浅论肾素血管紧张素系统药理

肾素-血管紧张素系统药理renin-angiotensinsystem,RAS23章Chaptertwenty-three第一节肾素-血管紧张素系统血管紧张素原AngⅠAngⅡAT1-RAT2-R肾素失活缓激肽B2-RNO前列环素醛固酮ACEACE抑制药非ACE依赖途径(糜酶旁路)血管收缩细胞肥大缓激肽AT1-R拮抗药调节心血管生理功能和高血压、心肌肥大、心衰病理过程ACE（血管紧张素转化酶）Ang（血管紧张素）AT1-R血管紧张素Ⅱ受体）舒张血管抗血小板聚集促细胞凋亡+升压降压心血管重构血容量↑肾素合成释放影响因素交感神经张力交感神经兴奋激活球旁细胞β1-R肾素释放↑β-R受体阻断药球旁细胞压力感受器肾动脉灌注压≦85mmHg，NO释放增加，感受器激活，肾素释放↑致密斑机制远曲小管Na+低时，致密斑激活，肾素释放↑利尿药化学与药物因素AngⅡ浓度高时，负反馈抑制肾素释放ACE抑制药减少AngⅡ，促进肾素释放ACE抑制药前列环素、NO等促进肾素释放细胞内cAMP机制cAMP浓度升高时，肾素分泌↑激活腺苷酸环化酶抑制磷酸二酯酶β-R受体阻断药磷酸二酯酶抑制药细胞内Ca2+浓度细胞内Ca2+浓度↑，抑制肾素释放AngⅡ、加压素、Ca2+、导入剂细胞内Ca2+浓度↓，促进肾素释放钙通道阻滞药血管紧张素转化酶（ACE、激肽酶Ⅱ、含锌金属蛋白酶）降解AngⅠ缓激肽P物质内啡肽血浆型细胞型血压的调节血管紧张素及其受体AngⅠ活性低AngⅡAT1-R（359个氨基酸）分布广泛心肌正性肌力作用血管收缩血压升高心血管细胞肥大调节肾血流、滤过率AT2-R（363个氨基酸）激活缓激肽B2-R部分拮抗AT1-R舒张血管降压抗血小板聚集抑制心血管细胞肥大促细胞凋亡第二节血管紧张素转化酶抑制剂简介:1981卡托普利，现17个用于治疗高血压、慢性心功不全化学结构与分类化学结构与构效关系与必需的含Zn结合位点结合→ACE活性消失含巯基卡托普利含羧基依那普利等结合牢固，作用强、持久含磷酸基福辛普利活性药与前药前体药→转化为**酸才与含Zn结合位点结合含羧基含磷酸基体外实验需用有活性的**酸药理作用与临床应用药理作用1.阻止AngⅡ生成3.保护血管内皮细胞5.增敏胰岛素受体2.保存缓激肽活性4.抗心肌缺血与心肌保护临床应用1.治疗高血压（1）轻中度：单用。+利尿药好于加量。（2）肾血管性高血压：特别有效。保护心脑肾，减轻心肌肥厚，逆转重构。（3）伴心衰、糖尿病、肾病：首选药临床应用2.治疗充血性心力衰竭与心肌梗死（1）降低心衰患者死亡率、改善预后、延长寿命，效果好于其他，大进步。（2）降低心肌梗死并发心衰的病死率，改善器官灌流。3.治疗糖尿病性肾病和其他肾病（1）对Ⅰ、Ⅱ型糖尿病性肾病：无论有无高血压，都能改善和阻止肾功能恶化。（2）高血压、肾小球病变、间质性肾炎引起的肾功能障碍：能减轻蛋白尿。

上述肾脏保护作用是舒张肾出球小动脉的结果。但其加重肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成双侧肾血管病的肾功能损伤。不良反应总体不良反应轻微，耐受性好。1.一般反应（1）消化系统：恶心、腹泻（2）中枢神经系统：头晕、头痛、疲倦2.首剂低血压卡托普利（口服吸收快、生物利用度高）3.咳嗽无痰干咳（被迫停药），偶有痉挛性呼吸困难。（用色甘酸二钠吸入）。3.高血钾醛固酮分泌减少所致。4.低血糖增强对胰岛素敏感性所致。5.加重肾功能损伤：指肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成双侧肾血管病者。舒张出球小动脉，降低肾灌注压所致。6.对胎儿和乳儿的影响7.血管神经性水肿与缓激肽有关，用药第一个月发生，需停药。8.味觉障碍、皮疹、白细胞缺乏（含巯基结构）不良反应常用药的特点卡托普利1.药理作用（1）降压（2）清除自由基→心肌缺血再灌注损伤的防治。2.体内过程餐前1h服用（受食物影响），药后1h高峰。血浆蛋白结合率30%。t1/2为2h。40-50%原型肾排泄。含巯基3.临床应用（1）高血压：单用或合用（2）充血性心力衰竭：有效、安全，降低病死率。（3）心肌梗死：减轻缺血再灌注损伤和其引起的心律失常，降低病死率。（4）糖尿病性肾病：FDA唯一批准用于该病的ACE抑制药，疗效肯定。4.不良反应（1）咳嗽等如前述。（2）青霉胺样反应（3）双肾动脉狭窄者禁用。依那普利特点1.依那普利依那普利酸，作用10倍于卡托普利。2.口服作用慢，4-6h高峰，持续24h，每日给药1次。t1/2为11h。3.降压同时：（1）外周血管阻力的降低，但心率、心输出量不变。（2）肾血管阻力降低，肾血流量增加，但滤过率不变。4.逆转左室肥厚和改善大动脉顺应性。5.对血糖、脂质代谢影响小6.有咳嗽等不良反应，但不影响继续用药。无白细胞减少、味觉障碍。肝酯酶不含巯基含羧基，前药。赖诺普利不含巯基含羧基特点1.口服(不受食物影响)2-3h起效，4-6h高峰，持续24h,2-3天达稳态浓度。t1/211.6h。原形肾排泄。排泄t1/230h,故肾功减退、心衰者减量。2.治疗高血压：单用或合用3.治疗充血性心力衰竭：单用，或+利尿药+洋地黄贝那普利不含巯基含羧基，前药。特点1.贝那普利贝那普利酸2.作用强，持续时间长。口服1h起效，4h高峰，每日1次。初期消除t1/2为3h，末期消除t1/2为24h。失活代谢产物肾排泄。轻中度肾功减退或肝硬化对血药浓度影响不大。3.增加肾血流量，改善肾功能。4.对慢性肾衰竭有效：肾小球肾病、间质性肾炎、肾血管硬化、糖尿病性肾病，降低病情发展至末期危险性。5.治疗高血压、心力衰竭：疗效与依那普利相似。肝福辛普利不含巯基含磷酸基，前药。特点1.福辛普利福辛普利酸（70-80%）2.3-6h高峰，亲脂性强，95%与血浆蛋白结合，t1/2为12h。主要抑制心、脑ACE。肝肾双通道排泄，故一般肝肾功能减退，无需减量。较少蓄积中毒。有乳汁排泄。3.治疗轻中重度高血压：初期单用，可合用。4.治疗心力衰竭：+利尿药5.不良反应除前述咳嗽等外，有心悸、胸痛骨骼肌疼痛、感觉异常、疲劳、味觉障碍。肝脏、肠粘膜第三节AT1受体拮抗药基本药理作用与临床应用与ACE抑制药比较，作用专一。1.非肽类，有高选择性、亲和力强、作用持久。2.美FDA批准：氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、替米沙坦3.降压治疗高血压、减轻心脏后负荷治疗心力衰竭、阻止心血管细胞肥大防治心血管重构。4.AT1-R被阻断→反馈性血浆肾素↑→AngⅡ浓度↑→激活AT2R→NO释放↑→舒张血管、降压、抑制心血管重构。5.醛固酮↓→↓水钠储溜6.治疗高血压、心力衰竭常用药氯沙坦1.药理作用（1）肾脏：①拮抗AngⅡ对入球、出球小动脉的收缩作用。②促进尿酸排泄（2）心脏：抑制左室肥厚和血管壁增厚2.体内过程

口服3-4h高峰，代谢物EXP3174，t1/2为6-9h，不宜入脑，肝代谢。3.临床应用（后面章节）4.不良反应少，眩晕。哺乳妇、孕妇、肾动脉狭窄禁用低血压、严重肾功不全、肝病患者慎用。避免与补钾或留钾利尿药合用。缬沙坦特点1.口服4-6h高峰，降压持续24h，可逆转左室肥厚和血管壁增厚2.高血压：单用或合用3.引起头痛、头晕、疲乏引起低血压：见于低钠、血容量不足、肾动脉狭窄、严重肾功不全、胆汁性肝硬化或胆道梗阻者4.慎用补钾药和留钾利尿药5.孕妇、哺乳妇禁用。厄贝沙坦特点1.强效