病毒性肝炎的抗病毒治疗

病毒性肝炎的抗病毒治疗演示文稿第一页，共四十二页。引言*

病毒性肝炎：甲型、戊型--不需要抗病毒治疗丁型庚型*当前迫切需要：

乙型、丙型肝炎的抗病毒治疗第二页，共四十二页。乙型肝炎的病程第三页，共四十二页。减轻肝脏炎症坏死病变改善长期临床阻断病毒复制预后阻止肝脏损害的进展肝硬化预防乙型肝炎病毒(HBV)相关的肝癌发生延长生存期慢性乙型肝炎治疗目的第四页，共四十二页。干扰素IFN-a是最早被批准的抗病毒药物用于肝炎治疗第五页，共四十二页。作用机理1抑制病毒复制2免疫调节作用3增强NK细胞活性及抗肿瘤作用第六页，共四十二页。疗效评价完全应答（显效）：

ALT复常、HBV－DNA、HBeAg阴转；部分应答（部分显效）：

ALT复常、HBV－DNA或HBeAg阳性；完全无应答（无效）：

ALT未复常、HBV－DNA、HBeAg仍阳性第七页，共四十二页。持续应答：

停药6－12个月仍为显效或有效者.复发： 治疗结束时为显效和有效，停药6 －12个月出现ALT异常及HBV－ DNA阳转者为复发第八页，共四十二页。国外学者Richard报道：5MU/d共16周，35％~45％患者产生免疫应答。故建议5MU/d或10MU/d，每周3次，4~6个月，(甚至一年),皮下注射第九页，共四十二页。远期疗效IFN-a治疗后5年，HBV-DNA清除率、ALT复常率分别为65％和58％，而对照组为31％和22％。10年随访累积生存率IFN为98％，而对照组为55％第十页，共四十二页。预测干扰素反应的因素 低载量血清HBV－DNA ALT水平较高 初次感染或成年人感染 免疫功能正常 代偿期肝功能 女性第十一页，共四十二页。不良反应早期寒战、发热、乏力、头痛肌痛，似流感样症状，易思、抑郁、甲亢及骨髓抑制（白细胞和血小板下降），其它有耳鸣耳聋等。约10％患者在长期治疗中，因不良反应而中断；约20％可出现严重不良反应第十二页，共四十二页。PEG（polyethyleneglycol聚乙二醇）干扰素

组合干扰素（consensusinterferon）（IFN）第十三页，共四十二页。第十四页，共四十二页。国外上市的PEG干扰素PEG干扰素α2a(pegasys)PEG干扰素α2b(PEGintronA)第十五页，共四十二页。组合干扰素为11个干扰素α亚型的基因序列，用基因工程方法组合而成主要用于治疗慢性丙型肝炎第十六页，共四十二页。不良反应

9ug与α2a干扰素3MU相似第十七页，共四十二页。不良反应CIFN15ug组较高

9ug与α2a干扰素3MU相似第十八页，共四十二页。核苷类药物第一代核苷类似物： 阿昔洛韦（Aciclovir）

更昔洛韦（Genciclovir）

病毒唑（Ribavirin）

阿糖腺苷（Ara-A及Ara-Amp）第十九页，共四十二页。第二代核苷类似物：拉米呋啶（Lamivudine）泛昔洛韦（Fanciclovir，FAM）洛布卡韦（Lobucavir）：因有致癌作用而停用阿德福韦（AdefovirADV）恩替卡韦（Entecavir，ETV）替比夫定第二十页，共四十二页。内容核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效及预测慢性乙型肝炎治疗的线路图:24周时HBVDNA水平可作为疗效的早期预测指征第二十一页，共四十二页。DNA病毒抑制是慢性乙性肝炎治疗的第一步，

HBeAg血清学转换是HBeAg阳性患者停药的重要指征标志物HBeAg阳性慢乙肝开始治疗Anti-HBe出现HBVDNA下降ALT复常HBeAg

转阴PCR检测不到HBsAg转阴HBeAg阴性慢乙肝开始治疗

HBVDNA下降PCR检测不到HBsAg转阴肝脏炎症反应和纤维化治疗目标预防肝硬化预防肝衰竭预防肝癌提高生存率改善生活质量

SlidepresentedbyProf.NNaoumov,EASL2006ALT复常第二十二页，共四十二页。国际的1年临床研究显示，替比夫定与恩替卡韦一样,能够更强效地抑制乙肝病毒数据源于不同的研究，非直接对照

(不同的人群,基线值,HBVDNA检测方法)

1.

HEPSERA®

PrescribingInformation2.

ENTECAVIR®

PrescribingInformation3.

TELBIVUDINEe®PrescribingInformation4.

Lauetal.NEnglJMed.2005;352:2682-26955.

Marcellinetal.NEnglJMed.2004;351:1206-17.HBVDNA下降值Log1012234,５第二十三页，共四十二页。中国的1年临床研究显示，替比夫定与恩替卡韦一样,能够更强效地抑制乙肝病毒数据源于不同的研究，非直接对照

(不同的人群,基线值,HBVDNA检测方法)

*包含HBeAg阳性和阴性患者1.ZengMD,MaoYM,YaoGB,etal.Hepatology.2006;44:108-116.2.博路定说明书（中国的临床试验结果）.3.HouJ-L,etal.Presentedat:Shanghai-HongKongInternationalLiverCongress;March25-28,2006.Poster180HBVDNA下降的值Log10132*3HBeAg阳性和阴性第二十四页，共四十二页。中国的1年临床研究显示,替比夫定提供了核苷（酸）类似物迄今为止最高的HBeAg血清转换率HBeAg血清转换,%12,323数据源于不同的研究，非直接对照

(不同的人群,基线值,HBVDNA检测方法)

1.ZengMDetal.Hepatology.2006;44:108-1162.YaoGBetal.JGastroenterolHepatol.2006;21(suppl2):A126.Abstract174.

3.HouJLetal.InternationalLiverCongress.2006.abstract180.

第二十五页，共四十二页。核苷类似物:早期的病毒抑制程度能预测其长期疗效第二十六页，共四十二页。对拉米夫定的早期抗病毒应答与高HBeAg血清学转换相关GauthierJetal.JInfectDis.1999;180:1757-1762.中位血清HBVDNA(log10gen/mL)n=11n=12HBeAg血清学转换只出现在该组

0246810中位>104中位<104

081624324048566472时间(周)评估早期病毒应答n=23第二十七页，共四十二页。恩替卡韦治疗的HBeAg阳性病人:24周HBVDNA水平越低,48周时HBeAg血清转换越高DatapresentedbyCYurdaydinduringBMSSatelliteSymposiumEASL200633548周HBeAg血清转换率%第二十八页，共四十二页。拉米夫定治疗24周时病毒载量越高，耐药的风险也越高8%13%32%64%020406080100≤200≤3log10≤4log10>4log1024周时HBVDNA水平

(copies/mL)拉米夫定耐药的病人百分数

(%)YuenMFetal.Hepatology.2001;34:785-791.159名拉米夫定治疗的HBeAg阳性病人中位随访29月第二十九页，共四十二页。Globe实验结果：24周时病毒载量＜300copies/ml的病人数，替比夫定组显著多于拉米夫定组,达45%HBeAg阳性HBeAg阴性第三十页，共四十二页。

替比夫定

HBeAg阳性患者HBeAg阴性患者24周血清HBVDNA水平（copies/ml）替比夫定24周时最大化的HBVDNA抑制预测了2年时持续的抗病毒应答QL=300copies/mlDiBisceglieetal.AASLD2006 第三十一页，共四十二页。替比夫定治疗HBeAg阳性病人：24周HBVDNA水平越低，104周时HBeAg血清转换越高HBeAg血清转换率%24周血清HBVDNA水平（copies/ml）第三十二页，共四十二页。替比夫定24周时早期强效的病毒抑制使2年的耐药率更低24周血清HBVDNA水平（copies/ml）HBeAg阳性患者HBeAg阴性患者第三十三页，共四十二页。疗效的预测指征:

24周HBVDNA水平可预测2年临床结果HBeAg阳性患者:经替比夫定治疗，24周HBVDNAPCR检测不到者2年结果分析

2年疗效可能性全部（ITT）ALT≥2xULN替比夫定替比夫定HBeAg血清转换46%49%ALT复常82%85%HBVDNA检测不到（PCR方法）82%86%无耐药96%98%第三十四页，共四十二页。内容核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效及预测慢性乙型肝炎治疗的线路图:24周时HBVDNA水平可作为疗效的早期预测指征第三十五页，共四十二页。乙肝治疗线路图概念

早期定期监测HBVDNA开始治疗评估HBVDNA抑制程度加药维持疗效的早期预测指标:快速HBVDNA降低换药第三十六页，共四十二页。继续治疗>1log下降<1log下降原发治疗失败教育,继续治疗顺应性差改变治疗方案顺应良好开始治疗12周时评估初始应答乙肝治疗的线路图-范例第三十七页，共四十二页。疗效的早期预测指征:24周时HBVDNA水平完全病毒学应答部分病毒学应答不充分的病毒学应答

>300到

<104copies/mLPCR检测不出<300copies/mL>104copies/mL12周时初始应答者(DNA与基线相比下降>1log)

乙肝治疗的线路图-范例

开始治疗第三十八页，共四十二页。疗效的早期预测指征:24周时HBVDNA水平完全病毒学应答部分病毒学应答不充分的病毒学应答12周时初始应答者(DNA与基线相比下降>1log)

乙肝治疗的线路图-范例不改变治疗方案且可延长随访间隔开始治疗加强随访/考虑调整治疗方案联合用药或换药,并缩短随访间隔第三十九页，共四十二页。随机、开放、多中心IIIb期研究018显示24周从阿德福韦酯转换至替比夫定的患者可见到快速明显的病毒抑制且1年的病毒学反弹为零A替比夫定600mg/day(n=45)基线24周初步分析52周最终分析B阿德福韦酯10mg/day(n=44)C替比夫定600mg/day阿德福韦酯10mg/day(n=46)C1年病毒学反弹:替比夫定:4%阿德福韦酯:2%阿德福韦酯转换组:0%第四十页，共四十二页。阿德福韦酯转换成替比夫定线路图案例(018研究):24周时阿德福韦酯组HBVDNA>4log10copies/ml患者换用替比夫定后对病毒的抑制程度加强-0.82log从24周下降的