2022年医学专题-肝豆状核变性PP

肝豆状核变性第一页，共三十六页。

定义(dìngyì)

肝豆状核变性（hepatolenticulardegeneration）又称Wilson病（Wilson’sdisease,WD)。常染色体隐性遗传病，是由ATP7B（编码一种铜转运P型ATP酶）基因突变(jīyīntūbiàn)导致机体铜代谢异常，过量的铜沉积在肝脏和脑等组织中所引起一系列临床表现的综合征。临床上表现为进行性加重的锥体外系症状、肝硬化、精神症状、肾功能损害及角膜色素环（Kayser-Fleischerring，K-F环）等。发病率约为（5~30)/100万。以儿童和青少年发病为主，是常见的遗传性肝病之一。大多数限于同胞一代发病或隔代遗传，罕见连续性两代发病。第二页，共三十六页。机制(jīzhì)每天从饮食摄入铜约5mg，仅2mg左右由胃肠道吸收入血（考虑主要为十二指肠与近段小肠），多余部分主要通过胆汁(dǎnzhī)随粪便排出，微量铜从尿及汗液中排出体外。铜转运蛋白CTR1是转运铜入肠上皮细胞的主要功能蛋白，对Cu+有高亲和力。铜在细胞质由P型ATP酶家族成员之一的ATP7A蛋白通过囊泡运输形式跨过基底外侧膜转运入组织间液和质膜毛细血管，而后进入门静脉系统。在血液中铜与白蛋白疏松地结合并运送至肝脏。在高尔基体外侧铜蓝蛋白前体获得WD基因编码的ATP7B蛋白传递的铜离子，成为成熟的铜蓝蛋白，从肝细胞分泌到血循环。铜蓝蛋白是一种亚铁氧化酶，主要在肝脏合成。正常人血清铜中，约95%为铜蓝蛋白，其余主要与白蛋白、氨基酸等疏松结合，少量游离铜存在（不超过10-18-10-13mmol/L）。在人体各脏器中也多以铜蓝蛋白形式存在而发挥其正常生理功能。铜蓝蛋白还是一种急性期反应蛋白，在炎症、感染、外伤时可以升高。第三页，共三十六页。机制(jīzhì)ATP7B基因突变，ATP7B功能异常--铜蓝蛋白合成的减少及通过胆汁排铜的障碍导致WD患者的铜代谢呈正平衡状态。由于铜蓝蛋白的合成减少，与白蛋白疏松(shūsōnɡ)结合的铜显著增加，铜易于弥散到组织，主要沉积于中枢神经系统、肝脏、肾脏、角膜等处(基底神经节内含铜量为正常量的10倍，肝脏、肾脏、胰脏等器官含铜量为正常量的7～10倍)。引起各脏器形态结构破坏与功能改变。与此同时，肝细胞溶酶体无力将铜分泌入胆汁，而从肾小球滤过大量排出。由每日低于80μg的排泄量增加到300～1200μg。体内过量的铜可以对多种酶产生抑制作用，另外，铜离子能产生大量的自由基直接损害细胞膜、细胞内的蛋白及核酸等物质，导致组织器官的功能异常。第四页，共三十六页。机制(jīzhì)第五页，共三十六页。临床表现起病多在5-35岁，在20岁以前尤其是青春期发病者居多。目前报道(bàodào)的病例从1岁多到72岁都有。男稍多于女，同胞中常有同病患者。一般病起缓渐，临床表现多种多样。肝脏受损起病（约42%，平均年龄11岁），神经系统症状起病（约35%，平均年龄约20岁）。约40-50%患者病程中出现神经系统症状，角膜K-F环出现在几乎所有表现神经系统症状的WD患者及约55-70%的肝型WD患者。铜代谢异常可以影响全身多个器官系统的功能，如造血系统、骨关节系统、肌肉系统、生殖系统、内分泌系统、心血管系统等，可表现为骨关节炎、自发性骨折、不孕症、习惯性流产、继发性闭经、低甲状旁腺血症、心率不齐等。少数病例以急性溶血性贫血、皮下出血、鼻出血、关节病变、肾损害及精神障碍为首发症状。第六页，共三十六页。第七页，共三十六页。肝脏(gānzàng)症状肝脏(gānzàng)是WD最主要也是最早受累的器官。大约80%患者发生肝脏症状，尤其是亚洲患者。儿童期患者常以肝病为首发症状。肝型WD分型：1、亚临床型（无症状型、血清转氨酶升高型）；2、急性或慢性肝炎型；3、肝硬化型（代偿或失代偿）。4、暴发性肝衰竭型（伴或不伴溶血性贫血）。第八页，共三十六页。分数(fēnshù)越高预后越差，分数(fēnshù)>11分者需行肝移植治疗第九页，共三十六页。神经系统(shénjīngxìtǒng)症状临床上突出表现为锥体外系病征。其他可有皮质功能、小脑功能损害。1、震颤2、肌张力障碍3、构音障碍和吞咽困难4、不自主运动5、精神症状和认知功能障碍症状常缓慢(huǎnmàn)发展，可有阶段性缓解或加重，亦有进展迅速者，特别系年轻患者。第十页，共三十六页。眼部损害(sǔnhài)K-F环是本病最重要的体征，由铜沉积于角膜后弹力层所致。在角膜边缘(角膜与巩膜交界处)宽约1.3mm的棕黄或绿褐色色素(sèsù)环，绝大多数见于双眼，个别见于单眼。95~98%的患者具有此环，故为本病重要体征。大多出现神经症状时就可发现此环。但7岁以下患儿此环较少见。少数患者可出现晶状体混浊、白内障（约有17%未经治疗的WD患者出现白内障，特征是呈向日葵样分布）、暗适应下降及瞳孔对光反应迟钝等。第十一页，共三十六页。K-F环第十二页，共三十六页。其他(qítā)肾：以肾病为首发症状占3-13%，WD患者具有肾脏症状约占27.7%。因铜在肾脏沉积在近端肾小管、肾小球，致肾小管重吸收功能障碍，可出现肾性蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿等。少数可发生肾小管性酸中毒，可致肾性佝偻病等。骨骼肌症状：铜沉积在骨骼、骨膜以及肾损害导致骨代谢障碍有关(yǒuguān)。骨关节损害：最常见关节酸痛，其他还有僵硬、红肿、关节变形、病理性骨折等；肌肉症状：肌无力、肌痛、肌萎缩。皮肤：大部分患者有皮肤色素沉着，尤以面部及双小腿伸侧明显，当症状好转时可见色素沉着减轻。血液系统：至少15%的患者溶血表现明显。溶血常是短暂性的和自限性的，常较肝病表现超前数年，溶血发生时常无K-F环发生。另外，以肝脏损伤为主的患者，常存在出血倾向。部分患者有心律不齐、糖耐量异常、甲状腺功能低下等。第十三页，共三十六页。实验室检查(jiǎnchá)1.血清铜蓝蛋白低血清铜兰蛋白(ceruloplasmin,CP)是诊断本病的重要依据之一，但血清铜蓝蛋白值与病情、病程及驱铜治疗(zhìliáo)效果无关。正常人CP值200～500mg/L。WD患者显著降低，甚至为零。文献报道有9.1%~27%的WD患者血清CP正常或接近正常，多见于不典型的WD患者。新生儿血清CP只有正常人的1/5，2~3个月达成人水平。肾病和肠道疾病引起的蛋白营养不良、其他原因引起的终末期肝病及一些少见的神经系统疾病也可出现血CP降低。急性炎症和高雌激素水平如妊娠、服用雌激素、口服避孕药等均可引起血CP的升高。第十四页，共三十六页。实验室检查(jiǎnchá)2.非铜蓝蛋白依赖的铜（血清游离铜）WD患者体内铜负荷过多，然而(ránér)其血清总铜水平通常反而降低（正常值14.7~20.5umol/L）。血清铜诊断WD敏感度为59%，不具单独诊断义意。目前建议将非CP结合铜作为诊断WD的指标。公式：非CP结合铜(μg/dL)=血清总铜(μg/dL)－3×血CP(mg/dL)（参考范围为＜15μg/dL）。通常WD患者非CP结合铜＞25μg/dL。有研究发现，血清游离铜>40μg/dL，患者死亡率高。另血清游离铜升高被认为是金属络合剂驱铜过程中出现神经症状加重原因。第十五页，共三十六页。实验室检查(jiǎnchá)3.尿铜高尿铜是本病的显著生化异常之一，故有助于诊断；亦可用作随诊D-青霉胺治疗效果以及估算体内含铜量的参考指标。正常人<40μg/24h。典型WD尿铜>100μg/24h。其他肝硬化、慢性(mànxìng)活动性肝炎、胆汁淤积包括原发性胆汁性肝硬化尿铜也可升高，故并非特异性诊断指标。必要时可予青霉胺试验。第十六页，共三十六页。实验室检查(jiǎnchá)4.肝铜是诊断WD的最重要指标，被认为是金标准之一。正常含量为40-55μg/g干重，肝铜>250μg/g干重对WD有诊断意义。未经治疗者若肝<40-50μg/g干重，可排除WD诊断。原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、肝外胆管阻塞、胆管闭锁、肝内胆汁淤积或其他胆道疾病均可致肝铜增高，但一般不超过250μg/g干重。如穿刺的肝组织刚好(gānghǎo)为新生肝硬化结节可出现假阴性结果。第十七页，共三十六页。

实验室检查(jiǎnchá)5.放射性核素铜渗入试验在血CP值正常的WD患者中，可发现放射铜掺入血清CP中的能力较健康对照(duìzhào)者或ATP7B基因杂合突变者明显减少。由于同位素不易获取，该项检查很少用于临床检测。6.其它：肝肾功能异常、神经功能评分、神经心理学检测等。7.WD并发肝癌的情况较少，因此不推荐WD患者进行肝癌的筛查。第十八页，共三十六页。基因(jīyīn)检测基因检测对确定是否WD杂合子尤为重要，临床上杂合子与症状前患者难鉴别。杂合子不需要治疗，而症状前患者需尽早治疗。ATP7B基因突变检测在临床诊断越来越受重视，有望逐渐取代有创性肝穿刺(chuāncì)活检而成为临床诊断金标准之一。第十九页，共三十六页。影像学检查(jiǎnchá)骨关节X线检查：阳性率比临床关节症状发生率高，约96%患者存在异常。最常见为双腕关节以下，主要表现：骨质疏松、骨关节炎、骨软化、脊椎骨软骨炎、关节周围或关节内钙化(gàihuà)、自发性骨折等。颅脑CT或MRI检查：异常率达到85%。最多见为脑萎缩、基底节低密度灶，特别是双侧豆状核区低密度灶最具有特征性。第二十页，共三十六页。病理(bìnglǐ)肝脏病理组织学改变以肝细胞脂肪样变性最为常见，轻至重分4期：肝脂肪变性期，肝炎期，肝纤维变性期，肝硬化。病程进展快者可呈亚急性黄色肝萎缩。极少数患者后期转变为肝细胞癌或胆管癌。脑部大体(dàtǐ)可见脑萎缩和侧脑室扩大。病变主要在基底核，以壳核最为明显，次为苍白球及尾状核。第二十一页，共三十六页。诊断(zhěnduàn)（来自神经病学书）诊断标准：①肝病史、肝病征或锥体外系病征；②血清CP显著降低和（或）肝铜增高；③角膜K-F环；④阳性家族史等四条进行诊断。符合①②③或①②④可确诊WD；符合①③④很可能为典型(diǎnxíng)的WD；符合②③④很可能为症状前WD；如符合4条中的2条很可能是WD。第二十二页，共三十六页。2001年第8届国际肝豆状核变性会议提出肝豆状核变性诊断积分系统。

4分及以上可以(kěyǐ)确诊；3分为可能性诊断；小于3分可排除肝豆状核变性

第二十三页，共三十六页。2008AASLDWilson的诊断与治疗(zhìliáo)指南第二十四页，共三十六页。2008AASLDWilson的诊断与治疗(zhìliáo)指南第二十五页，共三十六页。鉴别(jiànbié)诊断本病须与急、慢性肝炎，肝硬化，帕金森病，舞蹈病，扭转(niǔzhuǎn)痉挛，精神病等相鉴别。第二十六页，共三十六页。治疗(zhìliáo)（目前无法基因治疗状况下）治疗原则：早期治疗、终身治疗。饮食治疗：低铜高蛋白饮食。药物治疗：促进体内铜排泄(páixiè)和减少铜的吸收。金属络合剂：含巯基或巯基化合物：青霉胺、二巯丙磺钠；多胺或多羧化合物：依地酸钙钠、曲恩汀。外科治疗：肝移植第二十七页，共三十六页。种类机制疗效推荐用法不良反应优点缺点青霉胺(PCA)络合铜；诱导金属硫蛋白形成；免疫抑制作用。降低肝铜，改善肝组织病理学和功能，不能改变肝大和肝硬化，可导致神经症状加重或无改善者达50%。出现神经症状加重者，避免使用。构音障碍、吞咽困难、扭转痉挛、肌张力障碍等，慎用或不用。有人认为有神经症状者，青霉胺不作为首选治疗方案。需皮试。空腹服药，餐前1小时或睡前，勿与锌或其它药物混服。用法：先小剂量（125-250mg/d）,每3-4天增加125mg，至尿铜较用药前明显增加或青霉胺总量达1000-2000mg/d为止。小儿剂量20-30mg/(kg*d)。维持量：成人：750-1000mg/d;儿童500-800mg/d。间歇用药法：成人：服2周停2周。小儿：服1周，停1周。每2-4周测24小时尿铜，治疗过程中：尿铜应维持200-500ug/d。服药早期可出现神经症状加重，其它恶心、纳差、呕吐、发热、皮疹等。长期用药可引起多种自身免疫疾病、血液疾病等。另青霉胺为VB6抗代谢剂，用药需同时服VB6。疗效肯定，药源充足，价较廉，使用方便，使用经验较多。副作用大，可加重神经症状，已不少学者建议不作为首选治疗方案。曲恩汀(TETA)络合铜用于轻、中、重度肝损害和神经精神症状的WD以及不能受耐青霉胺患者。饭前口服。初始剂量（750-1500mg/d，分2-3次）；维持量（750-1000mg/d）。小儿剂量20mg/(kg*d)或400-800mg/d，分3次。副作用少，某些患者用药后血中铁量不足，还出现嗜睡、支气管炎、腹痛、胃肠炎、皮疹、SLE、味觉丧失、骨髓抑制、肾毒性、皮肤损伤、横纹肌溶解等。副作用少。药源困难，迄今在国内仍未有销售，且价格昂贵。二巯丙磺钠（DMPS）络合铜DMPS剂量增加，可改善神经症状，且可提高血清铜和尿铜的排出。疗程早期，神经症状可好转，随疗程增长，可持续改善。但对吞咽功能、精神症状疗效不佳，甚至可加重。精神症状可在治疗早期加重，但停药后1周左右逐渐恢复。脑型WD先小剂量开始逐渐加量至5mg/kgivqd，5天一个疗程，至少持续6-8个疗程。对脑型WD，DMPS比青霉胺有更好的排铜效果，且出现早期神经症状加重低于青霉胺。静脉用药，住院时间长。二巯丁二钠和二巯丁二酸广谱金属解毒药重复使用无蓄积常规静脉用药，药源困难，已少用。四硫钼酸铵（TM）络合铜限制铜的吸收。作用快，用药2周可使铜毒性损害停止，用药8周效果显著。其降低血清铜强于曲恩汀。脑型患者早期治疗。每日口服6次，3次在就餐时服用，每次20mg。另外3次在两餐之间服用，可增加至每次60mg。因过量钼可能滞留肝、脾及骨髓内，故不能用作维持治疗。有治疗均服用TM8周后改锌剂维持治疗。主要是消化道症状如恶心、呕吐、腹泻、食欲缺乏等。动物研究钼能抑制骨髓，并引起骨质疏松。肝毒性起效快，副作用少。在美国仍临床试验使用，未商品化，国内无使用经验。锌剂目前有：硫酸锌、醋酸锌、甘草锌、葡萄糖酸锌。促进肠黏膜细胞内金属巯蛋白（MT）合成。竞争铜吸收。逆转WD患者体内氧化型与还原型谷甘胱肽的失衡。长期用药，血铜降低，肝铜可继续上升，但由于锌剂可使肝内金属硫蛋白增加，肝铜去毒性，故即使肝铜增加，临床症状亦无加重。多能临床症状改善，部分患者角膜K-F环消失，肝铜含量下降。症状前患者、儿童肝型（只有持续转氨酶升高）的患者、妊娠患者、不能耐受青霉胺治疗者以及WD各型的维持治疗。餐后1小时服，避免食物影响吸收，尽量少食粗纤维以及含一植物酸食物。用法：成人：150mg/d(以锌元素计），分3次服；5岁以下50mg/d，分2次服；5-15岁75mg/d，分3次服。也有人认为可增量一倍使用。治疗目标：尿铜量低于75-150ug/24h。主要为消化道症状，也可引起唇部、四肢的麻木感和烧灼感，免疫功能降低、血清胆固醇紊乱等，少数患者出现神经症状继续加重。对WD疗效确切，副作用少，价较廉，使用方便。起效慢（4-6月），需6-12月才能稳定铜毒性，严重病例不宜作为首选。第二十八页，共三十六页。肝移植出现以下情况可考虑肝移植。暴发性肝衰竭；慢性(mànxìng)进展性肝病终末期；病情发展至各种药物均不能改善肝脏、肾脏甚至中枢神经系统的功能障碍（存在争议）。对存在严重神经精神症状（伴或不伴肝硬化）WD患者的肝移植适应证目前还不明确第二十九页，共三十六页。治疗(zhìliáo)对任何有临床症状或有疾病活动表现的WD患者，均应开始行铜螯合剂治疗。初始治疗应用最多的是青霉胺，但近年曲恩汀的使用也越来越广泛。一般在初始治疗2～6个月后，WD患者的临床症状和生化指标就会稳定，这时就进入维持治疗阶段，铜螯合剂与锌剂都可用于维持治疗。如果WD患者确诊(quèzhěn)时并无临床症状，就可直接使用铜螯合剂与锌剂进行维持治疗。长期药物治疗不依从时会导致临床症状的复发和肝衰竭。因此在药物治疗时，监测患者用药的依从性与长期用药的不良反应同样重要。第三十页，共三十六页。肝豆状核变性(biànxìng)的诊断与治疗指南（2008）

中华医学会神经病学分会帕金森病与运动障碍学组

中华医学会神经病学分会神经遗传病学组

肝豆状核变性的确诊根据肝豆状核变性的分型分期选择治疗方案症状前1锌剂和（或中药）2曲恩汀肝型持续性血清转氨酶增高1、锌剂和（或中药）；2、曲恩汀；3、如无效可改用小剂量PCA伴门脉高压或（及）巨脾（周围血细胞1-2项明显降低）（上消化道出血）1、DMPS驱铜4疗程后脾切除和（或）分流术；2、术后用PCA、DMSA或曲恩汀维持；3、护肝治疗急性或慢性肝炎、肝硬化代偿期1、PCA、DMPS、DMSA或曲恩汀；2、锌剂和（或中药）；3、护肝治疗暴发性肝衰竭（伴或不伴溶血性贫血）、肝硬化失代偿期血液透析+肝移植脑型帕金森综合征舞蹈症状、手足徐动1、PCA、DMSA、曲恩汀或TM；2、锌剂与中药；3、对症治疗和康复治疗精神障碍为主口-下颌肌张力障碍1、首选DMPS，锌剂或TM；2、对症治疗；3、慎用或不用PCA严重扭转痉挛、畸形其他类型WD参照肝型和脑型治疗注：PCA:青霉胺；DMSA：二巯下二酸；DMPS:二巯丙磺钠；TM：四硫钼酸胺肝豆状核变性的治疗(zhìliáo)策略图第三十一页，共三十六页。

AASLD推荐(tuījiàn)意见

有认为：失代偿性肝病患者(huànzhě)，伴有低蛋白血症、明显的凝血功能障碍、腹水典型表现但没有肝性脑病患者(huànzhě)，可用一种络合剂合加锌剂治疗。如反应好，可考虑3-6个月后改足量的锌或络合剂作为单一疗法治疗；如失败需肝移植。对任何WD所致急性肝功能衰