肾性高血压课件

最佳降压高效保肾----从最新指南和研究看长效CCB在肾科地位最佳降压高效保肾----从最新指南和研究看长效CCB在肾高血压相关损害高血压外周血管病变心功能衰竭脑血管病变冠心病肾功能衰竭高血压相关损害高血压外周血心功能脑血管冠心病肾功能肾性高血压三大治疗目标JNC72007ESC/ESHK/DOQI1.严格控制血压：≤130/80mmHg如果蛋白尿≥1g/天:目标血压则更低2.保护肾脏,延缓肾病进展3.降低心血管疾病危险JNC7.AmJKidneyDis2004;43(5Suppl1):S1-290.JournalofHypertension2007,25:1105–1187.肾性高血压三大治疗目标JNC72007ESC/ESHK/DO2007欧洲高血压指南：肾病为极高危险因素其它风险因素，OD或疾病正常SBP120-129或DBP80-84正常高值SBP130-139或DBP85-891级高血压SBP140-159或DBP90-992级高血压SBP160-179或DBP100-1093级高血压SBP≥180或DBP≥110无其它风险因素平均风险平均风险低危中危高危1-2个风险因素低危低危中危中危极高危3个或更多的风险因素，MS，OD或疾病中危高危高危高危极高危已有心血管疾病或肾脏疾病极高危极高危极高危极高危极高危MS：代谢综合征；OD：亚临床器官损害2007欧洲高血压指南：肾病为极高危险因素其它风险因素，OD2007欧洲高血压指南:更早治疗其他危险因素，OD或疾病正常血压SBP120~129或DBP80~84正常高值血压SBP130~139或DBP85~891级HTSBP140~159或DBP90~992级HTSBP160~179或DBP100~1093级HTSBP≥180或DBP≥110无其他危险因素不需干预不需干预改变生活方式，持续数月后，若血压未得到控制，则开始药物治疗改变生活方式，持续数周后，若血压未得到控制，则开始药物治疗改变生活方式+立即药物治疗1~2个危险因素改变生活方式改变生活方式改变生活方式，持续数周后，若血压未得到控制，则开始药物治疗改变生活方式，持续数周后，若血压未得到控制，则开始药物治疗改变生活方式+立即药物治疗≥3个危险因素，MS，OD或DM改变生活方式改变生活方式并考虑药物治疗改变生活方式+药物治疗改变生活方式+药物治疗改变生活方式+立即药物治疗糖尿病改变生活方式改变生活方式+药物治疗明确的CV疾病或肾脏疾病改变生活方式+立即药物治疗改变生活方式+立即药物治疗改变生活方式+立即药物治疗改变生活方式+立即药物治疗改变生活方式+立即药物治疗2007欧洲高血压指南:更早治疗其他危险因素，OD或疾病正权威指南的诠释:慢性肾病高血压治疗原则不提倡首选单药物的降压观念需要联合使用多种降压药物使CKD高血压达标特别强调2007ESC/ESHK/DOQIAmJKidneyDis2004;43(5Suppl1):S1-290.JournalofHypertension2007,25:1105–1187.权威指南的诠释:慢性肾病高血压治疗原则不提倡首选单药物的降JournalofHypertension2007,25:1105–1187.实线为高血压人群首选的联合用药方案方框表示经对照研究证明此类药物有益噻嗪类利尿剂ARBACEIα-阻滞剂β-阻滞剂钙拮抗剂2007ESC/ESH推荐的联合治疗方案β阻滞剂+利尿剂的联合不再被推荐

CCB拥有最多联合治疗方案JournalofHypertension2007,长效CCB--络活喜在肾脏方面的研究ALLHAT主研究肾脏亚组分析--2005络活喜和ACEI的亚组分析--2006IDNTASCOTACCOMPLISH—2008…长效CCB--络活喜在肾脏方面的研究ALLHATALLHAT比较高血压患者服用CCB（氨氯地平）、ACEI（赖诺普利）或α-阻滞剂（多沙唑嗪）等新的药物作为一线治疗与传统的利尿剂—氯噻嗪治疗减少致死性和非致死性冠心病发病率的差异在抗高血压治疗的基础上，比较在中度高脂血症患者服用他汀类降脂药（普伐他汀）和降低胆固醇饮食联合治疗与对照组单纯应用饮食治疗对降低总死亡率的差异抗高血压和降脂治疗预防心血管不良事件的试验TheAntihypertensiveandLipidLoweringTreatmenttoPreventHeartAttackTrial参考文献：DavisBR等，1995试验目的ALLHAT比较高血压患者服用CCB（氨氯地平）、ACEI随机络活喜氯噻酮多沙唑嗪赖诺普利适合降脂治疗不适合降脂治疗普伐他汀常规治疗发生冠心病，死亡，或研究结束X随机42418名高危高血压患者全球最大的高血压研究←主要终点随机络活喜适合降脂治疗不适合降脂治疗普伐他汀常规治疗发生冠心次要终点心血管次要终点总死亡率冠心病总和（冠心病或血管重建术或心绞痛住院）脑卒中心血管疾病总和（冠心病总和，脑卒中，心绞痛，心力衰竭，外周血管疾病）其它次要终点终末期肾病癌症消化道出血TheALLHATOfficersandCoordinatorsfortheALLHATCollaborativeresearchGroup.JAMA,2002;288:2981-2997.次要终点心血管次要终点其它次要终点TheALLHAT大部分入选病人已有肾脏轻中度损害ALLHATCollaborativeResearchGroup.JAMA.2002;288:2981-2997.患者(%)N=42,418，基线平均血压146/84大部分入选病人已有肾脏轻中度损害ALLHATCollabo出色的血压控制出色的血压控制ALLHAT研究第4年时的GFR变化

氯噻酮

氨氯地平

赖诺普利

基线

N14,492 8,589 8,577eGFR77.678.0 77.7

4年时

N8,316 4,924 4,621

eGFR70.0 75.1 70.7

ALLHAT研究第4年时的GFR变化 14络活喜保护肾脏：全程延缓eGFR下降MahboobRahmanetal.ArchInternMed.2005;165:936-946.肾脏亚组分析2005络活喜保护肾脏：全程延缓eGFR下降MahboobRahm***p<0.001络活喜vs.赖诺普利Hypertension2006;48;374-384氨氯地平组eGFR下降较赖诺普利组显著缓慢mL/min/1.73m2络活喜和ACEI的亚组分析--2006***p<0.001络活喜vs.赖诺普利Hypert肾脏保护作用的关键：血压降低达目标值络活喜降低血压能克服其扩张入球小动脉的弊端，而使肾小球内“三高”降低

ALLHAT的启示肾脏保护作用的关键：血压降低达目标值ALLHAT的启示CCB扩张入球小动脉>出球小动脉，导致囊内压增高和肾损害氨氯地平的众多临床研究证据给予了新启迪！

传统认为

但CCB扩张入球小动脉>出球小动脉，导致囊内压增高和肾CCB对出入球小动脉作用的新证据KoichiHayashi,etalCirculationResearch.2007;100:342-353.通常的观点CCB主要扩张入球小动脉→肾小球压力↑

→对肾小球产生不利影响新证据(2007年发表)不同CCB对出、入球小动脉的作用不同，取决于CCB作用的Ca2+通道亚型CCB对出入球小动脉作用的新证据KoichiHayashiKoichiHayashi,etal.CirculationResearch.2007;100:342-353.N-型Ca2+通道

同时分布于出/入球小动脉L-型Ca2+通道

仅分布于入球小动脉氨氯地平同时作用于L,N,-型通道硝苯地平仅作用于

L-型通道钙离子通道亚型的分布的差异&CCB作用的区别入球小动脉出球小动脉KoichiHayashi,etal.Circulat硝苯地平主要扩张入球小动脉，增加肾小球压力00.51氨氯地平硝苯地平出球/入球小动脉扩张比率KoichiHayashi,etal.CirculationResearch.2007;100:342-353.络活喜同时扩张出入球小动脉，几乎不增加肾小球压力硝苯地平主要扩张入球小动脉，增加肾小球压力00.51氨氯地平ALLHAT试验对于降压治疗的启示证明了有效的血压控制是心、脑血管事件降低的根本ACEI没有显示出额外的心血管保护作用CCB在卒中终点优于ACEI，相对利尿剂也有一定优势ALLHATCollaborativeResearchGroup.JAMA.2002;288:2981-2997.ALLHAT试验对于降压治疗的启示证明了有效的血压控制是心、TheIDNTtrialamlodipineandirbesartanvsplacebo

络活喜给2型糖尿病肾病患者更多心脏保护TheIDNTtrial络活喜给2型糖尿病肾病患者更1,715名2型糖尿病肾病伴高血压、尿蛋白³900mg/天的患者5周初筛/入选最短随访时间：近2年

(平均随访时间为2.6年)厄贝沙坦*n=579试验设计IDNT络活喜*n=567安慰剂组*n=569LewisEJetal.NEnglJMed2001;345:851-60.1,715名2型糖尿病肾病伴高血压、尿蛋白³900mg98/..82/..87/..52/5248/4430/2880/60

144/..104/..83/..37/3729/2718/15143/93DoublingofserumcreatinineESRDDeathfromanycauseCVdeathMyocardialinfarctionStrokeCHF0.250.51.02.0IDNT：CCB和ARB肾脏和心血管获益比较氨氯地平较好厄贝沙坦较好Irbesartan研究终点事件数/患病人数危险比(95%可信区间)PAmlodipineLewisEJetal.NEnglJMed2001;345:851-60.BerlTetal.AnnInternMed2003;138:542-9.<0.0010.070.800.160.070.170.00498/..144/..Doublingofserumc络活喜为糖尿病肾病患者提供更多心血管保护TomasBerletal.AnnInternMed.2003;138:542-549.危险降低42%0123456789安慰剂(n=569)厄贝沙坦

(n=5679)络活喜®

(n=567)发生心肌梗死的患者比例(%)络活喜为糖尿病肾病患者提供更多心血管保护TomasBerlIDNT:络活喜较厄贝沙坦更多降低2型糖尿病肾病患者脑卒中和心肌梗死54%发生心肌梗死的患者比例(%)7.64.8012345678厄贝沙坦络活喜厄贝沙坦络活喜55%发生脑卒中的患者比例(%)4.82.60123456TomasBerletal.AnnInternMed.2003;138:542-549.IDNT:络活喜较厄贝沙坦更多降低54%发生心肌梗死的患者比氨氯地平±

培哚普利阿替洛尔±苄氟噻嗪19,257名高血压患者PROBE设计主要终点：非致死性心肌梗死及致死性冠心病安慰剂阿托伐他汀10mg双盲10,305患者TC≤6.5mmol/L(250mg/dL)ASCOT-BPLAASCOT-LLA欧洲最大的高血压联合降压研究:ASCOT氨氯地平±

培哚普利阿替洛尔±19,257名PROASCOT：络活喜组降压优于阿替洛尔组mmHg6080100120140160180Time(years)Baseline0.511.522.533.544.555.5

阿替洛尔苄氟噻嗪

氨氯地平培哚普利137.7136.179.277.4Meandifference1.9LastvisitMeandifference2.7SBPDBP163.9164.194.894.5ASCOT：络活喜组降压优于阿替洛尔组mmHg608010ASCOT所有终点总结:络活喜组更好Theareaofthebluesquareisproportionaltotheamountofstatisticalinformation络活喜培哚普利更好阿替洛尔苄氟噻嗪更好0.500.701.001.45主要终点

Non-fatalMI(inclsilent)+fatalCHD次要终点

Non-fatalMI(exc.Silent)+fatalCHDTotalcoronaryendpoint

TotalCVeventandprocedures

All-causemortality

Cardiovascularmortality

Fatalandnon-fatalstroke

Fatalandnon-fatalheartfailure3级终点

Silent

MIUnstableangina

Chronicstableangina

Peripheralarterialdisease

Life-threateningarrhythmias

New-onsetdiabetesmellitus

New-onsetrenalimpairment事后分析

Primaryendpoint+coronaryrevascprocsCVdeath+MI+stroke2.00UnadjustedHazard

ratio(95%CI)0.90(0.79-1.02)0.87(0.76-1.00)0.87(0.79-0.96)0.84(0.78-0.90)0.89(0.81-0.99)0.76(0.65-0.90)0.77(0.66-0.89)0.84(0.66-1.05)1.27(0.80-2.00)0.68(0.51-0.92)0.98(0.81-1.19)0.65(0.52-0.81)1.07(0.62-1.85)0.70(0.63-.078)0.85(0.75-0.97)0.86(0.77-0.96)0.84(0.76-0.92)ASCOT所有终点总结:络活喜组更好TheareaofASCOT：新发肾功能损害0.01.02.03.04.05.00.01.03.04.05.02.0络活喜ACEI(No.ofevents=403)阿替络尔

利尿剂(No.ofevents=469)15%%CumulativeEventsYearsLancet2005:366;895-906ASCOT：新发肾功能损害0.01.02.03.04.05.ASCOT降压治疗保护肾脏的新观点主张更积极降压治疗,保护肾脏的同时关注有效减少心脑血管事件大部分患者需要联合治疗,选择更有效的联合治疗方案ASCOT降压治疗保护肾脏的新观点主张更积极降压治疗,保护2008年12月ACCOMPLISH研究最新发表AvoidingCardiovascularEventsthroughCOMbinationTherapyinPatients

LIvingwithSystolicHypertension2008年12月ACCOMPLISH研究最新发表AvoidiACCOMPLISH:研究设计JamersonKAetal.NewEnglandJMedicine20083592417-28.14DaysDay1Month1Month2Year5入选络活喜5mg+

贝那普利20mg随机分组贝那普利40mg+氢氯噻嗪12.5mg贝那普利40mg+氢氯噻嗪25mg自由添加抗高血压药物Month3自由添加抗高血压药物络活喜5mg+

贝那普利40mg络活喜10mg+

贝那普利40mg贝那普利20mg+氢氯噻嗪12.5mg全程平均剂量：络活喜7.7mg+贝那普利36.3mg全程平均剂量：氢氯噻嗪19.3mg+贝那普利36.3mgACCOMPLISH:研究设计JamersonKAet主要终点

心血管发病率与死亡率:心因性死亡非致死性心梗非致死性卒中因不稳定性心绞痛入院冠脉重建术(PCIorCABG)心脏复苏成功JamersonKAetal.NewEnglandJMedicine20083592417-28.主要终点 心血管发病率与死亡率:JamersonKAe肾病进展(肌酐增倍+终末期肾病)全因死亡因心衰入院心血管发病复合因素心血管发病复合因素+脑卒中+心肌梗死研究的次要终点研究的次要终点基线特征贝那普利/氨氯地平组(N=5744)贝那普利/氢氯噻嗪组(N=5762)危险因素-N(%)心梗史1337(23.3)1372(23.8)卒中史762(13.3)736(12.8)不稳定心绞痛入院史653(11.4)671(11.6)糖尿病3478(60.6)3468(60.2)肾病352(6.1)353(6.1)eGFR＜601047(18.2)1030(17.9)冠脉重建术2044(35.6)2073(36.0)冠脉旁路移植术1248(21.7)1197(20.8)经皮冠脉介入术1055(18.4)1123(19.5)左室肥厚763(13.3)758(13.2)其他吸烟641(11.2)658(11.4)血脂异常4221(73.5)4319(75.0)房颤376(6.5)403(7.0)2008KennethJamerson,etal.NEnglJMed2008;359:2417-28.基线特征贝那普利/氨氯地平组贝那普利/氢氯噻嗪组危险因素-氨氯地平/贝那普利贝那普利/氢氯噻嗪16015014012011010090807060DBPSBP血压mmHg0361218243036425740 5517 5404 5178 5010 4866 4298 280410745757 5537 5408 5222 5033 4825 4299 25291042月PatientsA+BB+H血压结果—氨氯地平更强效收缩压差值=0.9mmHg舒张压差值=1.1mmHgJamersonKAetal.NewEnglandJMedicine20083592417-28.P<0.001P<0.001氨氯地平/贝那普利贝那普利/氢氯噻嗪160150140120主要终点：心血管发病率与死亡率时间(月)累积事件发生率HR(95%CI):0.80(0.72,0.90)ACEI/氢氯噻嗪(n=5762)ACEI/氨氯地平(n=5744)679552P<0.0010.000.020.040.060.080.100.120.1406121824303642危险降低20%ACEI/氨氯地平组心血管事件风险显著降低达20%KaplanMeier曲线患者数氨氯地平/ACEI5512531751414959473928261447氢氯噻嗪/ACEI5483527450824892465527491390KennethJamerson,etal.NEnglJMed2008;359:2417-28.主要终点：心血管发病率与死亡率时间(月)累积事件发生率HR结论结论：对于高危高血压患者来讲，贝那普利+氨氯地平比贝那普利+氢氯噻嗪显著减少其心脑血管事件的发生（20%,P<0.001）结论结论：对于高危高血压患者来讲，ACCOMPLISH:专家评论Dr.VenkataRam:“ACCOMPLISH结果证明，从此无需怀疑CCB（氨氯地平）在靶器官保护治疗策略中的份量。”Dr.MichaelWeber:“CCB（氨氯地平）会被推荐为高血压治疗策略中必不可少的一部分。”Dr.SalimYusuf:“根据目前的资料，ACCOMPLISH研究将会对当前利尿剂在指南中的地位提出质疑和挑战。”ACCOMPLISH:专家评论Dr.VenkataRa氨氯地平改善高血压患者的肾血流GarryP,etal.AmericanJournalofKidneyDiseases,1987;10(6):446-451

服用氨氯地平6周后，高血压患者的肾血流动力学明显改善氨氯地平N=19肾小球滤过率有效肾血浆流量肾血流量肾血管阻力051015202530服用氨氯地平6周后改善程度（%）氨氯地平改善高血压患者的肾血流GarryP氨氯地平抵抗系膜细胞的增殖***对照血管紧张素ll氨氯地平贝那普利缬沙坦氨氯地平+贝那普利氨氯地平+缬沙坦P<0.01ChineseJofHypertension2002,10(2)159-162******氨氯地平有效抑制AngⅡ引起的肾小球系膜细胞肥大联合用药：CCB+ACEI/ARB疗效比单用显著3H-亮氨酸结合率2000150010005000氨氯地平抵抗系膜细胞的增殖***对照血管紧张素ll氨氯地平

MargrietR,etal.Hypertension,1995;25(1):77-81氨氯地平改善环孢菌素A(CsA)引起的肾移植患者肾血流动力学改变N=20P<0.1

P<0.1CsA+安慰剂CsA+氨氯地平CsA合用氨氯地平后，肾移植患者的肾血流动力学明显改善肾血管阻力(mmHg·mL/min)有效肾血浆流量(mL/min)肾小球滤过率(mL/min)平均动脉压(mmHg)P<0.5P<0.5MargrietR,etal.Hype氨氯地平改善高草酸摄入引起的肾损伤高草酸尿是小管间质性损伤的诱因，可加快高血压和慢性肾衰的进展通过保护肾小管内皮和防止炎症反应，氨氯地平可有效防止草酸引起的进展性肾小管间质纤维化这个研究中我们可以看到高草酸摄入组的尿蛋白明显高于正常，而高草酸摄入合用氨氯地平组的蛋白尿显著低于高草酸摄入组，提示，氨氯地平能显著改善高草酸摄入引起的肾损伤JorgeEduardoToblli,etal.Hypertension.1999;34(2):854-858G1对照组G2高草酸摄入组G3高草酸摄入加用氨氯地平组G4氨氯地平组G1G2G3G4尿白蛋白排泌(mg/d)氨氯地平改善高草酸摄入引起的肾损伤高草酸尿是小管间质性损伤的G.Kungys,etal.EurJclinPharmacol.2003;59:291-295氨氯地平：疗效不受透析影响络活喜不被透析清除，透析患者使用氨氯地平无需调整剂量5.940.1201234567同期血药浓度同期透析液药物浓度络活喜药物浓度(ng/ml)

血液透析的高血压患者服用苯磺酸氨氯地平5mg/日，共30天。第15天时同时测量氨氯地平的血药浓度和透析液药物浓度，透析液中的氨氯地平药物浓度仅为血药浓度的2.33%。研究得出结论：氨氯地平不能被透析清除。进行血液透析的肾衰患者使用氨氯地平无需调整剂量.G.Kungys,etal.EurJ硝苯地平：疗效受透析影响显著硝苯地平可被透析清除，透析后患者血压明显上升硝苯地平控释片血药浓度(ug/L)血液透析前血液透析后P<0.055622.50102030405060

MasayoshiKojima,etal.NephronClinPract2004;97:c49–c53硝苯地平：疗效受透析影响显著硝苯地平可被透析清除，透析后患者对于终末期肾病患者，透析是一种很常用和有效的治疗方式。那么，络活喜不被透析清除的机制？对于终末期肾病患者，透析是一种很常用和有效的治疗方式。透析在清除肾病患者体内累积毒性产物的同时,也清除了部分药物,

所以透析病人通常需校正药物的用量以维持有效的血药浓度.

透析时影响药物清除率的主要决定因素:药物与血浆蛋白结合率的大小,即血浆蛋白结合率，结合率越大，越不容易被透析药物在体内分布情况,即表观分布容积的大小药物分子量和药物本身分子特点:氨氯地平567.1;硝苯地平346.34;非洛地平384.25;均为小分子肾性高血压课件（一）血浆蛋白结合率（一）血浆蛋白结合率氨氯地平:血浆蛋白结合率高达97.5%肾性高血压课件血浆蛋白结合率

（Plasmaproteincombinationrate）系指药物在血浆内与血浆蛋白结合的比率。在正常情况下，各种药物以一定的比率与血浆蛋白结合，在血浆中常同时存在结合型与游离型。只有游离型药物才具有药物活性。药物与血浆蛋白结合率的大小影响药物在体内转运与分布结合型药物与游离型药物处于动态平衡之中.蛋白结合率高的药物(>90%)，在体内消除较慢，作用维持时间较长。血浆蛋白结合率

（Plasmaproteincombin三种长效CCB血浆蛋白结合率苯磺酸氨氯地平-97.5%硝苯地平控释片-95%非洛地平缓释片-99%来自三种CCB的中国说明书均较高三种长效CCB血浆蛋白结合率来自三种CCB的中国说明书均较高因此，在三种长效CCB中，

络活喜不被透析清除最根本原因不在于血浆蛋白结合率。那么，络活喜不被透析清除最主要的原因是什么呢？因此，在三种长效CCB中，那么，络活喜不被透析清除最主要的原（二）表观分布容积（二）表观分布容积ScholzH,etal.CardiovascDrugsTher.1997;10:869-72硝苯地平Vd(l/Kg)氨氯地平非洛地平氨氯地平:组织分布容积最高的CCB尼群地平地尔硫卓ScholzH,etal.CardiovascDr

Vd的数值:可用于评价药物在体内的分布情况：5L：血液容量；10-20L：细胞外液容量；20-40L：细胞内、外液容量（全身体液）；>100L：药物集中分布于某一器官。

Vd的单位:可用L或L/kg(体重)表示。如:华法林:Vd=0.1L/kg*60kg=6L,说明药物主要在血中。地高辛:Vd=10L/kg*60kg=600L,为该药亲组织性的表现。表观分布容积的意义？(Apparentvolumeofdistribution)注:普通成人体重60kg,总体液36L,血浆2.5L,组织间液约8L，细胞内液约25LVd的数值:可用于评价药物在体内的分布情况：表观分布容积硝苯地平非洛地平氨氯地平尼群地平地尔硫卓药物几乎全分布于血液中故容易被透析清除，需要调整药物剂量药物除了分布于血液，还广泛分布于细胞内外液中故不容易被透析清除，不需要调整药物剂量硝苯地平非洛地平氨氯地平尼群地平地尔硫卓故容易被透析清除，故（三）药物分子量和药物本身分子特点（三）药物分子量和药物本身分子特点氨氯地平567.1硝苯地平346.34非洛地平384.25均为小分子氨氯地平567.1

苯磺酸氨氯地平与第一代二氢吡啶类CCB硝苯地平在分子结构上有两点显著差别：即氯离子取代了硝基，并且在二氢吡啶环的侧链上有一个碱性氨基，使得分子侧链带正电荷

苯磺酸氨氯地平的分子侧链带正电荷，与带负电荷的细胞膜紧密结合，药理实验表明，清洗6小时后仍有50%以上苯磺酸氨氯地平与L-型钙通道结合，所以能持久地发挥阻滞血管平滑肌细胞钙通道作用。也正是由于上述络活喜紧密结合的原因，所以不容易被透析掉。

苯磺酸氨氯地平与第一代二氢吡啶类CCB硝苯地平在分子结构合并高血压的肾病患者:选择络活喜®的N个理由更强效更平稳更持久更好地控制中心动脉压ALLHATIDNTASCOTACCOMPLISH……优秀的降压疗效

全面保护肾功能更多心血管获益不被透析清除改善肾血流抵抗细胞系膜增值……高质量降压证据可靠结果一致独特优势合并高血压的肾病患者:选择络活喜®的N个理由更强效ALLHA谢谢！谢谢！最佳降压高效保肾----从最新指南和研究看长效CCB在肾科地位最佳降压高效保肾----从最新指南和研究看长效CCB在肾高血压相关损害高血压外周血管病变心功能衰竭脑血管病变冠心病肾功能衰竭高血压相关损害高血压外周血心功能脑血管冠心病肾功能肾性高血压三大治疗目标JNC72007ESC/ESHK/DOQI1.严格控制血压：≤130/80mmHg如果蛋白尿≥1g/天:目标血压则更低2.保护肾脏,延缓肾病进展3.降低心血管疾病危险JNC7.AmJKidneyDis2004;43(5Suppl1):S1-290.JournalofHypertension2007,25:1105–1187.肾性高血压三大治疗目标JNC72007ESC/ESHK/DO2007欧洲高血压指南：肾病为极高危险因素其它风险因素，OD或疾病正常SBP120-129或DBP80-84正常高值SBP130-139或DBP85-891级高血压SBP140-159或DBP90-992级高血压SBP160-179或DBP100-1093级高血压SBP≥180或DBP≥110无其它风险因素平均风险平均风险低危中危高危1-2个风险因素低危低危中危中危极高危3个或更多的风险因素，MS，OD或疾病中危高危高危高危极高危已有心血管疾病或肾脏疾病极高危极高危极高危极高危极高危MS：代谢综合征；OD：亚临床器官损害2007欧洲高血压指南：肾病为极高危险因素其它风险因素，OD2007欧洲高血压指南:更早治疗其他危险因素，OD或疾病正常血压SBP120~129或DBP80~84正常高值血压SBP130~139或DBP85~891级HTSBP140~159或DBP90~992级HTSBP160~179或DBP100~1093级HTSBP≥180或DBP≥110无其他危险因素不需干预不需干预改变生活方式，持续数月后，若血压未得到控制，则开始药物治疗改变生活方式，持续数周后，若血压未得到控制，则开始药物治疗改变生活方式+立即药物治疗1~2个危险因素改变生活方式改变生活方式改变生活方式，持续数周后，若血压未得到控制，则开始药物治疗改变生活方式，持续数周后，若血压未得到控制，则开始药物治疗改变生活方式+立即药物治疗≥3个危险因素，MS，OD或DM改变生活方式改变生活方式并考虑药物治疗改变生活方式+药物治疗改变生活方式+药物治疗改变生活方式+立即药物治疗糖尿病改变生活方式改变生活方式+药物治疗明确的CV疾病或肾脏疾病改变生活方式+立即药物治疗改变生活方式+立即药物治疗改变生活方式+立即药物治疗改变生活方式+立即药物治疗改变生活方式+立即药物治疗2007欧洲高血压指南:更早治疗其他危险因素，OD或疾病正权威指南的诠释:慢性肾病高血压治疗原则不提倡首选单药物的降压观念需要联合使用多种降压药物使CKD高血压达标特别强调2007ESC/ESHK/DOQIAmJKidneyDis2004;43(5Suppl1):S1-290.JournalofHypertension2007,25:1105–1187.权威指南的诠释:慢性肾病高血压治疗原则不提倡首选单药物的降JournalofHypertension2007,25:1105–1187.实线为高血压人群首选的联合用药方案方框表示经对照研究证明此类药物有益噻嗪类利尿剂ARBACEIα-阻滞剂β-阻滞剂钙拮抗剂2007ESC/ESH推荐的联合治疗方案β阻滞剂+利尿剂的联合不再被推荐

CCB拥有最多联合治疗方案JournalofHypertension2007,长效CCB--络活喜在肾脏方面的研究ALLHAT主研究肾脏亚组分析--2005络活喜和ACEI的亚组分析--2006IDNTASCOTACCOMPLISH—2008…长效CCB--络活喜在肾脏方面的研究ALLHATALLHAT比较高血压患者服用CCB（氨氯地平）、ACEI（赖诺普利）或α-阻滞剂（多沙唑嗪）等新的药物作为一线治疗与传统的利尿剂—氯噻嗪治疗减少致死性和非致死性冠心病发病率的差异在抗高血压治疗的基础上，比较在中度高脂血症患者服用他汀类降脂药（普伐他汀）和降低胆固醇饮食联合治疗与对照组单纯应用饮食治疗对降低总死亡率的差异抗高血压和降脂治疗预防心血管不良事件的试验TheAntihypertensiveandLipidLoweringTreatmenttoPreventHeartAttackTrial参考文献：DavisBR等，1995试验目的ALLHAT比较高血压患者服用CCB（氨氯地平）、ACEI随机络活喜氯噻酮多沙唑嗪赖诺普利适合降脂治疗不适合降脂治疗普伐他汀常规治疗发生冠心病，死亡，或研究结束X随机42418名高危高血压患者全球最大的高血压研究←主要终点随机络活喜适合降脂治疗不适合降脂治疗普伐他汀常规治疗发生冠心次要终点心血管次要终点总死亡率冠心病总和（冠心病或血管重建术或心绞痛住院）脑卒中心血管疾病总和（冠心病总和，脑卒中，心绞痛，心力衰竭，外周血管疾病）其它次要终点终末期肾病癌症消化道出血TheALLHATOfficersandCoordinatorsfortheALLHATCollaborativeresearchGroup.JAMA,2002;288:2981-2997.次要终点心血管次要终点其它次要终点TheALLHAT大部分入选病人已有肾脏轻中度损害ALLHATCollaborativeResearchGroup.JAMA.2002;288:2981-2997.患者(%)N=42,418，基线平均血压146/84大部分入选病人已有肾脏轻中度损害ALLHATCollabo出色的血压控制出色的血压控制ALLHAT研究第4年时的GFR变化

氯噻酮

氨氯地平

赖诺普利

基线

N14,492 8,589 8,577eGFR77.678.0 77.7

4年时

N8,316 4,924 4,621

eGFR70.0 75.1 70.7

ALLHAT研究第4年时的GFR变化 77络活喜保护肾脏：全程延缓eGFR下降MahboobRahmanetal.ArchInternMed.2005;165:936-946.肾脏亚组分析2005络活喜保护肾脏：全程延缓eGFR下降MahboobRahm***p<0.001络活喜vs.赖诺普利Hypertension2006;48;374-384氨氯地平组eGFR下降较赖诺普利组显著缓慢mL/min/1.73m2络活喜和ACEI的亚组分析--2006***p<0.001络活喜vs.赖诺普利Hypert肾脏保护作用的关键：血压降低达目标值络活喜降低血压能克服其扩张入球小动脉的弊端，而使肾小球内“三高”降低

ALLHAT的启示肾脏保护作用的关键：血压降低达目标值ALLHAT的启示CCB扩张入球小动脉>出球小动脉，导致囊内压增高和肾损害氨氯地平的众多临床研究证据给予了新启迪！

传统认为

但CCB扩张入球小动脉>出球小动脉，导致囊内压增高和肾CCB对出入球小动脉作用的新证据KoichiHayashi,etalCirculationResearch.2007;100:342-353.通常的观点CCB主要扩张入球小动脉→肾小球压力↑

→对肾小球产生不利影响新证据(2007年发表)不同CCB对出、入球小动脉的作用不同，取决于CCB作用的Ca2+通道亚型CCB对出入球小动脉作用的新证据KoichiHayashiKoichiHayashi,etal.CirculationResearch.2007;100:342-353.N-型Ca2+通道

同时分布于出/入球小动脉L-型Ca2+通道

仅分布于入球小动脉氨氯地平同时作用于L,N,-型通道硝苯地平仅作用于

L-型通道钙离子通道亚型的分布的差异&CCB作用的区别入球小动脉出球小动脉KoichiHayashi,etal.Circulat硝苯地平主要扩张入球小动脉，增加肾小球压力00.51氨氯地平硝苯地平出球/入球小动脉扩张比率KoichiHayashi,etal.CirculationResearch.2007;100:342-353.络活喜同时扩张出入球小动脉，几乎不增加肾小球压力硝苯地平主要扩张入球小动脉，增加肾小球压力00.51氨氯地平ALLHAT试验对于降压治疗的启示证明了有效的血压控制是心、脑血管事件降低的根本ACEI没有显示出额外的心血管保护作用CCB在卒中终点优于ACEI，相对利尿剂也有一定优势ALLHATCollaborativeResearchGroup.JAMA.2002;288:2981-2997.ALLHAT试验对于降压治疗的启示证明了有效的血压控制是心、TheIDNTtrialamlodipineandirbesartanvsplacebo

络活喜给2型糖尿病肾病患者更多心脏保护TheIDNTtrial络活喜给2型糖尿病肾病患者更1,715名2型糖尿病肾病伴高血压、尿蛋白³900mg/天的患者5周初筛/入选最短随访时间：近2年

(平均随访时间为2.6年)厄贝沙坦*n=579试验设计IDNT络活喜*n=567安慰剂组*n=569LewisEJetal.NEnglJMed2001;345:851-60.1,715名2型糖尿病肾病伴高血压、尿蛋白³900mg98/..82/..87/..52/5248/4430/2880/60

144/..104/..83/..37/3729/2718/15143/93DoublingofserumcreatinineESRDDeathfromanycauseCVdeathMyocardialinfarctionStrokeCHF0.250.51.02.0IDNT：CCB和ARB肾脏和心血管获益比较氨氯地平较好厄贝沙坦较好Irbesartan研究终点事件数/患病人数危险比(95%可信区间)PAmlodipineLewisEJetal.NEnglJMed2001;345:851-60.BerlTetal.AnnInternMed2003;138:542-9.<0.0010.070.800.160.070.170.00498/..144/..Doublingofserumc络活喜为糖尿病肾病患者提供更多心血管保护TomasBerletal.AnnInternMed.2003;138:542-549.危险降低42%0123456789安慰剂(n=569)厄贝沙坦

(n=5679)络活喜®

(n=567)发生心肌梗死的患者比例(%)络活喜为糖尿病肾病患者提供更多心血管保护TomasBerlIDNT:络活喜较厄贝沙坦更多降低2型糖尿病肾病患者脑卒中和心肌梗死54%发生心肌梗死的患者比例(%)7.64.8012345678厄贝沙坦络活喜厄贝沙坦络活喜55%发生脑卒中的患者比例(%)4.82.60123456TomasBerletal.AnnInternMed.2003;138:542-549.IDNT:络活喜较厄贝沙坦更多降低54%发生心肌梗死的患者比氨氯地平±

培哚普利阿替洛尔±苄氟噻嗪19,257名高血压患者PROBE设计主要终点：非致死性心肌梗死及致死性冠心病安慰剂阿托伐他汀10mg双盲10,305患者TC≤6.5mmol/L(250mg/dL)ASCOT-BPLAASCOT-LLA欧洲最大的高血压联合降压研究:ASCOT氨氯地平±

培哚普利阿替洛尔±19,257名PROASCOT：络活喜组降压优于阿替洛尔组mmHg6080100120140160180Time(years)Baseline0.511.522.533.544.555.5

阿替洛尔苄氟噻嗪

氨氯地平培哚普利137.7136.179.277.4Meandifference1.9LastvisitMeandifference2.7SBPDBP163.9164.194.894.5ASCOT：络活喜组降压优于阿替洛尔组mmHg608010ASCOT所有终点总结:络活喜组更好Theareaofthebluesquareisproportionaltotheamountofstatisticalinformation络活喜培哚普利更好阿替洛尔苄氟噻嗪更好0.500.701.001.45主要终点

Non-fatalMI(inclsilent)+fatalCHD次要终点

Non-fatalMI(exc.Silent)+fatalCHDTotalcoronaryendpoint

TotalCVeventandprocedures

All-causemortality

Cardiovascularmortality

Fatalandnon-fatalstroke

Fatalandnon-fatalheartfailure3级终点

Silent

MIUnstableangina

Chronicstableangina

Peripheralarterialdisease

Life-threateningarrhythmias

New-onsetdiabetesmellitus

New-onsetrenalimpairment事后分析

Primaryendpoint+coronaryrevascprocsCVdeath+MI+stroke2.00UnadjustedHazard

ratio(95%CI)0.90(0.79-1.02)0.87(0.76-1.00)0.87(0.79-0.96)0.84(0.78-0.90)0.89(0.81-0.99)0.76(0.65-0.90)0.77(0.66-0.89)0.84(0.66-1.05)1.27(0.80-2.00)0.68(0.51-0.92)0.98(0.81-1.19)0.65(0.52-0.81)1.07(0.62-1.85)0.70(0.63-.078)0.85(0.75-0.97)0.86(0.77-0.96)0.84(0.76-0.92)ASCOT所有终点总结:络活喜组更好TheareaofASCOT：新发肾功能损害0.01.02.03.04.05.00.01.03.04.05.02.0络活喜ACEI(No.ofevents=403)阿替络尔

利尿剂(No.ofevents=469)15%%CumulativeEventsYearsLancet2005:366;895-906ASCOT：新发肾功能损害0.01.02.03.04.05.ASCOT降压治疗保护肾脏的新观点主张更积极降压治疗,保护肾脏的同时关注有效减少心脑血管事件大部分患者需要联合治疗,选择更有效的联合治疗方案ASCOT降压治疗保护肾脏的新观点主张更积极降压治疗,保护2008年12月ACCOMPLISH研究最新发表AvoidingCardiovascularEventsthroughCOMbinationTherapyinPatients

LIvingwithSystolicHypertension2008年12月ACCOMPLISH研究最新发表AvoidiACCOMPLISH:研究设计JamersonKAetal.NewEnglandJMedicine20083592417-28.14DaysDay1Month1Month2Year5入选络活喜5mg+

贝那普利20mg随机分组贝那普利40mg+氢氯噻嗪12.5mg贝那普利40mg+氢氯噻嗪25mg自由添加抗高血压药物Month3自由添加抗高血压药物络活喜5mg+

贝那普利40mg络活喜10mg+

贝那普利40mg贝那普利20mg+氢氯噻嗪12.5mg全程平均剂量：络活喜7.7mg+贝那普利36.3mg全程平均剂量：氢氯噻嗪19.3mg+贝那普利36.3mgACCOMPLISH:研究设计JamersonKAet主要终点

心血管发病率与死亡率:心因性死亡非致死性心梗非致死性卒中因不稳定性心绞痛入院冠脉重建术(PCIorCABG)心脏复苏成功JamersonKAetal.NewEnglandJMedicine20083592417-28.主要终点 心血管发病率与死亡率:JamersonKAe肾病进展(肌酐增倍+终末期肾病)全因死亡因心衰入院心血管发病复合因素心血管发病复合因素+脑卒中+心肌梗死研究的次要终点研究的次要终点基线特征贝那普利/氨氯地平组(N=5744)贝那普利/氢氯噻嗪组(N=5762)危险因素-N(%)心梗史1337(23.3)1372(23.8)卒中史762(13.3)736(12.8)不稳定心绞痛入院史653(11.4)671(11.6)糖尿病3478(60.6)3468(60.2)肾病352(6.1)353(6.1)eGFR＜601047(18.2)1030(17.9)冠脉重建术2044(35.6)2073(36.0)冠脉旁路移植术1248(21.7)1197(20.8)经皮冠脉介入术1055(18.4)1123(19.5)左室肥厚763(13.3)758(13.2)其他吸烟641(11.2)658(11.4)血脂异常4221(73.5)4319(75.0)房颤376(6.5)403(7.0)2008KennethJamerson,etal.NEnglJMed2008;359:2417-28.基线特征贝那普利/氨氯地平组贝那普利/氢氯噻嗪组危险因素-氨氯地平/贝那普利贝那普利/氢氯噻嗪16015014012011010090807060DBPSBP血压mmHg0361218243036425740 5517 5404 5178 5010 4866 4298 280410745757 5537 5408 5222 5033 4825 4299 25291042月PatientsA+BB+H血压结果—氨氯地平更强效收缩压差值=0.9mmHg舒张压差值=1.1mmHgJamersonKAetal.NewEnglandJMedicine20083592417-28.P<0.001P<0.001氨氯地平/贝那普利贝那普利/氢氯噻嗪160150140120主要终点：心血管发病率与死亡率时间(月)累积事件发生率HR(95%CI):0.80(0.72,0.90)ACEI/氢氯噻嗪(n=5762)ACEI/氨氯地平(n=5744)679552P<0.0010.000.020.040.060.080.100.120.1406121824303642危险降低20%ACEI/氨氯地平组心血管事件风险显著降低达20%KaplanMeier曲线患者数氨氯地平/ACEI5512531751414959473928261447氢氯噻嗪/ACEI5483527450824892465527491390KennethJamerson,etal.NEnglJMed2008;359:2417-28.主要终点：心血管发病率与死亡率时间(月)累积事件发生率HR结论结论：对于高危高血压患者来讲，贝那普利+氨氯地平比贝那普利+氢氯噻嗪显著减少其心脑血管事件的发生（20%,P<0.001）结论结论：对于高危高血压患者来讲，ACCOMPLISH:专家评论Dr.VenkataRam:“ACCOMPLISH结果证明，从此无需怀疑CCB（氨氯地平）在靶器官保护治疗策略中的份量。”Dr.MichaelWeber:“CCB（氨氯地平）会被推荐为高血压治疗策略中必不可少的一部分。”Dr.SalimYusuf:“根据目前的资料，ACCOMPLISH研究将会对当前利尿剂在指南中的地位提出质疑和挑战。”ACCOMPLISH:专家评论Dr.VenkataRa氨氯地平改善高血压患者的肾血流GarryP,etal.AmericanJournalofKidneyDiseases,1987;10(6):446-451

服用氨氯地平6周后，高血压患者的肾血流动力学明显改善氨氯地平N=19肾小球滤过率有效肾血浆流量肾血流量肾血管阻力051015202530服用氨氯地平6周后改善程度（%）氨氯地平改善高血压患者的肾血流GarryP氨氯地平抵抗系膜细胞的增殖***对照血管紧张素ll氨氯地平贝那普利缬沙坦氨氯地平+贝那普利氨氯地平+缬沙坦P<0.01ChineseJofHypertension2002,10(2)159-162******氨氯地平有效抑制AngⅡ引起的肾小球系膜细胞肥大联合用药：CCB+ACEI/ARB疗效比单用显著3H-亮氨酸结合率2000150010005000氨氯地平抵抗系膜细胞的增殖***对照血管紧张素ll氨氯地平

MargrietR,etal.Hypertension,1995;25(1):77-81氨氯地平改善环孢菌素A(CsA)引起的肾移植患者肾血流动力学改变N=20P<0.1

P<0.1CsA+安慰剂CsA+氨氯地平CsA合用氨氯地平后，肾移植患者的肾血流动力学明显改善肾血管阻力(mmHg·mL/min)有效肾血浆流量(mL/min)肾小球滤过率(mL/min)平均动脉压(mmHg)P<0.5P<0.5MargrietR,etal.Hype氨氯地平改善高草酸摄入引起的肾损伤高草酸尿是小管间质性损伤的诱因，可加快高血压和慢性肾衰的进展通过保护肾小管内皮和防止炎症反应，氨氯地平可有效防止草酸引起的进展性肾小管间质纤维化这个研究中我们可以看到高草酸摄入组的尿蛋白明显高于正常，而高草酸摄入合用氨氯地平组的蛋白尿显著