2022年医学专题-肝癌诊疗现状讲诉

原发性肝细胞癌(HCC)的诊疗(zhěnliáo)现状第一页，共四十一页。内容(nèiróng)概要1.流行病学2.诊断3.肿瘤分期4.治疗(zhìliáo)现状第二页，共四十一页。肝癌(ɡānái)流行病学现状第三页，共四十一页。肝癌:全球第六位最常见(chánɡjiàn)恶性肿瘤肝癌(ɡānái)是第三位最常见肿瘤相关性死亡原因1HCC是成年人最常见的肝脏原发性恶性肿瘤21.ParkinDM,etal.CACancerJClin2005;55:74–108

2.Pons-RenedoF,LlovetJM.MedGenMed2003;5:11最常见(chánɡjiàn)恶性肿瘤1第四页，共四十一页。世界范围内肝癌的发病率:存在地区(dìqū)差异每100,000人口(rénkǒu)的发病率*南亚(NánYà)中部北欧南美洲澳大利亚/新西兰北非西亚中美洲北美东欧西欧南非加勒比海地区南欧西非世界东南亚东非中非东亚0510152025303540男性女性地区*标准化年龄世界上不同地区的肝癌发病率(2002)GLOBOCAN2002database.Availableathttp://www-dep.iarc.fr/第五页，共四十一页。中国(zhōnɡɡuó)为HCC高发地区GlobalCancerStatistics,2002.CACancerJClin2005;55;74-1082002年全球(quánqiú)新发病例626,162中国病例占55％，约344,000男性高发于女性(2.67:1)第六页，共四十一页。HCC的危险因素(yīnsù):地域差异20%

50-70%70%70%10-20%10-20%10-20%≤10%丙肝亚洲(yàzhōu)/非洲**日本(rìběn)除外

LlovetJM,etal.Lancet2003;362:1907–17酒精其他乙肝日本欧洲/北美所有地区第七页，共四十一页。肝癌的诊断(zhěnduàn)及分期第八页，共四十一页。HCC的诊断(zhěnduàn)常见的HCC诊断性检查:超声其它放射学检查CTMRI胸部X线片活检(huójiǎn)肿瘤标记物血清AFP检测体格检查与病史肝功能检测

肿瘤(zhǒngliú)HCC的CT检测图像CT=computedtomography电子计算机断层摄影法;MRI=magneticresonanceimaging(核)磁共振影像学;AFP=alfa-胎儿球蛋白第九页，共四十一页。早期诊断率低，确诊(quèzhěn)时多数已达到中晚期1。早期诊断率低、预后(yùhòu)不良疾病分期总生存率%1年2年3年中期806550晚期291682个随机研究中未经治疗的HCC患者的自然生存(shēngcún)时间（n＝102）2-41.LlovetJM.Gatroenterology2005;40:225–352.LlovetJM.Hepatology1999;29:62–7

3.BruixJ,etal.Hepatology1998;27:1578–83

4.CastellsA,etal.Gastroenterology1995;109:917–225.CancerFacts&Figures2004.AmericanCancerSociety.Availableat:.AccessedApril6,2005.

5年生存率低：2％－16％,1992-19995第十页，共四十一页。HCC分期(fēnqī):简介对肿瘤进行准确分期有利于判定预后及指导治疗1HCC的准确期难度较大：1大多数患者有潜在的肝脏疾病患者预后的关键评价指标尚不完全明确不同疾病阶段的预后指标可能不同治疗指南推荐较好的HCC分期系统应同时(tóngshí)考虑2肿瘤发展阶段肝脏功能患者健康状况治疗对患者的影响目前已经制定了多种分期系统1.LlovetJM,etal.JGastroenterol2005;40:225–35

2.MarreroJA,etal.Hepatology2005;41:707–16第十一页，共四十一页。常见HCC分期(fēnqī)系统:概述分期系统瘤体数量肿瘤大小侵袭血管组织学分级肝脏功能*肿瘤转移肿瘤症状TNM1Okuda2JISS3

CLIP4

BCLC5CUPI61.AJCCCancerStagingManual6thEdition.2002;2.SchaferDF,SorrellMF.Lancet1999;353:1253–7;3.MakuuchiM,KokudoN.WorldJGastroenterol2006;12:828–9;4.CLIP.Hepatology1998;28:751–5;5.LlovetJM,etal.SeminLiverDis1999;19:329–38;6.LeungT,etal.Cancer2002;94:1760–9TNM=肿瘤-区域淋巴结-转移tumor–node–metastases;JISS=日本综合分期系统JapaneseIntegratedStagingSystem;CLIP=意大利肝癌评分系统CanceroftheLiverItalianProgram;BCLC=巴塞罗那临床(línchuánɡ)分期;CUPI=香港中文大学预后指数ChineseUniversityPrognosticIndex第十二页，共四十一页。巴塞罗那临床肝癌分期(fēnqī)与治疗策略(BCLC)极早期(zǎoqī)

(0)早期(zǎoqī)(A)PS0中期(B)PS0晚期(C)PS1-2终末期(D)肝移植化疗栓塞新药治疗手术切除PEI/RF系统治疗治愈性疗法(30%)随机对照试验(50%)门脉转移,N1,M1伴随疾病有无3个瘤体≤3cm上升正常单个HCC,<2cm肝门静脉压力/

胆红素HCC AdaptedfromLlovetJM,etal,Lancet2003;362:1907–17Copyright2003,withpermissionfromElsevier第十三页，共四十一页。原发性肝癌(ɡānái)的临床诊断与分期标准：

中国抗癌协会肝癌专业委员会2001年9月广州会议第十四页，共四十一页。分期(fēnqī)系统尚存争议亟待统一认识，明确(míngquè)治疗方案第十五页，共四十一页。肝癌治疗(zhìliáo)现状第十六页，共四十一页。HCC的治疗(zhìliáo)现状治愈性治疗方案为早期HCC患者的治疗首选手术切除、肝移植、局部消融覆盖约30－40％的HCC早期患者中晚期HCC患者：~70%无法(wúfǎ)接受治愈性治疗肝动脉化疗栓塞（TACE）仅对部分患者有益放化疗均不敏感LlovetJM,etal.Lancet2003;362:1907–17第十七页，共四十一页。手术切除的最佳条件： －单发(dānfā)性HCC

－Child-PughA

－无门脉高压 －胆红素正常LlovetJM,etal.Hepatology1999无门脉高压（n＝35）门脉高压但胆红素正常（n＝15）门脉高压伴胆红素≥1mg/dL（n＝27）早期HCC的治疗(zhìliáo):手术切除第十八页，共四十一页。早期HCC的治疗:手术(shǒushù)切除

作者,年份

n1年生存率(%)5年生存率(%)Fongetal,1999

100

8342Llovetetal,1999

77

8551Takayamaetal,2000*

74

10062Wayneetal,2002

249

8341LlovetJM,etal.JGastroenterol2005;40:225–35手术(shǒushù)切除:回顾性研究中患者的生存率*手术切除后的随机试验±辅助(fǔzhù)疗法第十九页，共四十一页。近20年来尽管小肝癌切除例数增加(zēngjiā)10+倍，5年生存率提高缓慢上海复旦大学肝癌(ɡānái)研究所资料N=194N=2516早期HCC的治疗(zhìliáo):手术切除第二十页，共四十一页。外科手术切除(qiēchú)的局限性

适用于单发(dānfā)肿瘤且肝功能良好的患者5年生存率尚不理想>70%的患者在5年内出现复发辅助疗法尚未被证实第二十一页，共四十一页。早期HCC的治疗(zhìliáo):肝脏移植

作者,年份

n1年生存率(%)5年生存率(%)Mazzaferroetal,1996

488474Bismuthetal,1999

458274Llovetetal,1999

878469Jonasetal,2001

1209071LlovetJM,etal.JGastroenterol2005;40:225–35肝脏移植:回顾性研究(yánjiū)中患者的生存率肝移植的局限性肝源不足适于年轻且无其他重大疾病的患者适用于不能接受外科手术切除的患者（如肝硬化）移植后排斥(páichì)反应、移植后复发、病毒再感染是潜在问题第二十二页，共四十一页。早期HCC治疗(zhìliáo)：经皮消融用于不适合手术的早期患者化学或加热消融(xiāoróng)使肿瘤细胞坏死PEI（经皮无水酒精注射）被广泛应用对于Child－PughA且单一病灶<3cm的患者疗效最好（5年生存率达40％－50％）射频消融（RFA）：对于病灶<2cm的患者，其疾病控制率和生存率比PEI更好，不过并发症较多LlovetJM,etal.JGastroenterol2005;40:225–35BruixJ,Hepatology2005;42:1208-36第二十三页，共四十一页。晚期HCC治疗：动脉(dòngmài)栓塞/化疗栓塞 AdaptedfromLlovetJM,etal.Lancet2003;362:1907–17

Copyright2003,reproducedwithpermissionfromElsevier试验 患者人数(rénshù)

随机效应模型的优势比(95%置信区间)Linetal,1998

63GETCH,1995 96Bruixetal,1998 80Pelletieretal,1998 73Loetal,2002 79Llovetetal,2002 112总计 503异质性p=0.14

0.01 0.1 0.5 1 2 10 100 有利于治疗(zhìliáo)组 有利于对照组p=0.017meta分析显示TACE治疗总体显示生存获益1第二十四页，共四十一页。介入(jièrù)治疗的现状：局限性仅适用于不能切除的非转移性HCC患者大肝癌(ɡānái)难以彻底清除，需要反复多次治疗不适宜肝功能失代偿者可伴严重并发症TACE后复发及转移率较高栓塞不全、侧支循环建立TACE后VEGF上调、新生血管增生1.LiouTC．eta1．Pulmonarymetastasishepatocellularcarcinomaassociatedwithtransarterialchemoembolization．JHepatology．1995，23：563—568．2.SergioA,etal.AmJGastroenterol2007;23:563-568抗血管生成药物可能(kěnéng)减少介入后的复发和转移率第二十五页，共四十一页。晚期HCC的治疗:全身(quánshēn)单药化疗作者,年份

试验类型

治疗药物

nPR(%)CR(%)生存期Sciarrino

etal,1985回顾性试验阿霉素109

911年13%Tanetal,1986II期试验表柔比星13

2302.75个月Hochster

etal,1985II期试验表柔比星18

170NDPohletal,2001回顾性试验表柔比星44

7216.2个月*Yinetal,2005II期试验氟尿嘧啶261506个月Okada

etal,1993II期试验顺铂28

150NDPR=部分(bùfen)应答;CR=完全应答第二十六页，共四十一页。晚期HCC的治疗:全身(quánshēn)单药化疗作者,年份

试验类型

治疗药物

nPR(%)CR(%)

生存期P值差异Laietal,1988随机临床试验阿霉素Vs60N/AN/A10.6周0.036未进行治疗46N/AN/A7.5周Yeoetal,2005III期随机临床试验阿霉素

vs氟尿嘧啶9410.5027.2周0.839420.9034.8周Choietal,1998

随机临床试验阿霉素vs2061714.4周ND5-FU,甲氨喋呤,环磷酰胺+长春新碱19N/AN/A6.5周PIAF=顺铂,阿霉素,5-氟尿嘧啶(5-FU)与干扰素-α(IFN-α)第二十七页，共四十一页。晚期(wǎnqī)HCC的治疗:全身联合化疗作者,年份试验类型治疗药物nPR(%)CR(%)中位生存期Morstynetal,1983II期试验阿霉素+链唑霉素23

903个月Falksonetal,1999II期试验阿霉素+氯苯吩嗪28

007周Ikedaetal,2005II期试验5-FU,盐酸米托蒽醌+顺铂51

27011.6个月Kimetal,2006II期试验表柔比星,顺铂,优福定与甲酰四氢叶酸53

17024.6周Tanakaetal,2007II期试验经碘化油乳化的表柔比星20

5012.4个月UFT=尿嘧啶第二十八页，共四十一页。内科治疗(zhìliáo)现状：问题对化疗药物具有普遍耐药性随机对照试验中，尚没有(méiyǒu)化疗方案显示出生存受益大量的毒性反应限制了细胞毒性化疗方案的使用最常用的试验药物是阿霉素1.Laicancer（1988）62：479一项随机对照试验中，阿霉素治疗(zhìliáo)组25%的患者出现致死性并发症1迫切需要有效治疗晚期HCC的药物第二十九页，共四十一页。HCC的靶向治疗(zhìliáo)：分子病理学肝癌形成中的多种机制1肝硬化后的组织损伤1种或多种肿瘤基因(jīyīn)或肿瘤抑制基因(jīyīn)发生突变细胞信号通路异常，包括2血管原性信号通路Wnt/β-catenin通路PI3K/AKT/mTOR通路Raf/MEK/ERK通路这些信号通路提供了分子靶向治疗的理论依据AKT=蛋白激酶BproteinkinaseB

PI3K=磷酸肌醇3激酶phosphoinositide3-kinase

ERK=细胞外信号调节激酶extracellularsignal-regulatedkinase

MEK=胞外促细胞分裂激酶mitogen-extracellularkinase

mTOR=哺乳类动物(dòngwù)的雷帕霉素靶蛋白

mammaliantargetofrapamycin1.MarottaF,etal.ClinTher2004;155:187–992.AvilaMA,etal.Oncogene2006;25:3866–84第三十页，共四十一页。HCC发病(fābìng)机理中的多重分子信号通路细胞膜c-MYCc-JUNWnt受体BcL-XLBADERK1/2MEK1/2-cateninGSK3GBPDSHHBxAktmTORRafPKCNF-ҚBRasNF-ҚBPLCSHCGrB2GEFPI3KPTENp53存活(cúnhuó)转录/翻译-cateninHBxRTK:FGFR

EGFR

IGF-IR

c-MET受体AdaptedfromAvilaMA,etal.Oncogene2006;25:3866–84第三十一页，共四十一页。细胞增殖与存活(cúnhuó)的信号通路:

Raf/MEK/ERK细胞膜c-MYCc-JUNWnt受体BcL-XLBADERK1/2MEK1/2-cateninGSK3GBPDSHAktmTORRafPKCNF-ҚBRasNF-ҚBPLCPI3KPTENp53存活(cúnhuó)转录/翻译-catenin1.FeitelsonMA,etal.SurgClinNAm2004;84:339–542.ThorgeirssonS,GrishamJW.NatGenet2002;31:339–463.WiesenauerCA,etal.JAmCollSurg2004;198:410–214.HwangYH,etal.HepatolRes2004;29:113–21RTK:FGFR

EGFR

IGF-IR

c-MET受体rSHCGrB2GEFHBxxxxx作用(zuòyòng)部位

埃罗替尼

吉非替尼

拉帕替尼

RAD001

多吉美

舒尼替尼xxxxxx第三十二页，共四十一页。在HCC中,许多促血管生成因子过度分泌，包括：血管内皮生长因子(VEGF)血小板衍生(yǎnshēnɡ)生长因子(PDGF)胎盘生长因子转化生长因子α与β基本的成纤维细胞生长因子(FGF)表皮生长因子(EGF)肝细胞生长因子血管生成素白介素(IL)-4,IL-8HCC与血管(xuèguǎn)发生SemelaD,DufourJ-F.JHepatol2004;41:864–80第三十三页，共四十一页。HCC治疗(zhìliáo)中的分子靶向药物:概述资料(zīliào)来源:TrialTrove,ClinicalT(NCI),EvaluatePharma,IMSKnowledgeLink,Espicom,IDdB3,BioPharmInsight,MedTrack

抗血管原性靶向作用抗增殖靶向作用药物名称VEGFVEGFRPDGFREGFRRafmTOR贝伐单抗BMS-582664西地尼布埃罗替尼吉非替尼拉帕替尼RAD001多吉美舒尼替尼沙立度胺TSU-68第三十四页，共四十一页。新型(xīnxíng)分子靶向药物治疗HCC的进展酪氨酸激酶抑制剂和抗增生药物

-索拉非尼 RAF抑制剂/VEGF抑制剂(TKI)III-阳性 -西奥骨化醇

维生素D样抗增生 III-阴性(yīnxìng) -埃罗替尼/吉非替尼 EGFR抑制剂(TKI) III-设计 -西妥昔单抗 EGFR抑制剂(Ab) II-进行中-拉帕替尼 EGFR/Her2抑制剂(TKI)II-进行中抗血管生成药

-贝伐单抗 VEGF抑制剂(Ab)II-进行中 -沙利度胺 抗血管生成 III-进行中其他分子靶向治疗 -硼替佐米

蛋白酶体抑制剂 II-进行中 -诺拉曲塞

胸苷酸合酶III-阴性 -T138067 微管素抑制剂 III-阴性治疗药物