大肠癌研究进展综述

大肠癌研究进展综述大肠癌研究进展综述大肠癌研究进展综述大肠癌研究进展(综述)1国内外对大肠癌的研究现状1.1关于发病率：结直肠癌在我国是常有恶性肿瘤且发病率明显上升。依照全国12个县市登记结直肠癌死亡率已居第4～5位。从发病率看,20世纪90年代与70年代相比,城市上升了31.95%.[1]依照美国近30年的统计,20世纪70年代的结直肠癌死亡率为28/10万,

2000年为20/10万,下降了29%,其主要原因为近二、三十年来美国大力睁开无病症人群普查,检出了大量“早期癌〞并对癌前病变进行干预治疗。[2]每年美国结肠癌的发病率凑近148，300〔72，600男性，75，700女性〕名患者，占中人口的5-6%.患者拥有家族性危险，也就是说其地带与第二代家眷中有两个或以上的患有结肠癌的患者。20%的患者拥有此类情况，反之近5-10%的

每年患有结肠癌的在自然界依照孟德尔遗传-他们以常染色体显性的表现形式遗传。[8]1.2发病机理研究[3]目前研究说明,大肠癌的发生睁开是一个多因素、多阶段、多基因变异所致的病理过程和结果.APCDNA低甲级化RAS变异DCC缺失P53缺失Nm23cd44VEGF等正常结结肠粘膜一期腺瘤二期腺瘤三期腺瘤癌转移肠粘膜上皮增生DNA错配修复基因(变异)致癌物前致癌物〔环境因素〕结肠癌的发活力制(参照:[3]于旨平沈志祥罗和生主编,?合用消化病学?2007年1月第二版p50)结肠癌是人群中常有的肿瘤之一,该病发生的传统模型为良性腺瘤息肉引起

的肿瘤,尔后经过多步突变睁开成腺癌.亦有少局部病例(8%)对结肠癌的易感性是明显遗传的,称之为遗传性非息肉性结肠癌HNPCC(HEREDITARYNON-POLYPOSISCOLONCANCER)..2目前临床对结肠癌的认知情况？2.1人群普查睁开得比较好的国家,结直肠癌死亡率相对较低。大规模人群普查资料说明,35岁以上的人群中,结直肠癌的发病率约为24～32/10万(不含香港和台湾地区)[1～3]。早期结直肠癌根治术后,患者5年存活率可达90%以上,尔后期癌5年存活率缺乏10%。[2]美国明尼苏达州1993年宣告了该地区46551名自然人群的13年普查结果,每年普查者结直肠癌死亡率下降33%;1999年宣告了18年普查结果,每两年普查一次者结直肠癌死亡率下降21%。Towler等[9]对4项随机试验进行了荟萃解析,每两年普查一次,明尼苏达州结直肠癌死亡率下降6%,英国诺丁汉下降15%,丹麦下降18%,瑞典下降12%,综合各研究结果,人群普查使结直肠癌

死亡率下降16%,按实质参加普查人数计算,死亡率下降23%。2.2提高早期诊断率是提高结直肠癌患者存活率的重点。美国国家息肉研究工作组提示,切除普查发现的息肉可明显减低结直肠癌的发病率。日本应用免疫法粪便隐血试验(FOBT)进行的病例比较研究提示,普查可使结直肠癌死亡率下降81%。以上结果说明,普查不仅好降低结直肠癌的死亡率,还可降低其发病率。2.3将高危人群视为结直肠癌筛查的重点人群北京市15家医疗机构的普查结果显示,SFOBT的阳性率为5.6%;北京地

区一般人群的结直肠癌患病率为万,共检出结直肠癌14例(2例为非当地常住人口,统计时予以消除),其中DukesA期4例,B期7例,C期1例,DukesA、B期患者占91.66%;40岁以下人群未检出结直肠癌,50岁以上人群检出结直肠癌的比率随年龄增高而渐渐增加。高危人群:包括自己患过结直肠癌或结直肠腺瘤、患重症溃疡性结肠炎10年以上未愈、胆囊切除10年以上、曾有妇科肿瘤并接受过下腹部放疗、不明原因屡次便血、直系家眷患结直肠癌)2.4自然人群普查是发现早期结直肠癌的有效方法李世荣等[17]拟应用SFOBT对3002名51～92岁的自然人群进行连续16

年(1987～2002年,1次/年)的结直肠癌普查。共2251人接受了普查(A组),751人未能接受普查(B组),普查率为74.98%。16年共发现结直肠癌44例,年平均结直肠癌发生率为万。A组检出结直肠癌21例,漏诊6例,结直肠癌发生率为万,检出率为万;B组检出结直肠癌17例,发生率为万。A组94.44%的结直肠癌为DukesA、B期,

B组DukesA、B期者占29.42%。两组结直肠癌患者的5年存活率分别为75%和33.33%。A组检出497例结直肠腺瘤,均于结肠镜下切除,随访16年仅1例发生恶变。该组连续人群普查资料显示,自然人群普查既能够提高患者的长远生计率,又能够降低发病率。2.5关于基因检测与基因诊断2.5.1基因检测基因检测的定义是：经过解析人类的DNA、RNA,、染色体、蛋白及相关的代谢，以检测与遗传相关的基因种类、突变、表现型及核型来效劳于临床。基因检测还对常有病的风险进行展望，以便于对该病进行预防。对BRCA1,BRCA2基因变异的检测能够为思疑为乳腺癌或卵巢癌的人进行个体化的扫描及推行预防措施方案。对乳腺癌危险性的估计的范围在26%-85%之间。[9]2.5.2基因诊断基因诊断〔genediagnosis〕就是利用DNA重组技术在分子水平上检测人类遗传病的基因弊端以诊断疾病。1978年简悦威〔YWKan〕首次用DNA重组技术进行镰刀型贫血病的产前诊断，到了1982年，在临床上宽泛开始试用基因诊断技术。估计可用基因诊断的疾病已到达4000种左右〔包括亚型〕。基因诊断的出现令人们对疾病的诊断模式由传统的表型诊断过渡为现在的基因型诊断或称为逆向诊断〔reversediagnosis〕。由于有了基因诊断技术，使得人们能够在病症出现从前即诊断该个体可否患有某种疾病或携带疾病基因。[10]2.6早期诊断方法早期结直肠癌多无临床病症,其诊断主要经过对无病症和高危人群进行筛

查。主要筛查手段有粪便隐血筛查、T抗原筛查、结直肠癌单克隆抗体筛查和纤维结肠镜筛查等。SFOBT结直肠癌筛查方案在高危人群中的应用:高龄人群是结直肠癌的高危人群,对其进行普查可提高结直肠癌和腺瘤的检出率。张红光等[18]对1638名60～90岁的无病症老年人每年行SFOBT筛查一次,连续11年,阳性者行结肠镜检查。年普查率约为80%,总计1310人。共检出结直肠癌12例,结直肠腺瘤130例,年发病率分别为万和万。在连续11年接受筛查的个体中检出结直肠癌3例,未连续筛查的个体检出

结直肠癌9例。130例结直肠腺瘤均于结肠镜下行切除术,随访11年无一例发生癌变。李世荣等[34]比较了结肠镜检查与FOBT的筛查收效。在诊断正确性方面,结肠镜检查优于FOBT,但结肠镜筛查花销过高、筛查对象接受度低,且需要大量富饶经验的内镜医师,难以应用于无病症人群的大规模筛查,但能够在高危人群(高龄或有肠道病症者)中小规模应用。3目前对结肠癌的预防措施有哪些？大肠癌的预防----3级预防模式：依照癌变过程的多阶段理论,大肠癌的发生要经过启动(initiation)、促癌(promotion)和进展(progression)三个阶段。在形态上那么表现为“正常黏膜→增

生→腺瘤形成→腺瘤癌变→浸润转移〞。如以家族性腺瘤性息肉病的癌变成模型,

大肠癌的自然史可长达10～35年。这就为大肠癌的预防供应了极有利的机会。3.1一级预防在肿瘤发生从前,除掉或减少大肠黏膜对致癌剂的裸露,控制或阻断上皮细胞的癌变过程,从而防范肿瘤的发生。这些措施包括饮食干预、化学预防和治疗癌前病变。3.1.1饮食干预大量流行病学研究,特别是移民流行病学研究显示,大肠癌的发病与能量摄入过多、肥胖、过多饱和脂肪酸摄入、体力活动减少,饮食纤维和微营养素(维生素A、E、C微量元素硒和钙)摄入缺乏相关。但是,近来几年来完成的大样本前瞻性试验未

能证明饮食纤维的保护作用,还需要用更科学、更严格的设计和长远的前瞻性研究来考据。3.1.2化学预防化学预防是应用天然产物及合成的或生物化学物质,逆转或控制或预防癌变的发生睁开。化学预防的收效可应用中间生物标志物监测,临床的最后变化也是观察评估化学预防“终点〞,中间标志物包括不相同的因子(基因、表基因和生长因子等)

和各种酶(如Cox和端粒酶活性)等。形态学上所见表皮内再生物(IEN),细胞功能及某些浸润癌的表型特色等,均可作为化学预防临床试验的“中间及终点标志物〞,更多的标志物仍在连续研究中。3.1.3治疗癌前病变1977～1980年浙江大学肿瘤研究所对海宁市30岁以上人群作大肠癌普查,二次

筛检共完成15cm直肠镜检查238826例,发现低位大肠息肉4076例,对其中1410例腺瘤手术摘除。到1998年为止共作了6次直肠镜或60cm纤维乙状结肠镜检(1988年后)随访,对检出的息肉均予摘除治疗,依照海宁市肿瘤登记资料,该市1992～1996年平均直肠癌发病率和死亡率分别比1977～1981年下降41%和29%。大量流行病学证明,早期发现并及时治疗大肠腺瘤是防范和减少大肠癌发生的理想路子。3.2二级预防对结肠癌的高危人群进行筛检,以期发现无病症的临床前肿瘤患者。实现早期诊断,早期治疗,提高患者的生计率,降低人群死亡率。由于筛检不但能够发现早期结直肠癌,也可发现大肠癌的癌前病变———腺瘤性息肉,使之得以及时治疗,以防

止癌变的发生。从这个意义上说,筛检既是大肠癌的二级预防措施,也是卓有收效的一级预防手段。美国、英国、丹麦等国应用化学法FOBT初筛,FOBT阳性者进行肠镜检查的筛查方案,人群为45～75岁或50～80岁志愿者。美国志愿者组随访18年,1年1次的FOBT检查使大肠癌累积死亡率下降33%,2年1次的FOBT检查下降了21%。英国和丹麦8年的随访结果说明FOBT能使筛查人群大肠癌累积死亡率分别下降15%和18%。3.3三级预防对临床肿瘤患者积极治疗,以提高患者的生活质量并延长生计期。三次预防重点

在于提高临床一线医务者的整体业务素质,真切做到“标准治疗〞、“个体化治疗〞。4如何做结肠癌基因诊断？诊断的依照是？适合的人群是？4.1如何做结肠癌基因诊断？诊断的依照是？(------请祁老师补充外国的情况。。。)遗传性非息肉病性大肠癌(HNPCC发)病体系:大肠癌是一种遗传倾向比较明显的恶性肿瘤,其发病即受遗传因素的影响又受环境因素的控制。遗传性非息肉病性大肠癌(HNPCC主)要与遗传因素相关,呈常染色体显性遗传,外显率高达70%-80%。它发病的分子遗传学基础是一系列错配修复(MMR基)因的种系突变所致,其中hMLH1和hMSH2在HNPCC的发病中起主要作用,占所有突变的90%。该基因的表达产物错配修复蛋白是一种核酸水解酶,能够水解DNA复制过程中错配的碱基对以及可能出现的小片段的碱基插入和缺失,从而保证DNA复制的正确无误,令人类遗传的牢固性和保守性得以实现。此种基因一旦发生突变,错配修复蛋白的表达量就会减少或却失,结果使DNA复制过程中

错配的碱基对增加,表现为DNA简单重复序列的扩增或却失,即微卫星不牢固性(MSI),从而以致肿瘤的发生。MSI能够说是MMR基因突变的表现型,hMLH1和hMSH2的蛋白表达和MSI能够间接地反响MMR基因突变情况。[10]4.2适合做基因诊断的大肠癌高危人群：[12]1〕有家族性腺瘤性息肉病(FAP)；2〕遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)家族史的20岁以上家族成员;3〕无家族肿瘤史的40岁以上成年人，拥有以下一项者作为高危对象:

①免疫便隐血试验阳性;②一级家眷患大肠癌史;③自己有癌症史或肠息肉史;④同时拥有以下2项及2项以上者:慢性便秘、慢性腹泻、黏液血便、不良生活事件史(如离婚、近亲死亡等)、慢性阑尾炎史。5基因诊断量控制系统？〔略)参照文件:[1]郑树,结直肠癌的预防,中华肿瘤杂志2004，vol13NO.11~2)[2]姜泊,防治早期大肠癌.中国合用内科杂志2006年9月第26卷第18期·1377[3]于旨平沈志祥罗和生主编,?合用消化病学?2007年1月第二版p50[4]郑树,中国大肠癌的病因学及人群防治研究,中华肿瘤杂志2004，vol26NO.11~3.[5]汪建平,结直肠癌筛查的现状和未来,消化外科2006年第5卷第5期303–305[6]姜泊等,大肠癌基因诊断的研究现状,现代消化病及内镜杂志51~55[7]樊力红,综述,基因诊断研究现状，现代临床医学生物工程学杂志,2004年vol10,No.4,363~366[8]HenryT.Lynch,M.D.,andAlbertdeChapelle,,M.d.,Ph.D.HereditaryColorectalCancer,TheNewEnglandJournalofMedicine,348:10march6,2003.(AlanE.Guttmacher,M.D.,andFrancisS.Collins,M.d.,Ph.D.Editers)December5,2002[10]刘文志;中国医科大学,2006博士论文,中国北方人遗传性非息肉病性大肠癌临床表型解析及其分子遗传学基础研究[11]李世荣.大肠癌普查技术的睁开趋势[J].中国合用内科杂志,2005,25(12):1125-1129[12]姜泊,大肠肿瘤的内镜诊断现状,国内讲堂,CONTINUINGMEDICALEDUCATION10Vol.21.No.310~13局部专家简介:郑树,女,1931年9月出生于杭州市。1955年初毕业于浙江大学医学院,1956～1958年于上海第一医学院进修肿瘤病理,1980～1982赴美NSABP任接见学者。现为浙江大学外科学教授,博士生导师。兼任中国抗癌协会常务理事,浙江省抗癌协会名誉理事长,美外国科学院委员,国际大肠癌外科医生协会副主席等职,并担当十数种专业杂志的主编或编委。自1987年起享受国务院政府津贴。2004年香港中文大学曹光彪教授,2005～2006年Rugters大学客座教授。2005年何梁何利科技进步奖获得者。郑树教授从事肿瘤基础及临床研究工作近50年,担当国家攻关、“863〞、“973〞和国家自然科学基金重点工程等省部级以上课题31项。曾获2005年国家科技进步二等奖、2005年何梁何利科技与技术进步奖、2002年教育部科技进步一等奖、1993获国家科技进步三等奖、2002年省科技进步一等奖等省部级以上奖励30余项。共公布论文420余篇,SCI收录60篇,被别人引证600余次,专著11部,参编11部。姜泊〔1956-〕，男，主任医师，教授，中华医学会消化内镜分会副主任委员，广东省消化内镜分会主任，省肝病学会副会长，擅长消化道肿瘤，大肠疾病的诊治，特别擅长于大肠早期肝癌及癌前病变的研究。连续很多天都是天亮此后才睡觉。别人问我，你夜晚不睡觉都在干嘛。我马上答复，写稿啊，书稿还没交呢。但其实，我一个字也没写。而之所以熬夜，也但是是由于心里有挂念的人和未完成的事吧。别人问你怎么还不睡，你说不困。其实熬夜很困，打个哈欠都会有眼泪流出来，可是心中向来有所希望，有所挂念。就好似下一秒就会收到喜欢的人的信息，下一秒就能碰到一个惊喜。又也许，熬了太久却迟迟得不到自己想要的结果，渐渐的习惯了孤单。为什么会熬夜呢，大概是由于白天的自己太理智，太冷漠，好似什么都不在意。所以有些情绪和思念，心酸和不舍，是要留到深夜单独慢慢消化的。白天的自己和夜晚的自己完好不是同一个人啊，白天口口声声说必然早睡，夜晚却向来做不到。像失忆相同拿命熬夜，白天高快乐兴无忧无虑，夜晚却愁闷的不能够。白天感觉我最牛逼，夜晚却变成世界第一大傻逼。总感觉幸福的人是不用熬夜的，每天都有规律的生活，爱的人就躺在身边，现在过的是想要的生活，手里牵的是喜欢的人。昨天有人问我，为什么你夜晚不睡觉。我想了许久，已经两三年没有在两点从前入睡过了。但我也说不清为什么，那个人突然给我发了一段话，我突然感觉，这是我熬夜的原因，也是很多人熬夜的原因。你总是习惯熬夜，尔后我也成心很晚都不睡。装作是和你相同睡不着，这样就可以和你聊许久，但是你都不知道其实我要困死了。此后你走了，熬夜的习惯却怎么都改不掉。说片面点是熬夜，说实在点是失眠，说实话是想你。你有没有过，为了陪一个人聊天，其实下一秒已经要睡着，但还是死抓着不肯睡。你有没有过，由于一个人的一句话，明显很困却突然变得很清醒，快乐和欢乐赶走了所有困意。你有没有过，为了等一个人的晚安，不停的刷着朋友圈发着动向，其实只想让他看到你还没睡。你有没有过，由于太思念一个人，每天都害怕深夜来临，害怕孤单，害怕孤单，害怕挂念的感觉。我知道，你都有过。但是，你每天这样熬夜，有人喜爱你吗？前天夜晚一个作家姐姐突然发信