2022年康诺亚研究报告 深耕自免疾病与肿瘤领域的差异化新星

2022年康诺亚研究报告深耕自免疾病与肿瘤领域的差异化新星

公司概览：深耕自免与肿瘤领域的差异化新星专注自免与肿瘤领域，专有平台助力产品研发康诺亚是一家深度布局生物制药全产业链的创新生物制药公司，具有行业领先的创新研发实力与快速发展的商业化能力。公司于2016年成立，专注于开发自身免疫及肿瘤治疗领域的创新生物疗法。成立6年间，公司围绕核心领域已搭建多元化且具世界范围竞争力的产品管线，其中自主研发的一类新药30余项，共有10款产品进入临床阶段，并有1款获得FDA快速通道及孤儿药认定，2款获得CDE突破性疗法认定。公司管线产品包含一项世界首创ADC新药，两项获得国家“十三五”“重大新药创制”科技重大专项支持。2021年4月，公司向港交所递交IPO申请并获受理，并于当年7月首次公开发售，募集资金30亿元，其中约60%用于新药研发项目。专有平台助力创新抗体药物发现，内部研发能力支持产品开发。公司的创新抗体发现平台，可针对不同的分子靶点发现及改良具有高度生物活性及特异性的候选药物，代表产品CM310（IL-4Rα抗体）已经进入临床开发阶段，有望于2024年上市。公司专有的新型T细胞重定向（nTCE）平台专注于双特异性抗体的设计与构建，已研发三种处于临床阶段的候选药物，具有增强T细胞介导消灭肿瘤及最小化细胞因子释放综合症的作用，且在体内及体外研究均能实现长久的T细胞应答。此外，公司还拥有生物评估平台与高通量筛选高产抗体药物表达细胞平台，进一步加强了管线开发能力。公司于成都、上海及北京均建立了全面一体化平台，使公司得以内部处理关键药物开发过程，并持续改善营运的整体成本效益。公司股权结构稳定，管理研发团队经验丰富公司控制权稳定。公司大股东主要为管理层成员及头部投资机构，股权结构稳定。截至2021年12月31日，公司主要股东包括MoonshotHoldingsLimited持股27.85%，HHKNYHoldingslimited（高瓴资本）持股9.26%，EagleHeroManagementLimited持股6.43%。陈博作为董事会及行政总裁，凭借受控法团权益及信托顾问实际控制Moonshot及EagleHero的股份，共计34.28%，以高持股权益保证了公司的稳定性，而投资机构的注资也为公司开展业务活动提供了充足的资金保障。公司研发及商业化能力深厚。公司领导人陈博，曾任上海君实的创始人、兼行政总裁，曾领导中国首个获批的国产PD-1抗体特瑞普利单抗（拓益）的开发工作，具有丰富的管理经验与抗体药物开发及商业化能力。公司的高级副总裁王常玉，负责监管公司的药物发现和开发团队工作，曾领导开发了世界上第一个PD-1抗体，即百时美施贵宝的纳武利尤单抗（O药）。公司的管理团队平均拥有超过20年的行业经验，具有多元化的学科背景和丰富的专业知识。差异化铸就管线实力，BD提速商业化步伐以差异化疗法为核心，保持行业竞争力。公司专注差异化或已经临床验证机制，通过公司的一体化平台，在内部完成药物的发现与开发。公司目前已有十款产品进入临床试验申请及临床阶段，包括单克隆抗体、双特异性抗体与创新性抗体偶联药物（ADC）等，专注于拥有大量未被满足的临床需求的自身免疫性疾病及癌症领域。公司的核心产品CM310为靶向IL-4α的单克隆抗体，成人特异性皮炎和慢性鼻窦炎伴鼻息肉已经开展III期临床试验，哮喘推进到II期，过敏性鼻炎临床试验获批。CM326为靶向TSLP的单克隆抗体，与CM310同为自身免疫疾病产品，多项适应症已进入I/II期临床。CM310与CM326均为各自靶点首个进入临床的国产新药。公司关键产品CMG901为靶向Claudin18.2的ADC药物，为中美首个获批临床的同靶点ADC产品，针对胃癌及其他实体瘤，已获得美国FDA的孤儿药认定与加速通道、CDE突破性治疗药物认定。公司的其他产品还包括CM338、CM313、CM312、CM355、CM336、CM350、CM369等，均已处于临床阶段。BD开发管线深度，合作共赢推进商业化进程。公司成立至今，已通过广泛的商务拓展与商业化合作，充实了自身的研发与商业化能力，为公司后续的产品规划与开发提供了资金支持。2017年，公司与乐普生物子公司上海美雅珂签订合作协议，共同开发CMG901，并按70:30的比例享有CMG901的权益及权利。此外，公司于2017年与诺诚健华建立合资企业共同开发CM355，作为交换，由诺诚健华负担CM355临床试验申请获批前的相关开发费用，并需支付前期付款与里程碑付款。公司还授予石药集团CM310与CM326两款产品部分适应症在中国大陆的开发和商业化权利，分别最高可获得合计3.7亿元和5亿元人民币的前期付款与开发和销售里程碑付款。产能储备深厚，临床及商业化团队趋于完善产能规划完备，支持未来商业化所需。公司现于成都基地拥有三个200升及一个1000升生物反应器，合计1600升产能，于2019年投入使用。现有基地还包括小瓶灌装线及预充注射器灌装线，设计符合中国NMPA及美国FDA的cGMP规定，能够支持现有产品的研发所需。目前，公司正于成都天府国际生物城建立全新生产基地，新基地占地113亩，工程将分多期进行。公司预计一期将提供16000升产能，年底前完成竣工，保证CM310等产品后续的上市商业化进程；二期将达到70000升产能。新生产基地符合NMPA、FDA及欧盟EMA的GMP标准，助力公司未来的国际化进程。多地开设办公地点，临床及商业化团队规模已现。为了支持公司未来的商业化需求，除成都总部外，公司已于上海、北京、武汉、广州等多地分别开设了办公室。公司于三年前着手建设独立的临床团队，目前人数已达到了200人，且在100多家医院开展不同的临床试验，为后续市场化奠定了基础。我们预计年内公司的协调团队将达到100人，未来将行使包括协调及销售在内的多项职责，便于临床与商业化结合。此外，对于三线及以下城市，公司还可能与经销商进行合作以推进商业化。自免疾病与肿瘤治疗行业分析：自免疾病与肿瘤治疗市场迅速发展自免疾病领域：未被满足临床需求广阔，创新靶点引领差异化道路自身免疫疾病种类繁多，全球市场增长迅速。过敏性疾病是由于与环境中无害的过敏原接触而导致的免疫系统超敏反应，从而引发的一种自身免疫失调。常见的过敏性疾病包括特应性皮炎、慢性鼻窦炎、哮喘及食物过敏。当机体免疫系统将自身组织细胞表面结构错误地判断为类似抗原后，会导致其发动错误攻击，这类免疫系统异常活化称为自身免疫疾病。目前已知100多种不同类型的自身免疫疾病，几乎可以影响身体的任何部位。遗传及环境因素均可能引致自身免疫疾病，这种疾病可能导致器官衰竭，给患者造成严重且终身的经济负担，并造成社会负担。全球有大量患者需要用生物药来长期治疗自身免疫疾病。通常，将人体免疫反应分为I型、II型、III型和IV型，每种免疫反应均具有其独特的特征，由不同的免疫细胞、炎症因子等介导。其中，II型免疫反应的异常激活一般被认为是过敏性疾病的发生原因，而自身免疫性疾病则一般属于II型、III型或IV型免疫反应的异常激活。因此，II型免疫反应通路对于过敏反应及自身免疫疾病的治疗具有重要意义。II型免疫包括GATA-3+ILC2S、Tc2细胞及产生II型细胞因子的Th2细胞，诱导激活肥大细胞、嗜碱性粒细胞及嗜酸性粒细胞，并诱导产生IgE抗体以保护免受寄生虫及毒液的侵害。IL-4、IL-5、IL-13、TSLP及JAK等多种细胞因子及通路参与II型免疫反应的激活。距弗若斯特沙利文统计（转引自公司招股说明书），2019年全球过敏性疾病药物市场及自身免疫疾病药物市场分别达到455亿美元与1169亿美元，该机构预计到2030年将达到630亿美元及1638亿美元。我们预计中国由于较大的患者基数与逐渐完善的诊疗手段，相关市场将持续高速增长。据Informa数据库统计，目前已发现的自身免疫疾病与过敏性疾病约有160种，其中半数以上可以归属于四大科室，即皮肤科、呼吸科、消化科、风湿免疫科，其余还包括肾内科、眼科、神经外科等。2021年，全球销售额TOP100的产品中，自身免疫疾病占据17种，销售额达794亿美元，在药品数目和销售额中均位列第三。据Informa数据库统计，当前相关药物开发的热点围绕克罗恩病、特应性皮炎、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮等疾病。然而，其中仅有不到30种疾病有5种以上的已上市或在研的针对性产品，临床仍存在大量未被满足的患者需求。治疗方式发生变革，创新靶点引领未来道路。近年来，随着生物疗法和靶向疗法的出现，传统的糖皮质激素和抗组胺药用以治疗过敏性疾病的治疗方案逐渐被取代。由于其卓越的疗效和出色的安全性，参与炎症反应之靶向白细胞介素（IL）家族和IgE的生物制剂，被广泛用于治疗过敏性疾病。根据弗若斯特沙利文预测（转引自公司招股说明书），全球自身免疫疾病的生物药市场份额有望从2019年的66.8%增加至2030年的81.4%，而中国则有望从2019年的22.7%增加至2030年的68.8%。1998年，全球首款TNF-α生物药抑制剂英夫利昔单抗上市，标志着自身免疫疾病治疗进入生物靶向药时代。TNF-α作为细胞信号通路中的重要一环，与类风湿性关节炎、克罗恩病、银屑病等多种自身免疫疾病相关，其代表药物阿达木单抗（修乐美）自上市以来销售额逐年攀升，2021年销售额超过200亿美元。作为自身免疫疾病靶向治疗的先驱者，TNF-α也受到了最多关注，目前除已上市的产品及仿制药，仍有79款产品处于II期临床及以后的开发阶段。除TNF-α外，以IL-6、IL-17为代表的白介素类抗体随着产品的陆续上市也受到越来越多的关注，代表性的上市产品包括最早上市的IL-12/23抑制剂乌司奴单抗与近年来大热的IL-4R抑制剂度普利尤单抗等。此外，自身免疫疾病的热门靶点还包括IgE、CD20、整合素家族等。随着对疾病机制与细胞通路的研究逐渐深入，如何选择创新性的治疗靶点，从而从逐渐拥挤的治疗赛道脱颖而出，成为下一阶段自身免疫疾病领域群雄逐鹿的关键。抗肿瘤领域：治疗市场持续增长，创新推动产品迭代癌症发病率持续升高，市场需求广阔。癌症是一大类疾病，表现为细胞不受控制地分裂和繁殖，通常分为血液恶性肿瘤或实体瘤，是全球主要死因之一，在许多国家正快速取代心脏病而成为首要死因。2020年，全球新发癌症病例1929万例，并有死亡病例996万例，且全球的癌症发病率及死亡率仍在不断上升。据弗若斯特沙利文估计（转引自公司招股说明书），到2030年，新增癌症病例将达到2410万例，尽管新的治疗手段正不断取得进展，癌症仍是现代医学的一大挑战。在中国，癌症是第二大死因，2020年中国新发癌症病例457万例，位居全球第一，存在大量未被满足的医疗需求。尽管随着不同癌症患者人数而变化，未来国内外肿瘤治疗市场预计仍将继续呈爆发式增长。据弗若斯特沙利文测算（转引自公司招股说明书），2019年全球肿瘤药物市场为1435亿美元，预计2030年将达到3913亿美元；其中，美国肿瘤药物市场预期将由2019年的678亿美元增加至2030年的1,797亿美元，而中国肿瘤药物市场预期将由2019年的281亿美元增加至2030年的1,018亿美元。传统疗法副作用明显，靶向疗法已成为主流。在过往的实践中，癌症的治疗在手术之外，往往以化疗和放疗为主。然而，传统疗法往往很难精确作用到病灶部位，在杀死癌细胞的同时会对正常组织造成一定的伤害，从而带来广泛且较为严重的副作用，降低了患者的生存质量。过去二十年间，癌症治疗方式彻底改变，小分子靶向药物与免疫疗法的出现颠覆了癌症治疗领域的药物格局。2021年，FDA批准超过50种创新疗法上市，其中18款为抗癌药物，位居各治疗领域之首，种类涵盖小分子抑制剂、单抗、抗体偶联药物（ADC）、多肽偶联药物（PDC）、CAR-T等。2021年，全球肿瘤药销售额Top20，有11款小分子抑制剂，9款单抗以及一款ADC药物，而Top10则是小分子及单抗药物各占5席。可见，癌症治疗领域已成为靶向疗法的天下。追求增效减毒，双抗时代逐渐到来。双特异性抗体这一概念于1960年被首次提出，其同时具有两个不同的抗原结合位点，能够与两种抗原或同一抗原的不同抗原表位结合。50年后的2009年，具有划时代意义的首款双抗药物Catumaxomab上市，宣布双抗药物正式步入商业化阶段。目前免疫双抗联合疗法在疗效取得突破的同时，往往伴随安全性问题：以黑色素瘤适应症为例，联合疗法三级以上不良事件的发生率远高于各自单药疗法。双抗药物的出现，有望解决免疫联合疗法的安全性问题，并可能突破传统单药靶点的疗效不足、耐药性等弊端。2021年以来，全球双抗产品进入集中商业化兑现期，2021年至今已经上市了5款双抗产品，覆盖血液瘤、实体瘤、眼病等多个领域。截至目前，全球共有8款双抗药物获批上市，另有11款处于III期临床或上市申报阶段。生物药与化药结合，ADC已成研发热点。ADC，顾名思义，是将靶向抗体与小分子细胞毒性药物通过连接片段偶联，最终的药物既具有抗体药物出色的靶向性，又具有化疗药物高效的细胞杀伤作用，可以大大提高药物的毒性荷载，避免化疗药物带来的全身毒性问题。自2005年首个ADC产品获批上市以来，该领域进入高速发展阶段。2011-2018年七年间，FDA共批准了5种ADC产品，而近三年（2019-2021），FDA已批准了7款ADC产品。ADC中的明星产品，罗氏的T-DM12021年全年销售额达21.68亿美元，成为毫无争议的重磅炸弹。第一三共/阿斯利康的HER2ADCEnhertu针对HER2低表达转移性乳腺癌取得突破性进展，有望改写乳腺癌患者的治疗格局。相比欧美企业，国内创新药企业在ADC领域起步稍晚，但发展迅速。2021年6月，NMPA批准荣昌生物自主研发的ADC产品维迪西妥单抗上市，开启了国产ADC产品的新篇章。据insight数据库，截至2022年8月，全球共批准15款ADC产品上市，另有19款产品处于上市申报或临床III期阶段。CM310：创新性IL-4Rα单抗有望成为同类最佳IL-4Rα疗效明确，重磅靶点兑现市场潜力IL-4Rα成为自免关键靶点，市场潜力巨大。IL-4是一种糖基化的I型细胞因子，主要由T细胞、自然杀伤T细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞产生。其信号转导通过I型和II型两种不同的受体复合物启动，其中I型受体复合物表达在造血细胞上，由IL-4Rα和普通γ链/IL-2Rγ亚单位组成，而II型受体复合物表达在非造血细胞上，由IL-4Rα和IL-13Rα1亚单位组成。IL-4信号通路是Th2和Th9细胞分化所必需的，并且具有调节B细胞免疫球蛋白类转换等功能。此外，IL-4还能同IL-13共同促进肥大细胞的存活增殖，诱导肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞趋势化。因此，阻断IL-4信号通路对于过敏性炎症和哮喘等疾病的治疗起到重要作用。度普利尤单抗率先上市，有望成为百亿重磅炸弹。赛诺菲的度普利尤单抗（Dupilumab）是全球首款且唯一一款上市的IL-4Rα单抗，于2017年3月获FDA批准用于治疗中重度特应性皮炎，并于2020年6月获NMPA批准用于治疗成人中重度特应性皮炎。自上市以来，度普利尤单抗的适应症经多次扩展，不仅覆盖了从儿童到成年人群的特异性皮炎患者，更是获批用于治疗哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、嗜酸性食管炎等适应症。据赛诺菲公告，度普利尤单抗2021年销售额达52.49亿欧元，同比增长48.53%，2022年前三季度销售已达58.91亿欧元，已成为公司的王牌产品和自免领域的重磅产品。在国内，度普利尤单抗2021年销售额约5亿元，2022年预计销售15-20亿元。度普利尤单抗的大卖，充分展现了IL-4Rα靶点在自免领域的市场潜力，在市场上缺乏同靶点竞品的情况下，后来者的尽早上市能够为其抢占市场份额奠定基础。多家企业相继布局IL-4R靶点，公司占据领先地位。目前，度普利尤单抗是全球唯一上市的IL-4R靶点产品，由于IL-4R靶点独特的机制和广谱的适应症，多家公司管线均有同类型产品布局，且中国在该靶点的研发进度显著优于国际水平。目前，公司产品CM310在全球同靶点研发中占据领先地位，特应性皮炎与慢性鼻窦炎伴鼻息肉两大适应症均已进入III期临床，有望于2024年上市。此外，哮喘适应症也已进入II期临床，在与石药的共同开发协议下有望加速上市。除CM310外，国内同类产品还有康乃德的CBP-201、智翔金泰的GR1802与中山康方的AK120等多个产品，均处于II期临床阶段。国外市场上，仅有阿斯利康的PRS-060与安进/武田的AMG-317处于II期临床阶段，且适应症均为哮喘，尚无其他适应症进入临床。特应性皮炎进入靶向药时代，CM310抢占先发跑位特应性皮炎患者人群巨大，市场持续增长。特应性皮炎（AD）是一种慢性复发性的炎症性皮肤病，患者常常具有剧烈瘙痒，严重影响生活质量。据统计，多达20%的儿童和1-3%的成年人被这种疾病困扰。据弗若斯特沙利文统计（转引自公司招股说明书），中国约有6570万AD患者，其中约50%为儿童及青少年患者，该机构预计到2030年AD患者将增加到8170万，且其中30%为中重度患者。市场方面，2020年中国的特应性皮炎市场约为6亿美元，规模仍相对较小。但由于度普利尤单抗已于2020年在中国获批上市，弗若斯特沙利文预计未来中国市场规模将快速增长，于2024年达到约15亿美元，并在2030年达到43亿美元，潜力巨大。三管齐下成为过去，度普利尤单抗颠覆治疗格局。在度普利尤单抗单抗上市前，针对中重度AD的治疗尚无有效的靶向治疗药物。由于AD发病机理复杂，涉及多个通路，传统治疗通常以皮肤保湿润肤剂为基础，加之糖皮质激素、外用钙调磷酸酶抑制剂类药物，严重时采用免疫抑制剂如环孢素、甲氨蝶呤等，以阶梯式疗法的方式治疗不同疾病进展阶段的患者。其中，长期使用糖皮质激素可能引发内分泌紊乱，导致骨质疏松、向心性肥胖等副作用，而非选择性免疫抑制剂会整体压制免疫系统，可能会引发如造血抑制、肿瘤风险的潜在风险。由于AD患者往往需要终身用药，传统疗法的副作用会严重影响患者的生活，在治疗的同时寻求更佳的靶向性与安全性迫在眉睫。自度普利尤单抗上市以来，生物制剂为AD的治疗树立了更高的标准，度普利尤单抗也凭借超群的疗效在上市第三年就迈入重磅炸弹药物行列。目前，除了IL-4R成为AD药物研发当之无愧的大热以外，JAK、PDE4、TYK等靶点均成为各大药企关注的对象。JAK抑制剂喜忧参半，PDE4等靶点尚欠火候，IL-4Rα龙头地位难以撼动。JAK抑制剂最早在类风湿关节炎适应症上市，取得了令人瞩目的疗效。相比单抗类药物，JAK抑制剂的一大优势是可以口服给药，提升了患者的依从性。2021年，FDA批准艾伯维的乌帕替尼与辉瑞的阿布昔替尼用于治疗AD，成为首批获批该适应症的JAK抑制剂。临床数据显示，乌帕替尼与阿布昔替尼在头对头试验中均展现了优于度普利尤单抗的疗效。然而，2021年，FDA对乌帕替尼等多款JAK抑制剂追加了黑框警告，因为其可能给患者带来血栓、肿瘤等不良事件的风险增加。由于黑框警告的严重性，相关JAK抑制剂的处方量受到影响，安全性问题成为了悬在JAK抑制剂上的达摩克利斯之剑。PDE4抑制剂能够通过阻止水解cAMP，增加细胞内cAMP的浓度，从而抑制免疫活动，目前已上市的产品以辉瑞的克立硼罗为代表。和传统疗法类似，由于PDE4抑制剂选择性较低，其始终未能在疗效和安全性共存的问题上产生突破。除上述靶点外，TYK2、IL-33等均为AD的热门靶点，BMS的Deucravacitinib在9月获FDA批准治疗中重度银屑病，其AD适应症和其余靶点仍处在临床研发阶段，撼动IL-4R的龙头地位仍欠火候。CM310针对特应性皮炎适应症已推进至临床III期，为国产速度最快。度普利尤单抗上市取得巨大成功，成为赛诺菲的拳头产品，其2021年全年销售额几乎超过其他AD靶向制剂（乌帕替尼、巴瑞替尼、芦可替尼、克立硼罗等）的总和。鉴于IL-4R在AD治疗领域的绝对地位，全球多家企业也加快了其管线中相关产品的研发进度。其中，CM310是一种公司自主研发的靶向IL-4Rα的强效单克隆抗体，为中国首个获批临床的国产同靶点抗体，研发进度全球领先。CM310通过有效阻断I型和II型受体复合物，抑制IL-4及IL13活化相关信号，从而从转导途径上抑制过敏反应的发生。2021年11月，公司宣布CM310针对AD的IIb期临床试验完成数据揭盲，取得积极结果。2022年2月，CM310针对中重度AD的III期临床试验首次公示，首例患者已于2022年4月入组。根据试验方案，我们预计在2022年Q4将完成入组，2023年Q1揭盲，产品最快将于2024年获批上市。海外方面，2022年8月CM310在美国取得治疗中重度特应性皮炎的临床试验许可。CM310有望成为全球第二个上市的IL-4R单抗。CM310临床前数据展现相比度普利尤单抗更好的治疗机制。临床前研究显示，CM310相比度普利尤单抗对IL-4及IL-13的抑制功效更强，可以有效阻断STAT6磷酸化与TF-1细胞增殖，在机制上能够更有效地抑制过敏反应的发生。相比度普利尤单抗，CM310展现优异疗效（非头对头）。在CM310针对中重度AD的IIb期临床试验中，考察了高低两个剂量组的给药方案对患者的有效性与安全性，其主要终点为EASI-75（湿疹严重程度指数改善75%的患者比例），而次要终点包括研究者总体评估IGA0/1、IGA减少2以上的百分比等，结果如下表所示。同度普利尤单抗在中国人群中的III期临床试验相比，两者在入组患者条件和给药方案相似的情况下，CM310具有更优异的临床疗效。虽然两者并非头对头试验，但能够提示CM310在中重度AD患者中同度普利尤单抗相似或更优的治疗潜力。此外，由于AD好发于儿童，对产品的安全性提出了很高的要求。CM310在治疗期不良事件（TEAE）发生率与安慰剂组相当，无3级及以上TEAE发生，且均为短暂出现，未经医疗干预便自行恢复，有望凭借其安全性打开儿童及青少年市场。同时，目前国内IL-4Rα临床进度第二的康乃德的CBP-201报告的IIb期临床疗效数据甚至劣于度普利尤单抗，CM310拥有很大的竞争优势。慢性鼻窦炎伴鼻息肉疗法有限，生物制剂有望填补空白慢性鼻窦炎患者众多，中国市场预计将迅速增长。慢性鼻窦炎为鼻窦的慢性化脓性炎症，往往由急性鼻窦炎治疗不当转化而来，通常分为伴鼻息肉和不伴鼻息肉两种亚型。其中，慢性鼻窦炎伴鼻息肉约占全部慢性鼻窦炎患者的15%-25%，其特征包括鼻和鼻旁窦内膜出现肉样肿胀，患者症状包括鼻塞、鼻分泌物、面部疼痛与嗅觉减退等。据弗若斯特沙利文估计，2019年中国慢性鼻窦炎患者达到1.17亿例，该机构预计这个数字将于2030年突破1.3亿例，患者约占中国总人口的10%，患者基数庞大。市场方面，由于诊断率及药物渗透有限，2019年中国慢性鼻窦炎市场约为3.93亿美元，随着医疗水平的提高与新型治疗药物的上市，据弗若斯特沙利文（转引自公司招股说明书）预测，2030年中国慢性鼻窦炎药物市场有望达到15.24亿美元，增长接近300%。慢性鼻窦炎发病机制复杂，伴鼻息肉亚型治疗难度大。2020年，欧洲鼻窦炎和鼻息肉意见书（EPOS）发表，作为全球鼻科学的重要指南，对领域内最新的研究成果与治疗方法进行汇总整理。EPOS中，取代传统的鼻息肉分类，而将慢性鼻窦炎分为原发性和继发性两类。根据人体的免疫类型分类，I型、II型及III型免疫反应都可能作为慢性鼻窦炎的发病机制，并且同一患者可能有多种免疫反应参与其中。一般来说，慢性鼻窦炎伴鼻息肉的诱发总体上由II型反应为主，这类患者对药物反应较差，且极易复发。诱发慢性鼻窦炎的II型免疫反应通常由II型天然淋巴细胞（ILC2）和树突状细胞启动，这类患者的组织重塑程度最大，主要由IL-13驱动，其导致的屏障损伤通常被认为是以糖皮质激素为代表的传统疗法失效的关键因素。传统疗法仍为主流，生物制剂逐渐打开市场。目前，仍未有疗法可以有效治愈慢性鼻窦炎，患者往往需要长期的治疗计划来控制症状。目前药物治疗是慢性鼻窦炎患者的治疗首选，有时也会辅以手术治疗。糖皮质激素凭借其有效的抗炎作用被广泛用于慢性鼻窦炎，其长期使用的副作用也成为患者们使用时的隐忧。当糖皮质激素治疗失败后，通常用生物制剂进行后续治疗，减少息肉的大小并减轻充血。目前，全球已上市的慢性鼻窦炎伴鼻息肉生物药包括罗氏/诺华的奥马珠单抗、赛诺菲/再生元的度普利尤单抗与GSK的美泊利单抗，分别靶向IgE、IL-4R与IL-5。此外，另有阿斯利康/协和麒麟的IL-5Rα单抗贝纳利珠单抗，目前已处于上市申报的阶段。截至目前，尚未有针对慢性鼻窦炎不伴鼻息肉的生物药获批。在EPOS2020中，各类生物制剂的证据等级均获得了提升，有望在未来成为慢性鼻窦炎治疗的一线疗法。IL-4R单抗疗效突出，CM310国内一枝独秀。根据II型免疫反应的通路机制，IL-4与IL-13在慢性鼻窦炎伴鼻息肉的发生和发展中起到重要作用。其中，IL-4能够激活B细胞产生大量免疫球蛋白，而IL-13驱动的上皮分化被认为是屏障破坏的重要因素。以度普利尤单抗为代表的IL-4R单抗能够同时阻断IL-4与IL-13，在慢性鼻窦炎领域展现了优异的疗效。2019年6月，FDA批准度普利尤单抗与传统疗法联用用于治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者，公司的临床数据显示，度普利尤单抗能够显著改善鼻塞并缩小鼻息肉，减少对全身类固醇和手术的需求。2022年3月，CM310针对慢性鼻窦炎伴鼻息肉的II期临床试验完成揭盲，治疗组16周的双侧鼻内镜息肉评分（NPS）和鼻塞评分（NCS）较基线分别降低2.32和1.23，显著优于安慰剂组，且无严重不良事件发生。截至目前，度普利尤单抗并未在国内开启慢性鼻窦炎伴鼻息肉的相关临床，其在国内开展的慢性鼻窦炎不伴鼻息肉适应症不与CM310形成竞争关系。根据试验方案，鼻窦炎适应症我们预计在2023年上半年入组完毕，公司预计在2023年提交CM310的NDA，有望成为国内慢性鼻窦炎伴鼻息肉首款上市的IL-4R单抗。哮喘治疗市场广阔，积极合作加速产品上市哮喘市场增长迅速，中重度哮喘治疗成主要驱动。哮喘是一种影响肺部和呼吸功能的疾病，表现为反复发作的喘息、气促、胸闷和咳嗽等症状，是干扰患者日常活动的主要问题，严重时甚至威胁生命。哮喘的发展存在遗传倾向，且与免疫反应的超敏反应有关。据弗若斯特沙利文估计（转引自公司招股说明书），2020年，中国共有哮喘患者6470万人，其中约四分之一为青少年及儿童患者，该机构预计这个数字将于2024年增长到7000万人，并于2030年达到约7800万人，中重度哮喘患者的比例达到50%。据弗若斯特沙利文统计（转引自公司招股说明书）显示，2020年，中国哮喘治疗市场为33.82亿美元，其中中重度哮喘市场份额约占53%，到2030年，中国哮喘市场将快速增长到97.20亿美元，而中重度哮喘的市场份额也将大幅提高到68%。传统疗法副作用显著，中重度哮喘急需有效方案。治疗哮喘患者时，重点在于控制症状和降低恶化的风险，往往需要在评估、治疗、调整和评估反应的反覆循环中调整哮喘治疗方案。常用药物包括控制药物和缓解药物，以不同剂量的糖皮质激素（ICS）吸入剂与其他药物的联合使用，包括白三烯受体拮抗剂（LTRA）、长效β2受体激动剂LABA等。然而，ICS带来疗效的同时就会不可避免带来相应的副作用，尤其对于儿童及青少年可能出现剂量依赖性的生长抑制。此外，以ICS为代表的传统治疗方案对控制中重度哮喘的疗效不佳，出于哮喘的复杂性和异质性，除外科治疗外目前尚无有效疗法，临床缺口巨大。生物疗法纷至沓来，IL-4Rα脱颖而出。中重度哮喘患者中，有60%由II型炎症诱发，参与哮喘发生发展的常见的细胞因子包括IL-5、IL-4、IL-13等。其中IL-5能够促进嗜酸性粒细胞增殖、分化、激活和生存，而共享IL-4Rα受体的IL-4与IL-13具有许多重叠功能，包括促Th2细胞分化等。基于哮喘的发生机制，IgE与II型细胞因子已被强调作为哮喘治疗的重要靶点。奥马珠单抗（IgE单抗）是FDA批准的第一种哮喘生物制剂，对于嗜酸性粒细胞水平较高的患者具有最佳的疗效。此外，针对IL-5的产品也相继获批，包括GSK的mepolizumab与Teva的reslizumab等。然而，上述两种通路的产品均由于较高的过敏反应发生率被FDA添加了黑框警告。与这些生物制剂相比，IL-4Rα靶点能够同时抑制IL-4与IL-13信号传导，在疗效和安全性上都展示出了显著优势。首个上市产品度普利尤单抗不仅能够缓解并控制病情进展，同时能够改善肺功能恶化，并具有良好的安全性，适用于全年龄阶段的患者。商业化权利授予石药，强大实力加速产品上市。2021年3月，公司宣布同石药集团全资附属公司津曼特生物达成协议，对方将获得CM310在中重度哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）等呼吸系统疾病在中国大陆的开发及商业化权利。协议规定，津曼特生物向公司支付首付款7000万人民币，并将根据产品的开发进度支付最高1亿人民币的里程碑付款，此外还包括最高2亿人民币的销售里程碑及最高两位百分比的销售分成。鉴于呼吸系统疾病适应症开发所需的巨大投入，石药集团强大的资金支持有助于加快CM310在该适应症领域的研发进展；并且，石药同时在开发奥马珠单抗类似物，未来将形成系统的哮喘治疗管线，以长期积累的相关经验推动CM310的高效商业化。目前，石药已经开始了CM310针对中重度哮喘的II期临床。过敏性鼻炎患病人数众多，蓝海适应症潜力巨大过敏性鼻炎患病人群众多，国内约20%人群受过敏性鼻炎困扰。过敏性鼻炎（AR）是特应性个体暴露于过敏原（变应原）后主要由免疫球蛋白E（IgE）介导的鼻黏膜非感染性慢性炎性疾病。国内外大量的流行病学调查显示，近年来AR的患病率显著增加，已成为主要的呼吸道慢性炎性疾病。据JAllergyClinImmunol（DOI:

10.1016/j.jaci.2010.06.047）的统计，全球约有10%-20%的人受过敏性鼻炎影响；据中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编辑委员会鼻科组,中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会鼻科学组编撰的《中国变应性鼻炎诊断和治疗指南》的统计，国内成人AR的自报患病率已从2005年的11.1%上升到2011年的17.6%，花粉过敏和尘螨过敏是引发过敏性鼻炎的两大来源。儿童过敏性鼻炎的发病率高于成人，并且因各地气候类型及生活习惯不同而呈现出显著的地域特征，华东和华北是过敏性鼻炎高发地区。过敏性鼻炎由IgE介导，IgE的产生依赖于IL-4。过敏原的吸入可诱导产生特异性IgE，特异性IgE与鼻粘膜的受体结合后，活化肥大细胞和嗜碱粒细胞，导致组胺和白三烯等炎性介质释放，这些炎性介质可刺激鼻黏膜的感觉神经末梢和血管，兴奋副交感神经，进而引起鼻黏膜血管扩张和腺体分泌增加，导致鼻痒、喷嚏、清水样涕等症状，该过程称为速发相反应。组胺等炎性介质的释放还可诱导血管内皮细胞、上皮细胞等表达或分泌黏附分子、趋化因子及细胞因子等，募集和活化嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞和2型辅助性T细胞（Th2细胞）等免疫细胞，导致炎性介质进一步释放，2型免疫反应占优势的炎性反应得以持续和加重，鼻黏膜出现明显组织水肿导致鼻塞，该过程称为迟发相反应。由于IgE的产生依赖于IL-4，IL-4诱导特异性B细胞增殖、分化成产生IgE的浆细胞，因此能够IL-4信号的IL-4R抗体可能对过敏性鼻炎的治疗产生积极作用。CM310全球首个申报过敏性鼻炎临床，市场潜力巨大。目前过敏性鼻炎的主流治疗手段包括鼻用糖皮质激素、抗组胺药、白三烯受体拮抗剂等，但糖皮质激素可能引发内分泌紊乱，抗组胺药易使人头晕、嗜睡，而白三烯受体拮抗剂孟鲁司特被FDA“黑框警告”，市面上仍缺少一款高效低毒的针对过敏性鼻炎的药物。CM310在过往临床试验中表现出优异的安全性，且作用于IgE的上游IL-4，有望为过敏性鼻炎的诊疗带来全新的治疗方式。目前全球仅CM310一款IL-4R抗体申报了过敏性鼻炎的临床试验，市场空间广阔、潜力巨大。CM310市场潜力巨大，经风险调整后2030年峰值销售额超过70亿元CM310上市后国内销售料将随适应症的扩展持续放量，我们预计2030年达到峰值销售，上市适应症包括成人中重度AD、青少年中重度AD、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、成人中重度哮喘，对应销售收入分别为26.24亿、21.15亿、20.17亿、3.88亿元，合计71.44亿元。具体测算过程见盈利预测部分。瞄准自免创新靶点，差异化管线潜力巨大CM326：国内首个TSLP单抗欲抢占先发优势TSLP参与多种炎症上游通路，为免疫应答重要靶点。胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）是一种重要的上皮细胞源性细胞因子，在多种炎症级联反应的顶部产生，并涉及多种过敏性疾病中过度反应的免疫应答。TSLP通过与特异性受体TSLP受体（TSLPR）及IL-7Rα建立复合物来启动细胞内信号传导，已被证明在II型炎症中具有多种作用。TSLP复合物可以通过诱导JAK1/JAK2磷酸化转导促炎信号，促进树突细胞成熟分化，还能够促进初始CD4+T细胞变为变应原特异性CD4Th2细胞。此外，TSLP还可以促进先天淋巴样细胞、肥大细胞、自然杀伤T细胞、嗜酸性粒细胞等产生细胞因子，并促进一部分嗜碱性粒细胞的发育及功能。除上述效应外，TSLP还可能影响Th1及Th17细胞等。现有疗法顾此失彼，非嗜酸性哮喘亟待攻克。哮喘患者中，约有40%的患者不会出现嗜酸性粒细胞升高的现象，这一类哮喘被称为非嗜酸性粒细胞哮喘，往往是由外部刺激引起的黏膜炎性变化。当前针对哮喘的免疫疗法主要针对参与II型免疫反应的细胞因子，如IL-4、IL-5、IL-13等，它们在各类哮喘亚型中展现极佳的疗效，却并非适用全部哮喘患者的灵丹妙药。临床实践中，IL-5单抗能够降低血液嗜酸性粒细胞计数，却无法降低患者的呼出气一氧化氮（FeNO）水平，而IL-4R单抗能够降低FeNO水平，却无法改善循环酸性粒细胞计数。由于这类药物往往针对炎症级联的下游目标，可能是导致其广谱疗效不佳的原因。TSLP作用于炎症级联上游，阻断TSLP介导的信号通路有望改善各表型哮喘患者的生存质量，更多惠及非嗜酸性哮喘患者。阿斯利康靶向TSLP新药抢先上市，哮喘治疗前景喜人。目前，全球仅有一款TSLP单抗获批上市，为阿斯利康和安进联合开发的Tezspire（tezepelumab-ekko）。2021年12月，FDA批准tezepelumab作为附加维持疗法用于治疗十二岁及以上的严重哮喘儿科患者和成人患者，其是唯一一款没有表型或生物标志物限制的生物制剂，曾获得FDA突破性疗法认定。tezepelumab的关键性III期临床数据显示，在广泛的严重不受控哮喘患者中，与安慰剂相比在全部主要终点和关键次要终点方面均显示出优越性。与安慰剂+标准护理（SoC）相比，tezepelumab+SoC治疗在52周期间将哮喘年加重率（AAER）显著降低56%，且无论血嗜酸性粒细胞计数、过敏状态或呼出一氧化氮水平如何，与安慰剂相比，接受tezepelumab治疗的患者AAER均显著降低。此外，tezepelumab在严重哮喘患者表现出良好的耐受性，治疗组和安慰剂组的安全性结果没有临床意义的差异。国内首款TSLP单抗，哮喘治疗市场机会显著。CM326是一种针对TSLP的高效、人源化单克隆抗体，可防止TSLP与其受体结合。它是中国首个及世界第三个获得临床试验申请批准的TSLP靶向抗体。临床前研究表明，在抑制TSLP诱导的细胞增殖方面，CM326相比tezepelumab类似物高出约6倍；在抑制TSLP诱导的JAK/STAT信号及Th2细胞因子释放方面，这一数字则达到了20倍及5倍。CM326已于2021年3月获得国家药监局的临床试验申请批准，并于2021年4月和12月分别开启了针对中重度哮喘的Ia和Ib期临床试验。此外，CM326针对中重度特应性皮炎和慢性鼻窦炎伴鼻息肉的适应症也均已进入Ib/IIa期临床试验。2021年11月，公司公布了CM326在健康受试者中的Ia安全性试验结果。结果显示，给药组的TEAE发生率与安慰剂组相当，且绝大部分为1级，均为短暂出现，未经医疗干预可自行恢复，展现了CM326良好的安全性和耐受性。进度国内领先，授权石药加速产品研发。目前，国内仅有5款TSLP单抗获批临床，其中进度最快的为阿斯利康的tezepelumab，其针对哮喘的III期临床于2019年7月公示，预计将成为国内最先上市的同靶点产品。CM326的临床进度紧随其后，且适应症涵盖中重度特应性皮炎，进度同哮喘及慢性鼻窦炎齐头并进。AD适应症的Ib/IIa期试验已于2022年7月入组完毕，我们预计最早有望在2025-2026年上市，一旦上市有望快速进入三大适应症市场。其余产品如恒瑞的SHR-1905及荃信生物的QX008N均刚刚进入I期临床试验，距离上市仍比较遥远。由于靶点的特殊性，tezepelumab已被证实可以作用于更广泛的中重度哮喘患者，CM326作为同靶点产品成为潜在的非嗜酸性哮喘有效疗法。此外，CM326在临床前研究中展现的高活性与良好的安全性使其具备成为同类最佳的潜力。并且CM326与CM310联用，有望通过两种不同的机制，为AD患者带来更优的疗效。基于上述优势，2021年11月，公司宣布与石药集团达成协议，以1亿元人民币首付款及最高1亿元人民币开发里程碑付款将CM326在中重度哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)等呼吸系统疾病的开发及商业化权益授予后者。CM326有望与CM310同石药原有的呼吸管线形成互补，加快商业化步伐并产生协同效应。CM338：差异化靶点MASP-2瞄准蓝海适应症凝集素途径异常激活引发多种疾病，MASP-2为关键介质。MASP-2是凝集素途径的一种效应器酶，为激活补体系统的三种主要途径之一。凝集素途径异常激活会引起补体介导疾病，如IgA肾病、狼疮性肾炎、补体3肾小球病（C3G）及非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）等。CM338通过拮抗MASP-2，抑制C3转移酶的生成，从而在不影响经典补体途径的情况下有效阻断凝集素途径激活。因此，CM338能够在治疗补体介导疾病的同时，不损伤先天性免疫其他途径的各项功能，成为一种理想的治疗方法。回避巨头竞争，相关适应症治疗市场尚处蓝海。目前，该靶点进度最快的产品为Omeros的narsoplimab，针对移植相关血栓性微血管病（TA-TMA）、IgA肾病、aHUS等，目前已获得FDA授予的多项孤儿药及突破性疗法认定，其中TA-TMA适应症已提交BLA申请。据insight数据库数据显示，当前市场尚无针对TA-TMA的特效药，除narsoplimab已递交BLA外，还有Akari的Coversin及阿斯利康的Ultomiris处于III期临床阶段。IgA肾病是中国最常见的原发性肾小球疾病，据弗若斯特沙利文（转引自公司招股说明书）的统计，2020年国内患者人数达220万人。IgA肾病患者中90%具有C3与IgA共定位，且经常检测到C3和C4等补体沉积。针对IgA肾病，目前上市的产品仅有Calliditas的糖皮质激素Tarpeyo，另有Travere的1型血管紧张素II受体（AT1）拮抗剂Sparsentan已递交NDA，尚无有效的生物疗法上市。此外，相关适应症领域缺乏大型跨国药企竞争，有助于率先上市的企业占据市场主动。全面布局肿瘤免疫治疗，多款有望同类首发CMG901：首个进入临床的Claudin18.2ADC产品Claudin18.2疗效确证，高安全性成为胃癌理想靶点。Claudin为一类蛋白质家族，为构成紧密细胞连接的重要组成部分。其构成了细胞旁屏障，控制细胞间分子的流动。紧密连接分子Claudin-18的异构体2（Claudin18.2）为一种高度选择性的细胞谱系标志物，其在正常组织中的表达严格限于分化的胃黏膜上皮细胞。Claudin18.2于胃癌患者的癌组织中的过度表达率约为60%。基于Claudin18.2的表达选择性，大大减小了靶向治疗时对正常组织的影响，使之成为一个有效且高度安全的胃癌治疗靶点。胃癌为世界上导致癌症死亡的主要原因之一，据弗若斯特沙利文统计（转引自公司招股说明书），每年全球约有100万人被诊断为胃癌，超过80万人死于胃癌；该机构预计到2030年，全球新增胃癌病例将达到140万例，而中国将达到61.4万例。晚期胃癌疗法有限，临床缺口巨大。目前，手术仍是治疗I至III期胃癌的主要方法，靶向疗法一般用于晚期转移性胃癌。根据2021年CSCO胃癌诊疗指南，对于可切除和不可切除的局部胃癌，手术外常用的药物包括替吉奥、奥沙利铂、卡培他滨、多西他赛等传统的化疗药物。对于晚期转移性胃癌，常用的靶向药物包括曲妥珠单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿帕替尼等。值得注意的是，约有78%的胃癌患者为HER2阴性，而对于这些患者可选的靶向药物十分有限，目前可用的一线疗法基本仅有化学疗法，仅对于PD-L1CPS≥5的患者才会考虑联合纳武利尤单抗进行治疗。因此，对于晚期胃癌患者，针对性且有效的治疗药物成为重中之重。创新产品接连获批，胃癌步入多靶点时代。雷莫芦单抗为VEGFR-2特异性单抗，能够通过抑制血管生成阻断肿瘤细胞的生长与增殖，为全球首个被批准用于晚期胃癌二线治疗的靶向药物。III期临床显示，其与紫杉醇联用能够显著延长患者的中位无进展生存期（4.14个月vs3.15个月）。此外，PARP抑制剂奥拉帕利联合雷莫芦单抗的I/II期临床试验结果显示疾病控制率达到63%，具有显著疗效。除上述靶点外，EGFR、MET等靶点均有针对胃癌布局的产品。在这些靶点中，Claudin18.2作为胃癌的特定靶点，在安全有效的同时，表达相对稳定，很少出现丢失，较难产生耐药性，有望填补晚期胃癌生物疗法的空白。兼具疗效与安全性，ADC产品备受期待。鉴于Claudin18.2在胃癌和胰腺癌中的过度表达，相关靶向疗法受到了广泛关注，目前全球约有90款相关产品正在开发当中，其中多数尚处于临床前与临床早期阶段。在所有产品中，进度最快的产品为安斯泰来的单抗产品zolbetuximab，已进入III期临床阶段。根据目前安斯泰来公司已公布的结果显示，zolbetuximab对于Claudin18.2高表达的患者具有显著疗效，产品最快有望2023年上市。此外，科济CAR-T产品CT041与创胜的单抗TST001均已进入II期临床。从产品类型来看，单抗、双抗、CAR-T与ADC成为Claudin18.2的开发主流。其中，ADC借助抗体部分的靶向作用，较化疗选择性更高，比单独使用抗体药物更具疗效且在一定程度上避免耐药性，同时又避免了CAR-T昂贵的治疗费用和漫长的制备流程，成为了理想的药物开发形式和治疗选择。由于抗体的靶向作用，ADC药物能够以高于单药化疗安全剂量的剂量给药，最大程度地发挥抗肿瘤作用。根据赛诺菲（CEACEM5ADC+抗血管生成药物）、阿斯利康等（T-Dxd+PD-1）的临床试验结果显示，ADC还能通过联合疗法进一步提升疗效，有望惠及大量潜在患者。根据Insight数据库信息，公司管线产品CMG901为全球第一个进入临床的Claudin18.2ADC产品，目前进度领先辉瑞、君实、信达等国内外创新药企业。CMG901通过毒素和旁观者效应杀灭Claudin18.2肿瘤细胞。CMG901是一种针对Claudin18.2表达的ADC产品，为全球首个进入临床的同靶点ADC产品，由公司与乐普生物共同开发，双方以70:30的比例享有CMG901的权益与权利。CMG901能够将细胞毒性有效载荷传递给Claudin18.2阳性肿瘤细胞，一旦在内部结合并释放细胞毒性有效载荷MMAE，CMG901将被肿瘤细胞内化，从而阻止微管蛋白的聚合并因此导致细胞死亡。由于MMAE是膜通透性毒素，CMG901还能够杀死周围临近细胞，这被称为旁观者效应。此外，CMG901的抗体部分（CM311）可刺激激活抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）与补体依赖的细胞毒作用（CDC）等效应，进一步杀伤靶细胞。临床前研究展现优异疗效，CMG901进度全球领先。临床前研究结果显示，相比zolbetuximab类似物，CM311对Claudin18.2低表达与高表达的细胞均具有更高的结合活性，同时保持良好的特异性。通过CM311高效的ADCC与CDC效应，加上MMAE的旁杀效应，CMG901能够在体内高效抑制肿瘤的生长，因此CMG901临床入组中不对肿瘤负荷有要求。此外，临床前研究结果显示产品的安全性良好，未观察到明显脱靶效应，目前剂量爬坡试验中3.4mg/kg并未出现DLT。基于上述优势，CMG901自2021年3月获得FDA批准在美开展临床试验后，于2022年4月先后获得FDA的孤儿药资格认定与快速通道资格，成为全球首个也是目前唯一一个获得FDA快速通道资格的Claudin18.2靶点在研药物，国际化潜力巨大。2022年9月19日，CMG901被CDE纳入突破性治疗品种。CM313：高亲和力CD38单抗，MM+自免的双叉戟瞄准多发性骨髓瘤关键调节因子，中国市场加速增长。CD38是一种表达在细胞膜上的糖蛋白，能够与CD31或透明质酸相互作用，参与细胞迁移的调节及受体介导的粘附。此外，CD38亦在产生核苷酸代谢产物时具有胞外酶活性，并在控制多种细胞功能方面扮演着重要角色。CD38在正常骨髓细胞和淋巴样细胞及部分非造血组织内的表达水平较低，而在正常浆细胞和多发性骨髓瘤细胞内水平较高，表明其有望作为一种有效的肿瘤靶点治疗血液系统恶性肿瘤，特别是多发性骨髓瘤（MM）。据HematolOncol上刊登的《IncidenceandmortalityofmultiplemyelomainChina,2006-2016:ananalysisoftheGlobalBurdenofDiseaseStudy2016》统计，2020年，中国新增MM患者2.1万例，相比2016年的1.6万例增加了30%。随着老龄化进程的加剧，预计中国未来MM患者的数量仍将加速增长。参与系统性红斑狼疮发生发展，CD38有望覆盖自免适应症。系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性、多系统的自身免疫性疾病，患者往往无法治愈，可能导致严重的器官损伤、全身并发症甚至死亡。目前针对SLE的治疗通常在于管理及控制急性期的疾病症状，并在缓解期尽量降低复发风险，常用药物包括抗疟药、类固醇、免疫抑制剂等，可能存在重大风险及不良反应。2011年，GSK的贝利尤单抗获批，成为SLE领域首个获批的生物制剂，掀开SLE创新疗法的篇章。SLE中通常存在CD38分子的异常表达，处于急性期的SLE患者外周血淋巴细胞的CD38表达显著升高，使其成为SLE的潜在治疗靶点之一。据弗若斯特沙利文统计（转引自荣昌生物招股说明书），2020年中国SLE患者达到103.5万人，未来将持续增加，治疗市场广阔。改善患者生存机会，达雷妥尤单抗引爆市场。目前，全球仅有两款CD38靶点的产品上市，为强生的达雷妥尤单抗与赛诺菲的伊莎妥昔单抗，适应症均为MM。除两款上市产品外，另有天境生物的菲泽妥单抗处于III期临床阶段，其余同靶点产品均处于临床早期阶段，竞争压力较小。达雷妥尤单抗作为全球首款获批上市的CD38单抗，无论单药还是联用均对MM具有出色的疗效。临床试验结果显示，达雷妥尤单抗单药治疗先前接受过标准疗法的MM患者ORR为29%，而与来那度胺+地塞米松联用时ORR为91%，与泊马度胺+地塞米松联用时ORR为59%，考虑到通常已是二线或三线疗法，达雷妥尤单抗大大提高了MM患者的生存机会。凭借其在MM领域的优异疗效，达雷妥尤单抗自2015年上市以来迅速抢占市场份额，2021年全年销售额达到60.23亿美元，同比增43%。高亲和力与强大杀伤机制，皮下注射差异化寻求突出重围。CM313可在靶细胞表面与CD38进行高亲和力结合，并通过ADCC、CDC、ADCP等机制以及细胞凋亡杀死多种CD38阳性血液肿瘤细胞。CM313亦具有抑制CD38胞外酶活性的作用。临床前研究显示，CM313的抗肿瘤活性高于达雷妥尤单抗（3mg/kgTGI200%vs186%），同时具有良好的安全性。此外，公司也在尝试通过以皮下注射的给药方案取代达雷妥尤单抗的静脉注射，获取更高的便捷性和安全性。除CD38单抗以外，MM的治疗市场仍有多方虎视眈眈：随着达雷妥尤单抗的上市，以来那度胺、泊马度胺为代表的免疫调节剂与以硼替佐米、卡非佐米为代表的蛋白酶体抑制剂的市场主导地位遭到动摇，但仍占据龙头地位。身后，异靶点竞品包括BMS的SLAMF7单抗埃罗妥珠单抗、德琪医药的核输出抑制剂塞利尼索等。此外，随着BMS的Abecma与传奇生物的Carvykti两款靶向BCMA的CAR-T疗法上市，MM治疗领域再添重磅新军。与这些竞品相比，CM313凭借机制与靶点优势已占据领先跑位，其高亲和力与安全性助力其未来撼动达雷妥尤单抗的市场地位，同时相比CAR-T疗法高昂的价格，CM313有望渗透更多市场空间。CM355：自主开发的CD20xCD3双抗双重靶向作用非凡，治疗B细胞淋巴瘤大有可为。CD20表达于除浆细胞外的各阶段B细胞表面，成为B细胞淋巴瘤治疗的重要靶点。CD20抗体能够通过结合CD20分子抑制细胞生长，发挥抗体依赖与补体依赖的细胞毒效应，杀伤B细胞来源肿瘤。CD3仅存在于T细胞表面，是T细胞活化的重要分子。CD3抗体能够与T细胞表面的CD3结合，激活T细胞，促进其增殖和活化。借助上述原理，CD20xCD3双抗能够通过双重靶向及重定向作用，促使患者内源性T细胞杀伤恶性B细胞，对于治疗B细胞淋巴瘤具有重要意义。罗氏产品率先上市，优异疗效引人注目。2022年6月，欧盟附条件批准罗氏的CD20xCD3双抗Mosunetuzumab上市，用于治疗此前接受过至少两次全身治疗的滤泡性淋巴瘤，是全球首个获批的CD20xCD3双抗。临床试验结果显示，即使对于接受过大量前线疗法的患者，Mosunetuzumab依然具有极佳的疗效：其中位缓解时间（mDoR）为22.8个月，ORR达到80%，其中75%为完全缓解。除Mosunetuzumab外，还有两款同靶点产品已处于上市申请阶段，分别为罗氏的Glofitamab与艾伯维的Epcoritamab。目前国内第一梯队产品除上述三者外，CM355紧随其后，有望成为首个上市的国产CD20xCD3双抗。临床前效果优异，联手诺诚建华推动研发。临床前研究中，CM355相对其主要竞争产品类似物展现出更强的T细胞依赖性细胞毒性，同时释放较少的细胞因子，显著提升了产品的安全性。2020年6月，公司与诺诚健华达成协议，授予诺诚健华CM355的50%所有权，在全球范围内共同开发、制造和商业化许可产品。作为交换，公司已获得800万人民币的预付款，并将在未来达成监管里程碑后获得总额3200万人民币的里程碑付款。目前CM355已经进入I期剂量递增阶段，相关合作将显著提升产品的研发成功率与上市速度。CM336：BCMA靶点双抗剑指多发性骨髓瘤BCMA为血液瘤重要靶点，强生双抗即将率先上市。BCMA通常表达在健康人群的浆细胞上，而多发性骨髓瘤患者的恶性浆细胞往往高度表达BCMA，这使其成为一种用于多发性骨髓瘤免疫疗法极具吸引力的靶点。BCMAxCD3双抗能够通过双重靶向重定向作用，激活内源性T细胞杀伤癌细胞，已取得越来越多的关注。2022年8月24日，强生的teclistamab在欧盟有条件获批单药治疗r/rMM，成为全球首个上市的BCMAxCD3双抗。II期临床试验结果显示，teclistamab的ORR为62%，且无论细胞遗传学风险或先前治疗难治性的程度如何，ORR均一致。当前市场对于BCMAxCD3双抗的研发仍处于早期，竞争相对较小。CM350：全球领先的GPC3双抗创新靶点GPC3，全球研发尚处早期。GPC3是近年来才受到关注的创新靶点，其在多数正常组织中不表达，而在以肝细胞癌（HCC）为代表的几类癌症中高表达。《Glypican3-TargetedTherapyinHepatocellularCarcinoma》（KataokaH,UnivMiyazaki,FacMed等）一文指出，约70%的HCC患者可以检测到GPC3阳性。GPC3能够通过结合Wnt、成纤维细胞生长因子等生长因子来调节细胞增殖信号，其与HCC发生发展的具体关系还未阐明，但其独特的表达特征已经使其成为一个重要的潜在治疗靶点。目前，全球针对GPC3的药物开发还处在早期阶段，产品类型涵盖单抗、双抗、CAR-T等。进度最快的产品为罗氏/中外制药的单抗Codrituzumab，已经进入II期临床阶段。CM350进度全球领先，临床前疗效优于同类竞品。CM350能够利用GPC3及CD3的双靶向激活T细胞及将T细胞重定向至参与及清除靶向肿瘤细胞，具有良好的应用前景。截至目前，CM350是全球进度最快的同靶点产品，正在I期剂量爬坡阶段，有望成为first-in-class产品。临床前研究显示，CM350通过TDCC在从0.01nM开始的剂量水平下引起强效肿瘤细胞溶解，并在1nM下引起80%的溶解，水平优于中外制药/罗氏的ERY974类似物。此外，CM350相比ERY974类似物显示出更小的脱靶T细胞激活效应，显示出更佳的安全性。CM369：潜在重磅靶点押注未来新兴潜在重磅靶点，管线布局押注未来。CCR8是一种在肿瘤浸润的调节性T细胞（Treg）中高表达的趋化因子受体，其已知的配体包括CCL1、CCL8等。文献表明，CCL1能够招募相关Treg浸润肿瘤组织，提升抗肿瘤免疫活性。CCL1通过与CCR8结合能够诱导Ca2+通量增加，并能够通过诱导CD4+CD25+CD127lowT细胞中FOXp3、IL-10、CD39、粒酶B与CCR8的STAT3依赖性提高来实现Treg的抑制作用。CCR8凭借其独特的机理增强T细胞对肿瘤微环境的浸润，使其成为潜在的重磅治疗靶点。目前，全球关于CCR8的药物研发仍处在早期阶段，数据显示，仅有8款产品进入临床阶段。公司产品CM369是一种CCR8单克隆抗体，由康诺亚与诺诚健华共同开发，为潜在first-in-class药物，将作为单一疗法或与其他疗法联合治疗高发的晚期实体瘤，包括肺癌、消化道癌等。CM369通过瞄准空旷的新兴赛道，有望率先上市，抢占先发优势。同时，通过管线组合，公司也保证了未