得的一系列成果，使人们对机体的认识从宏观进入到微观的“分子水平(shuǐpíng)”在药物化学的发展史中，相关学科的影响是多方面的"第十四页，共六十八页。（一）化学(huàxué)化学药物的出现是药物化学发展史上的一大进步,而化学药物之所以出现，又是由于染料化学和其他化学工业的发展。通过借鉴或直接应用有机化学结构理论和反应机理，可以很好地解释药物分子同体内生物大分子间的相互作用以及分析(fēnxī)其构效关系“用量子化学的方法计算药物分子的轨道参数、能量和电荷密度，用物理化学和物理有机化学的方法分析能量过程和分子的轨道参数”。这些都已成为药物分子的化学结构的重要表达方式。第十五页，共六十八页。（二）医学研究(yánjiū)的基础科学药理学、毒理学和药物代谢动力学对评价药物的活性、安全性和在体内的处置过程，提供了动物模型。分子药理学和分子生物化学，则从分子水平(shuǐpíng)上研究药物的作用与过程，解析药物与受体部位的相互作用。生理学和病理学的研究提示了正常组织与器官同病态的组织器官之间的结构与功能的变化和差异，这种差异为合理地设计新药，尤其是研制具有特异性选择作用的新药，提供了依据。第十六页，共六十八页。（三）计算机技术应用各种理论计算方法和分子图形模拟技术进行计算机辅助药物设计，可将构效关系的研究和药物设计提高到新的水平

。X-线结晶学、计算化学和计算机图形学相结合，可以反映药物分子与受体分子在三维空间中的相互位置和作用，为研究药物分子的药效构象、诱导契合和与受体作用的动态过程，提供了方便(fāngbiàn)而直观的手段。

第十七页，共六十八页。（四）现代(xiàndài)生物技术建立在分子生物学基础上的现代(xiàndài)生物学技术在医药领域中的应用。帮助人们从整体水平到分子水平的各个层次上认识机体的生理和病理本质，研究药物分子怎样与机体内的生物大分子相互作用。随着受体学说的证实，药物作用的确切靶位日益明确，由此来指导药物的结构和功能研究，不仅帮助克服了化学模式的缺陷，而且为化学理论和技术在药学领域中的应用开辟了广阔的天地。

第十八页，共六十八页。五、药物(yàowù)化学的历史与现状1）药物化学的起源：炼丹术、炼金术对药物化学的贡献。中国的炼丹术：据史书记载，早在公元前四世纪的战国时期，我国就有炼丹方士，秦、汉时，炼丹术得到进一步发展。秦始皇统一六国之后，曾派人到海上(hǎishànɡ)求仙人不死之药。汉武帝本人就热衷于神仙和长生不死之药。到了唐代，炼丹术跟道教结合起来而进入全盛时期，这时炼丹术家孙思邈，著作《丹房诀要》。这些炼丹术著作都有不少化学知识，据统计共有化学药物六十多种，还有许多关于化学变化的记载。1.药物化学的历史(lìshǐ)回顾第十九页，共六十八页。阿拉伯的炼金术唐代的丝绸之路将中国的炼丹术带入阿拉伯帝国，与古希腊传来的炼金术相融合，从而(cóngér)形成了阿拉伯的炼金术。伊斯兰炼金术继承了古代东方的炼金术传统，主要是以亚力山大为中心的赫尔墨斯神智学和中国的炼金术。穆斯林最早的炼金术是倭麦亚王子哈立德·伊本·叶基德。

欧洲(ōuzhōu)的炼金术（alchemy）西方的炼金术可追溯到希腊时期，最早、最可靠的代表人物是佐息摩斯。大约生活在公元350至420年的佐息摩斯相信存在着一种物质，它能魔术般地使金属出现人所企望(qǐwàng)的变化。第二十页，共六十八页。炼金术的意义(yìyì)炼金术经过现代科学证明是错误的。但作为近代化学的先驱在化学发展史上起到了一定的积极作用。：积累了化学操作的经验，发明了多种实验器具，认识了许多天然矿物(kuàngwù)。炼金术在欧洲成为近代化学产生和发展的基础。第二十一页，共六十八页。2）近现代的药物(yàowù)化学发现阶段(jiēduàn)(discovery)发展阶段(development)设计阶段(design)第二十二页，共六十八页。A.发现(fāxiàn)阶段19世纪，有机化学工业从无到有发展很快。人们在煤焦油中分离出苯、萘、蒽、甲苯、苯胺等一系列新的化合物。1856年，化学家帕金(W.H.Parkin1838-1907，英)以苯胺为原料合成(héchéng)了苯胺紫—第一个人工合成的染料。以后化学家又合成了一系列染料，发现了药物和香料。第二十三页，共六十八页。19世纪发现(fāxiàn)的具有药效的生物碱有10余种

1817年，从吐根中提得吐根碱;

1818年，从番木鳖中得到番木鳖碱;

1820年，从金鸡纳树皮中分离出奎宁、辛可宁;从秋水仙种子中分离出秋水仙碱1821年，从咖啡豆中得到咖啡因;1828年，从烟草(yāncǎo)中提取出尼古丁;1832年，从鸦片中分离出那塞因与可待因;1856年，从古柯树叶中得到古柯碱;1871年，从山道年篙中得到山道年碱;1885年，从麻黄中提取出麻黄素和伪麻黄素。

第二十四页，共六十八页。古柯(ɡǔkē)碱－苯佐卡因－优卡因－普鲁卡因1856年，从古柯树叶中得到古柯碱。1865年，化学家洛逊(Lossen)将古柯碱完全水解，得到三种成分:爱康宁(托品环)、苯甲酸和甲醇。1890年，化学家制得结构较为简单的对－氨基苯甲酸乙酯(苯佐卡因)，发现也有局麻作用，此药被称作麻因。1897年，化学家哈里斯(Harris)合成了优卡因，一种带有托品环的芳香酸酯类衍生物，发现其麻醉作用优于古柯碱。化学家艾因霍恩在总结局麻药的化学结构时说:“所有的芳香酸酯都可能产生局麻作用”1904年，在芳香酸酯基团上引入二氨基，合成了优良的局麻药－普鲁卡因。以上这一系列化学实验给化学家一种启示:药物分子中有一些特殊(tèshū)的结构，包括特殊(tèshū)基团，是发挥药效必需的，具有相同结构的物质会产生相同的治疗效应。第二十五页，共六十八页。1859年，化学家利用大量易得的苯酚十分便利地合成了水杨酸，1875年发现了它的解热镇痛作用，但由于它对胃有强烈的刺激作用，因此被搁置了近20年，直到1893年，化学家霍夫曼将其制成乙酰水杨酸—阿司匹林，经过六年临床试验后大量生产。目前发现其有治疗心脏病的作用，并可以(kěyǐ)抗乳腺癌、肠癌。1884年，化学家克诺尔(L.Knorr)在研究奎宁时偶然合成了氨基比林，1886年，发现其有退热作用，其衍生物匹拉米洞于1893年在一个染料厂被合成出来。1886年，发现染料中间体苯胺及乙酰苯胺(退热冰)有解热镇痛作用，1887年合成了其衍生物非那西丁.

去痛片＝氨基比林＋非那西丁＋咖啡因＋苯巴比妥第二十六页，共六十八页。Paul

Ehrlich

PaulEhrlich（德）是体液免疫的倡导者。由此认为抗体的形成是机体的一种免疫应答现象，主要是体液中产生了相应抗体，从而确立了体液免疫学说。他和梅契尼可夫以关于抗体形成的侧链学说共获1908年的诺贝尔生理(shēnglǐ)和医学奖。通过构效关系的研究发现扑疟奎、阿的平等合成抗疟药。606抗病毒。进一步发展(fāzhǎn)了对受体结合理论，认为在哺乳动物细胞中存在受体，药物与受体结合后才能发挥药效。第二十七页，共六十八页。2.发展(fāzhǎn)阶段百浪多息磺胺(huánɡàn)复方(fùfāng)磺胺甲恶唑片磺胺嘧啶第二十八页，共六十八页。甾体激素类药物(yàowù)如肾上腺皮质激素和性激素广泛研究和应用，对调整内分泌失调起重要作用。以青霉素为代表的抗生素的出现和半合成抗生素的研究、神经系统药物、心脑血管治疗药以及恶性肿瘤的化学治疗等都显示出药物化学发展的巨大进步。从药物化学的角度看，这一阶段的成就同有机化学的理论和实验技术的发展有密切的关系。第二十九页，共六十八页。3.设计阶段20世纪60年代至今在这期间，恶性肿瘤、心脑血管疾病和免疫性等疾病的药物研究与开发遇到了困难题，按以前的方法与途径研究开发，成效并不令人满意。物理化学和物理有机化学，生物化学和分子生物化学的发展，精密的分析测试技术如色谱法、放射免疫测定、质谱、核磁共振和X-线结晶学的进步，以及电子计算机的广泛应用，为阐明(chǎnmíng)作用机理和深入解析构效关系提供了理论基础和实验技术，使药物化学的理论与药物设计的方法和技术不断完善。第三十页，共六十八页。1964年Hansch和藤田以及Free-Wilson同时提出了定量构效关系的研究方法，成为药物(yàowù)化学发展的新的里程碑。此外，用计算机辅助研究药物在体内的过程，从整体水平上为研究设计新药提供了新的方法和参数，体内微量内源性物质如花生四烯酸及其代谢物，以及受体激动剂和拮抗剂的设计与合成，离子通道的激动剂和阻滞剂的发现，前药原理和软药原理的广泛应用等，都在一定程度上把药物化学提到了新的水平。第三十一页，共六十八页。前药原理(yuánlǐ)和软药原理(yuánlǐ)前药：是指一些无药理活性的化合物，但是这些化合物在生物体内经过代谢的生物转化，被转化为有活性的药物。如：百浪多息硬药：是指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，该化合物在生物体内不发生代谢或转化，可避免产生某些毒性代谢产物。软药是本身具有治疗(zhìliáo)作用的药物，在生物体内作用后常转变成无活性和无毒性的化合物。由于硬药不能发生代谢失活，因此很难从生物体内消除而产生不良反应，很少直接应用，常将其进行化学改造而制成软药后使用。

第三十二页，共六十八页。(二)我国药物化学(huàxué)的发展现状

自改革开放以来，我国医药工业发展速度加快，以每年约20％的发展速度递增，医药工业总产值由1978年的64亿元增加到2000年的2330亿元。我国大中小规模的化学(huàxué)制药厂4

000余家，可以生产24大类原料药1400余种，制剂4000余种。我国的化学药物品种比较齐全，可满足临床需要，原料药出口在国际市场也占到了相当的比重。但与发达国家相比，我国的医药总产值还相当低，亟待发展。

第三十三页，共六十八页。化学合成药物研究(yánjiū)的现状

①科研经费严重不足

医药工业规模太小，中小企业居多，大多企业无优势品种，生产利润低微，一般挣扎在盈亏平衡线上。因此根本无力创建自己的研发(yánfā)体系。大多数企业由于资金不足，连基本科研仪器也很难配齐，仪器落后，技术落后，根本不具备仿制国外专利药品的能力。

②

科研人才水平低，创新人才匮乏

大专院校，科研院所和一些较大的医药企业尽管有自己的研发体系，也致力于合成新药的研究。但在化学合成药物的研究上，几乎全部走仿制国外专利药品（到期和未到期的）之路。第三十四页，共六十八页。

③合成药物研究选题立项水平差，重复审报频率高

大多医药研究单位选题能力差，只要有某一研究单位在国内首家申报合成药物新品种，只要临床前的研究资料一上报，则有数家单位蜂拥而上，争先恐后申报，导致即使是仿制新药也是一上市就陷于(xiànyú)残酷的竞争之中。

④

制剂研制水平低，剂型单一，技术落后，辅料品种数量和质量上远远落后于国外先进企业，竞争力差，难以进入国际市场。而先进国家的医药总产值则主要来源其制剂产品的全球销售。第三十五页，共六十八页。取得(qǔdé)的成就平阳(pínɡyánɡ)霉素、创新霉素牛胰岛素联苯双脂青蒿素第三十六页，共六十八页。六、新药研究(yánjiū)方法和技术组合化学与高通量筛选技术计算机辅助药物分子技术化学信息学和数据库检索技术生物技术合理药物设计类似(lèisì)化合物结构修饰的新药模仿性创新天然产物的结构改造第三十七页，共六十八页。1.组合(zǔhé)化学与高通量筛选技术2.计算机辅助药物分子技术国内药物设计与分子模拟研究工作进展很快，其中，定量构效关系在药物研究中的应用(yìngyòng)广泛，已成为药物结构改造的一个有力工具；分子模拟研究发展较快，计算的方法多样化，模拟的时间、空间尺度也越来越接近真实体系，取得了一些水平较高的成果。北京摩力克科技有限公司。3.化学信息学和数据库检索(jiǎnsuǒ)技术化学信息学:从各种信息资源中提取有用的数据，将数据转化为信息，再将信息转换成有效的知识，以加速新药先导化合物的发现和转化。以计算机科学、网络与通讯技术为基础整合了众多领域。涉及化学、化工、生物、材料、环境、能源、地球与空间资源、冶金等领域。第三十八页，共六十八页。4.生物(shēngwù)技术生物技术在新药(xīnyào)研究中的应用打破了有机合成药在医药工业中的霸主地位。1982年基因工程生产的重组人胰岛素的批准上市标志着生物制药工业的重大突破。随着人类基因大规模测序研究的完成，致病基因的分离、鉴定、及其结构功能的研究成为当前热门话题。第三十九页，共六十八页。5.合理(hélǐ)药物设计

合理药物设计：指依据生命科学研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道、核酸等潜在的药物作用靶点，再参考(cānkǎo)其内源性配基或天然底物的化学结构特征来量体裁衣地设计药物分子。第四十页，共六十八页。6.类似(lèisì)化合物结构修饰的新药模仿性创新

Me-too药：药物作用于酶或受体，结构类似的药物，尤其带有相仿药效构象(ɡòuxiànɡ)的化合物，应可与同一酶或受体作用，理应产生类似的药效。利用已知药物的作用机制和构效关系的研究成果，在分析已知药物的化学结构的基础上，设计合成该药物的衍生物、结构类似物和结构相关化合物，并通过系统的药理学研究，所产生的新药与已知药物比较，具有活性高或活性类似等特点的新药称为“模仿（me－too）药”，有别于完全照抄他人化学结构的“仿制药”。第四十一页，共六十八页。7.天然(tiānrán)产物的结构改造目前，从天然资源寻找先导化合物有加速的趋势，由于天然产物新颖(xīnyǐng)的化学结构和独特的活性，为新药开发提供广阔的前景。第四十二页，共六十八页。第二节药理学一、药理学的概念及与其他学科的关系二、药理学研究(yánjiū)的内容三、药理学发展简史四、药理学的分支学科五、药理学的主要研究任务六、药理学研究与新药申报第四十三页，共六十八页。第三节药剂学一、剂型与制剂(zhìjì)；药剂学的概念二、研究内容三、药剂学任务四、药剂学发展第四十四页，共六十八页。第三节药剂学一、剂型与制剂；药剂学的概念剂型是将药物加工制成适合于疾病的诊断、治疗或预防需要的不同给药形式(xíngshì)，也称药物剂型，如片剂、软膏剂、注射剂等。

同一种剂型可以有不同的药物，同一种药物可以有不同的剂型，如红霉素片和粉针剂。第四十五页，共六十八页。药剂学药剂学（pharmaceutics）：是研究(yánjiū)药物制剂的处方设计、基本理论、制备工艺和合理应用的综合性技术科学。新药：是指未曾在中国境内上市销售的药品。已生产的药品，凡增加适应症、改变给药途经和改变剂型的亦属新药范围。辅料是指生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂。辅料有天然的、合成的、和半合成的。辅料与剂型紧密相连，新辅料的研制对新剂型与新技术的发展起着关键作用。第四十六页，共六十八页。二、研究(yánjiū)内容▲基本理论▲处方设计▲制备工艺▲合理(hélǐ)用药药剂学的研究涉及到许多相关的学科，从数学、化学、物理学、生物化学、微生物学、药理学、物理化学、化工原理以及机械设备等等(děnɡděnɡ)，因此说药剂学是一门综合性技术科学。第四十七页，共六十八页。药物溶液的形成理论表面活性剂药物微粒分散(fēnsàn)系的基础理论药物制剂的稳定性粉体学基础流变学基础药物制剂的设计基础理论第四十八页，共六十八页。制剂生产向封闭(fēngbì)、高效、多功能、连续化和自动化的方向发展。制剂生产(shēngchǎn)的发展方向第四十九页，共六十八页。三、药剂学任务(rènwu)药剂学基本(jīběn)理论的研究新剂型的研究与开发新辅料的研究与开发制剂新机械和新设备的研究与开发中药新剂型的研究与开发生物技术药物制剂的研究与开发药剂新技术的研究与开发第五十页，共六十八页。四、药剂学发展(fāzhǎn)欧洲18、19世纪的药学1843年英国(yīnɡɡuó)科学家布洛克登发明了片剂，1876年Remington发明了压片机。19世纪初发明了灭菌法，为针剂的发明奠定了基础。1886年法国药师Limosin发明了注射剂。1847年Murdock发明了硬胶囊剂第五十一页，共六十八页。现代(xiàndài)药剂学的发展现代药物制剂的发展可分为四个时代，虽然各个时代不能截然不同，但基本反映了制剂发展的阶段性和层次特点：第一代：传统的片剂、胶囊、注射剂等，在1960年前建立。第二代：缓释制剂、肠溶制剂等，以控制释放速度为目的的第一代DDS。第三代：控释制剂、利用单克龙抗体(kàngtǐ)、脂质体、微球等药物载体制备的靶向给药制剂，为第二代DDS。第四代：由体内反馈情报靶向于细胞水平的给药系统，为第三代DDS。药剂学的发展能使新剂型在临床应用中发挥高效、速效、延长作用时间和减少副作用的方向发展，并且使制备过程更加顺利、方便。第五十二页，共六十八页。第四节药物(yàowù)分析一、药物分析(fēnxī)的概念二、药品质量标准体系三、药品质量管理规范四、药物分析学的主要内容五.药物分析作用第五十三页，共六十八页。第四节药物(yàowù)分析一、药物分析的概念：药物分析（pharmaceuticalanalysis）是分析化学在药学中的应用。分析化学（analyticalchemistry）是研究物质化学组成(zǔchénɡ)的分析方法及有关理论的一门科学。第五十四页，共六十八页。药物分析(fēnxī)中常用的分析(fēnxī)方法

容量分析法

经典(jīngdiǎn)化学分析

重量分析法

现代(xiàndài)仪器分析技术

光谱分析法

色谱分析法

电化学分析法

第五十五页，共六十八页。药物分析：全面质量控制，主要运用物理、化学、物理化学或生物化学的方法与技术，研究已知药物及其制剂的质量控制问题和方法。新型制剂（靶向、缓释）的发展，基因工程药物，检测方法提高。药品质量标准：对药品质量规格和检验方法所作的技术规定，是药品生产和质量管理的组成部分(zǔchénɡbùfèn)。是药品生产、供应、使用、检验和监督共同遵循的技术标准，是药品生产和临床用药水平的标志。第五十六页，共六十八页。二、药品(yàopǐn)质量标准体系法定标准和非法定标准；临时标准和正式标准；内部(nèibù)标准和公开标准。第五十七页，共六十八页。1.法定标准1.中国药典ChP－由国家药典委员会编纂、SFDA批准并颁布实施的记载药品标准的法典，是国家监督管理药品质量的技术标准。有法律效应，凡生产、销售和使用质量不符合药典标准规定的药品均为违法行为。药典是国家关于药品标准的法典，是国家管理药品生产与质量的依据，和其他法令一样具有(jùyǒu)约束力。分为一、二两部。还有配套的《药品红外光谱集》和《临床用药须知》。国外药典：美国药典（USP），BP、PH.Eup、JP、Ph.Int2.局颁标准（国家药品监督管理局标准）：第五十八页，共六十八页。2.临床(línchuánɡ)研究用药质量标准（新药）SFDA批准的临时性、非公开质量标准，仅在临床试验期间有效(yǒuxiào)。仅供研制和临床试验单位用。1~3类新药(xīnyào)临床试验或报试生产——暂行药品标准该标准两年后，药品质量稳定，转入正式生产——试行药品标准。两年后药品质量还稳定，SFDA批准转为局标准。3.暂行或试行药品标准第五十九页，共六十八页。临床研究用药品(yàopǐn)标准

1、2、3类4、5类（试生产）（正式(zhèngshì)生产）暂行药品标准试行药品标准局标准(biāozhǔn)两年两年第六十页，共六十八页。4.企业标准又称企业内部标准，企业内控标准。由药品生产企业自己制订，仅在本厂或本系统的管理上有约束力，属非法定标准。一种是检验方法不够完美(wánm