乳腺癌骨转移进展

乳腺癌骨转移/骨健康治疗新进展1乳腺癌骨转移概述乳腺癌骨转移发生率为65%～75%。乳腺癌远处转移首发症状为骨转移占27%～50%骨痛、骨损伤、骨相关事件（SREs）及生活质量降低是乳腺癌骨转移的常见并发症骨相关事件包括（SREs)1-3：病理性骨折（椎体骨折、非椎体骨折）脊髓压迫骨放疗(因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫)骨手术高钙血症1.ColemanRE.CancerTreatRev.2001Jun;27(3):165-76.2.JohnR.Johnson,GrantWilliams,etal.JClinOncol21:1404-1411.3.KinnaneN.EurJOncolNurs.2007;11Suppl2:S28-31.Epub2007Sep4.骨转移的诊断方法骨转移初筛诊断方法：骨放射性核素扫描（ECT）推荐用于出现骨疼痛、骨折、AKP升高、或高钙血症等可疑骨转移的常规初筛诊断检查乳腺癌分期＞T3N1M0患者常规检查复发转移乳腺癌患者的常规检查骨转移的影像学确诊检查方法：骨X线/CT/MRI骨活检：必要时可获病理诊断PET-CT和骨代谢生化指标目前不能成为常规诊断方法乳腺癌骨转移的临床表现多发溶骨性病变常见乳癌骨转移特点：骨转移疼痛严重影响QOL，但骨转移本身一般不直接威胁生命；有效治疗手段多，未合并内脏转移的生存期相对较长治疗目标预防和治疗骨相关事件（SREs）缓解疼痛恢复功能，改善生活质量控制肿瘤进展，延长生存期治疗方法化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗等双膦酸盐治疗手术治疗放射治疗镇痛和其他支持治疗双膦酸盐临床应用及研究:时间表高钙血症骨痛预防SRE无疾病进展?总生存?CTIBL肿瘤骨转移辅助治疗DFS/OS?19851995200520107SRE:骨相关事件;CTIBL:肿瘤治疗引起的骨丢失;DFS:无病生存率;OS:总生存双膦酸盐临床应用及研究:时间表高钙血症骨痛预防SRE无疾病进展?总生存?CTIBL肿瘤骨转移辅助治疗DFS/OS?19851995200520108SRE:骨相关事件;CTIBL:肿瘤治疗引起的骨丢失;DFS:无病生存率;OS:总生存骨转移恶性循环肿瘤细胞破骨细胞12231. 肿瘤细胞释放细胞因子激活破骨细胞活性3. 骨病灶释放生长因子促进肿瘤细胞生长2. 破骨细胞溶解骨质双膦酸盐缩写:BMP,骨形态发生蛋白;IGF-1,i胰岛素样生长因子1;TGF-β,转化生长因子-β.

DatafromColemanR.ClinBreastCancer.2007;7(suppl1):S29-S35;KingsleyLA,etal.MolCancerTher.2007;6(10):2609-2617;WinterMC,etal.CancerTreatRev.2008;34(5):453-475.双膦酸盐可以用于治疗乳腺癌的骨转移SREs相关并发症

氯屈膦酸（口服）1,600mg (Kristensen) 31% (Paterson) 17%(Tubiana-Hulin) 8%P

值风险降低00.20.40.60.811.21.41.61.82唑来膦酸4mg 41% .001(Kohno2005).59帕米膦酸90mg 23% <.001(Arediastudy18&19).77伊班膦酸6mg 18% .004(Body2003).82伊班膦酸50mg 14% .08(Body2004).86.69.83.92

.03总(95%CI) 21% <.001PavlakisN,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005;4:1-38.尽早使用双膦酸盐,预防SREs疗效更好CostaL,etal.Presentedat:31stAnnualEuropeanSocietyforMedical

Oncology,2006.Abstract178P.PatientswithanSRE,%51%51%基线有骨痛症状发生SRE患者,%2237%基线无骨痛症状

0510152025303540唑来膦酸帕米膦酸22%P=0.097风险降低研究扩展期

(13–25月)相对风险有利于唑来膦酸有利于帕米膦酸00.20.40.60.811.21.41.61.82.026P

值0.59141%.0250.79920%总体25个月随访长期治疗双膦酸盐使乳腺癌患者持续获益在第二年治疗期间，患者发生SRE风险仍然低于帕米膦酸**Andersen-Gill多事件分析ZhengM,etal.Presentedat:PrimaryTherapyofEarlyBreastCancer9thInternationalConference;January26-29,2005;Abstract104.应用双膦酸盐过程中再次发生SREs,临床实践中不应停用双膦酸盐，应该继续用药,以预防下次SREs的发生。风险降低相对风险有利于唑来膦酸有利于帕米膦酸00.20.40.60.811.21.41.61.82P

值所有SRE.0150.71129%.0450.69031%除了首次SRE唑来膦酸比帕米膦酸减少1/3的第二次SRE风险**Andersen-Gill多事件分析AdaptedfromZhengM,etal.Presentedat:PrimaryTherapyofEarlyBreastCancer9thInternationalConference;

January26-29,2005;Abstract104.中国乳腺癌专家共识对于双膦酸盐用药时间的推荐双膦酸盐用于乳腺癌患者治疗和预防SREs的临床研究中，各临床试验中位用药时间为6~18个月，已有用药2年以上的安全性数据，因此临床实践中推荐用药时间可达2年并应该根据患者的获益情况主张合理的长期用药，有时可能成为晚期骨转移患者唯一保留的全身用药江泽飞等,乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识(2010版)双膦酸盐临床应用及研究:时间表高钙血症骨痛预防SRE无疾病进展?总生存?CTIBL肿瘤骨转移辅助治疗DFS/OS?198519952005201015SRE:骨相关事件;CTIBL:肿瘤治疗引起的骨丢失;DFS:无病生存率;OS:总生存16肿瘤治疗加速骨质丢失正常男性1绝经早期女性1绝经晚期女性1接受AI治疗的绝经后女性2雄激素去势治疗（ADT）4AI治疗+GnRH激动剂5化疗引起的卵巢功能衰竭6骨髓移植31.

OsteoporosInt.1997;7(1):1-6.;2.EastellR,etal.JBoneMinerRes.2006;21(8):1215-1223;3.LeeWYetal.JClinEndocrinolMetab.2002;87(1):329-325;4.MaillefertJF,etal.JUrol.1999;161(4):1219;5.GnantM,etal.BreastCancerResTreat.2002;76(suppl1):S31.Abstract12;6.ShapiroCL,etal.JClinOncol.2001;19(14):3306-3311.双膦酸盐预防内分泌治疗引起的骨丢失a

患者接受黄体生成素释放激素激动剂+他莫西芬或者阿那曲唑.

缩写:ANA,阿那曲唑;IBAN,伊班膦酸;LET,来曲唑;RIS,利塞膦酸.1.GnantM,etal.LancetOncol.2008;9(9):840-849;2.BrufskyAM,etal.ClinBreastCancer.2009;9(2):77-85;3.EidtmannH,etal.AnnOncol.Epub

2010;

4.LlombartA,etal.Presentedat:ASCOBreastCancerSymposium2009.Abstract213;5.VanPoznakC,etal.JClinOncol.2010;28(6):967-975;

6.LesterJE,etal.ClinCancerRes.2008;14(19):6336-6342研究患者数患者人群治疗腰椎骨密度↑ABCSG-121

(骨研究)404绝经前妇女,ER+乳腺癌LHRH激动剂±

ZOL×3年a

(4mg每6月,IV)60月分析:Δ4%vs非ZOL(P=.02)Z-/ZO-/E-ZO-FAST2-42,194绝经后妇女,HR+乳腺癌LET±ZOL×5年(4mg每6月,IV)36月分析:Δ9%vs延迟ZOL

(P<.0001)SABRE5234绝经后妇女,HR+乳腺癌ANA±RIS×2年(35mg每周,PO)24月分析:Δ4%vs安慰剂(P<.0001)ARIBON650绝经后妇女,ER+乳腺癌ANA±IBAN×2年(150mg每月,PO)24月分析:Δ6%vs安慰剂

(P<.01)1718唑来膦酸预防接受辅助化疗的绝经前早期乳腺癌患者的骨质丢失(韩国癌症研究组KCSG-BR06-01)方法

III期，开放的，多中心研究N=112，术后接受化疗（AC->T）的绝经前乳腺癌患者随机选择ZOL4mgZOLIVq6mo(2个疗程)或观察骨密度(BMD)检测：基线，6，12个月；骨标记物检测：化疗前,3,6,12个月结果

所有患者在化疗1年后闭经12个月时腰椎BMD自基线的百分比变化:6个月:+0.5%ZOLvs-3.1%Obs(P<0.001)12个月:-1.1%ZOLvs-7.5%Obs(P<0.001)骨标记物（uNTX,sCTX,BALP,PINP）:ZOL组自基线变化水平低于观察组(每个指标比较P<0.001)结论对于绝经前早期乳腺癌患者，在辅助化疗的第1年中，间隔6个月给予2次ZOL4mg静脉注射能有效预防化疗引起的骨质丢失KimJEetal.BreastCancerResTreat.2010Oct5.[Epubaheadofprint]T-score≥–2.0,无危险因素每隔1-2年监控风险和骨密度*补充钙和维生素D*BMD下降≥5%就需要唑来膦酸治疗(4mg/6个月).使用3个部位最低的T值T-值<–2.0唑来膦酸

(4mg/6个月)

补充钙和维生素D每隔2年监测骨密度口服双膦酸盐还未有相关数据四个临床研究显示唑来膦酸可预防AIBL以下任2项危险因素:T-值<–1.5年龄>65岁低体重指数(<20kg/m2)髋骨骨折家族史50岁后个人有脆弱性骨折史口服皮质类固醇素>6个月吸烟(当前或既往)CTIBL的预防实践指导HadjiP,etal.AnnOnc2008;19(8):1407-1416.2010年中国专家共识推荐双膦酸盐治疗骨质疏松的用法与治疗骨转移的用法不同，可以每3-6个月使用一次，并且要根据治疗后BMD评分的改变调整用药专家组意见可考虑使用唑来膦酸预防乳腺癌内分泌治疗引起的骨丢失江泽飞等,乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识(2010版)双膦酸盐临床应用及研究:时间表高钙血症骨痛预防SRE无疾病进展?总生存?CTIBL肿瘤骨转移辅助治疗DFS/OS?198519952005201021SRE:骨相关事件;CTIBL:肿瘤治疗引起的骨丢失;DFS:无病生存率;OS:总生存唑来膦酸与其他含氮双膦酸盐(NBPs)的作用机制NBPs抑制FPP合成酶,从而阻断小分子信号蛋白的异戊二烯化，影响细胞功能和存活IPP的不断蓄积导致ATP类似物Apppi大量生成，从而诱导细胞凋亡IPP也可以刺激

Vγ9Vδ2T细胞的增殖1GreenJR.Oncologist.2004;9(suppl4):3-13.2YuasaT,etal.CurrMedChem.2007;14(20):2126-2135.羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)甲羟戊酸牻牛儿〔基〕焦磷酸+焦磷酸异戊烯酯

(IPP)焦磷酸法呢酯(FPP)牻牛儿基焦磷酸(GGPP)FPP合成酶GGPP合成酶RasRhoIPPStephenPaget1855–1926“当许多研究者热衷于研究种子的时候，土壤的特性对我们了解癌症转移显示出了重要的价值”TheDistributionofSecondaryGrowthsinCanceroftheBreastTheLancet,1889“种子与土壤”假说DTC=肿瘤播散细胞;ZOL=唑来膦酸.

1.RackBK,etal.BreastCancerResTreat.2007;106:S40.Abstract511;2.AftR,etal.LancetOncol.2010Mar31.[Epubaheadofprint];3.LinA,etal.BreastCancerResTreat.2007;106:S40.Abstract510;4.LinA,etal.Presentedat:ASCO2008.Abstract559.P=.0018P=.016个月ZOL减少DTC+患者唑来膦酸增加DTC的清除ZOL持续减少DTCRacketal.1(N=172)

ZOL4周一次

6个月内未使用ZOLLinetal.3,4(N=45)

ZOL4周一次(vs基线)2年Aftetal.2(N=120)

ZOL3周一次

未使用ZOL在三项早期乳腺癌临床研究中,唑来膦酸清除骨髓DTC051015202530持续存在DTCs的患者,%010203040506070801年2年DTC阳性患者数,%P=.054ABCSG-12:绝经前乳腺癌接受内分泌治疗+唑来膦酸缩写:ANA,阿那曲唑;TAM,他莫西芬;ZOL,唑来膦酸GnantM,etal.NEnglJMed.2009;360(7):679-691.TAM20mg/天ANA1mg/天

治疗3年(中位48个月随访)

研究终点:首要终点: 5年的无病生存次要终点: 无复发生存(RFS),总生存(OS),骨密度(BMD),安全性所有四组接受戈舍瑞林3.6mg/28天TAM+ZOL4mg每6月ANA+ZOL4mg每6月随机长期随访5年的复发和死亡(DFS,OS)3年

BMD5年

BMDN=1,803,临床I/II期,绝经前乳腺癌(骨亚研究,n=404)分层:ER+

和/或PR+

年龄

临床分期

病理分级

淋巴结状态25ABCSG-12(48个月随访):

加唑来膦酸比较单纯内分泌治疗提高DFS36%LinegraphreprintedfromGnantM,etal.NEnglJMed.2009;360(7):679-691.BarchartreprintedfromColemanRE.EurJCancer.2009;45(11):1909-1915.1009080706050403020100012243648607284随访时间,月无病生存率,%ZOLvs无ZOL(n=904)无ZOL(n=899)ZOL首次事件,n01020304050607080901029690411010202非复发死亡第二原发癌对侧乳腺癌远处转移局部复发ZOL 无ZOL HR=0.64P=.01中位随访=48月无ZOL(83事件)vsZOL(54事件)绝对差值=292656716229ABCSG-12(62个月):治疗结束后唑来膦酸的后续效应随访时间,月无病生存率,%ZOLvs无ZOL(n=903)无ZOL(n=900)ZOL首次事件,n非复发死亡第二原发癌对侧乳腺癌远处转移局部复发ZOL 无ZOL HR=0.68P=.008GnantM,etal.JClinOncol.2010;28(15suppl):75s.Abstract533.10090807060504030201001224364860728496108012010080604020044611015

无ZOL(110事件)vsZOL(76事件)绝对差值=3427ZOLvsNoZOL在N-和N+人群

无病生存率患者数609 5955845484372211466660259458454845422113861NoZOLZOL305315

No.of

Univariate

events

Hazardratio(95%CI) PvalueNoZOL 51/609 vsNoZOL

(Log-rank)ZOL

34/602

0.664(0.430,1.025)

0.0632

No.of

Univariate

events

Hazardratio(95%CI) PvalueNoZOL 59/275 vsNoZOL

(Log-rank)ZOL

42/275

0.670(0.451,0.995)

0.0432淋巴结阴性淋巴结阳性患者数275 26324923519711371252752682572452071228533149160GnantM,etal.JClinOncol.2010;28(15suppl):75s.Abstract533.研究终点首要终点:12月时骨密度(BMD)次要终点:36月和60月BMD,疾病复发,骨标记物,骨折

Z-FAST/ZO-FAST/E-ZO-FAST:

唑来膦酸+来曲唑辅助治疗研究.IdentifierNCT00050011.来曲唑+

唑来膦酸4mg每6月

来曲唑N=2,193临床I-IIIa期乳腺癌

绝经后或肿瘤治疗引起的闭经ER+

和/或PgR+

T值≥–2标准差延迟唑来膦酸治疗发生以下任一事件:BMDT值<–2标准差有症状骨折36月时无症状骨折治疗5年随机29ZO-FAST(36月):初始比延迟唑来膦酸治疗降低DFS风险41%02040608010005101520253035无病生存率,%时间,月初始ZOL 延迟ZOL HR=0.588P=.0314a

同一患者可能出现多处复发.远处转移包括骨,脑,肝,肺,皮肤,淋巴结,和其他.1.EidtmannH,etal.AnnOncol.Epub

2010;2.ReprintedfromColemanRE.EurJCancer.2009;45(11):1909-1915.Patients,n(n=532)(n=532)疾病复发2,a无病生存105101520253035404550延迟ZOL初始ZOL淋巴结转移远处转移局部转移35302010230初始ZOL(43事件)vs延迟ZOL(27事件)绝对差值=16ZO-FAST/Z-FAST/E-ZO-FAST综合分析中位随访时间ZO-FAST

48个月N=1,065Z-FAST

61个月

N=602E-ZO-FAST

36个月

N=527唑来膦酸早期治疗延迟治疗早期治疗延迟治疗早期治疗延迟治疗复发和死亡325322261911DFS风险比0.59

P=.01590.80

P=NS1.76

P=NSDFS,无病生存;NS,无统计学意义

ColemanR,etal.CancerRes.2009;69(24Suppl.):733s.Abstract4082.ZOL在ZO-FAST中明显降低疾病复发风险，在Z-FAST中有降低趋势在E-ZO