慢乙肝治疗的替代终点及硬终点课件

慢乙肝治疗的替代终点及硬终点课件HBV治疗的替代终点及硬终点HBV治疗的替代终点及硬终点2主要内容肝病的自然史CHB的治疗目标替代终点临床终点主要内容肝病的自然史HBV相关肝硬化的自然史PengCY,etal.JHepatol，2012:7:442–50HBV相关肝硬化的自然史PengCY,etal.JHe终点的定义临床终点反映疾病的特征或变化患者的感受、功能或存活率替代终点可替代临床终点的生物指标在流行病学、治疗学、病理生理或其它科学证据的基础上，来预测临床获益（或危害）BiomarkersDefinitionWorkingGroup-1998终点的定义临床终点BiomarkersDefinition慢乙肝治疗的目标LiawYF.ClinLiverDis2013;17:413–23HBsAg清除是最接近于“治愈”的治疗终点，但是……慢乙肝治疗的目标LiawYF.ClinLiverDi倾向得分匹配队列研究：

NUCs治疗慢乙肝的临床结局KimGA,etal.Gut2013;倾向得分匹配队列研究：

NUCs治疗慢乙肝的临床结局Kim50岁前实现HBsAg血清清除

可降低HCC的累积风险YuenMF,etal.Gastroenterology2008;135:1192–1199.50岁前实现HBsAg血清清除

可降低HCC的累积风险YueCHB患者在HBsAg清除前2年的HBsAg水平变化LAM或ETV治疗的5409例CHB患者，中位随访时间6年，共110例实现HBsAg清除(0.33%/年)KimGA,etal.Gut2013;CHB患者在HBsAg清除前2年的HBsAg水平变化LAM或基线及ETV治疗1年及2年后

ALT、HBsAg和HBVDNA水平FungJ,etal.AmJGastroenterol20113,377.4vs.

2,316.5vs.

1,903.0

IU

/

mlrespectively,

P

<

0.001).基线及ETV治疗1年及2年后

ALT、HBsAg和HBVD临床相关终点如预防肝硬化、

ESLD/HCC是评估治疗不切合实际的目标慢乙肝完全清除病毒的真正的“治愈”是一项不切合实际的治疗目标治疗的目的是预防疾病并发症的发生25%-35%的在婴幼儿时期感染HBV者将死于肝脏相关并发症。因此,疾病进展为肝硬化及终末期肝病很常见，但却不是必然,且病变的进展是缓慢的，明显症状的出现通常需要数年或数十年FeldJJ,etal.HEPATOLOGY2009;49:S96-S102.临床相关终点如预防肝硬化、

ESLD/HCC是评估治疗不切合CHB的替代终点FeldJJ,etal.HEPATOLOGY2009;49:S96-S102.CHB的替代终点FeldJJ,etal.HEPATO替代终点1：病毒学指标关键临床研究及Real-world临床实践研究均证实了NAs具有高的抗HBV效能替代终点1：病毒学指标关键临床研究及Real-world临床CHB抗病毒治疗1年达到的

病毒学终点（短期RCTs）DienstagJL.Hepatology2009;49:s112-s121CHB抗病毒治疗1年达到的

病毒学终点（短期RCTs）DieREALM研究中国亚组：

ETV显著降低所有CHB患者的HBVDNA水平HouJLetal.JViralHepat,2013;20:811–20.HBV

DNA<50

IU/mL(%)68%0%100%

90%

80%

70%

60%

50%

40%

30%

20%

10%NA

初治N=1663NA经治N=830失代偿N=54

HBeAg(-)

84%HBeAg(+)

44%

HBeAg(-)

92%HBeAg(+)

59%REALM研究中国亚组：

ETV显著降低所有CHB患者的HBTDF治疗NA初治CHB的

欧洲real-life研究：病毒学应答LamperticoP,etal.Hepatology2011;54(Suppl1):Abstract1433.TDF治疗NA初治CHB的

欧洲real-life研究：病毒替代终点2：组织学指标长期NA治疗改善肝脏组织学替代终点2：组织学指标长期NA治疗改善肝脏组织学CHB患者抗病毒治疗1年所达到的

组织学终点（短期RCTs）DienstagJL.Hepatology2009;49:s112-s121CHB患者抗病毒治疗1年所达到的

组织学终点（短期RCTs）ETV长期治疗CHB获得组织学改善

（中位时间：5.6年,n=57）ChangTT,etal.HEPATOLOGY2010;52:886-93ETV长期治疗CHB获得组织学改善

（中位时间：5.6年,nLdT5年治疗结果：

CHB患者肝脏炎症及纤维化的逆转HouJ,etal.EASL2011posterpresentation.98.2

3.515.850.929.81.80204060100

80120Baseline

(57

patients)Year

5

(57

patients)10-147-94-60-3Pt

#s172929Pt

#s156Knodell

HAI

Score

(%

pts)Ishak

Score

(%

pts)

Knodell

HAI

评分总的改变

•改善:94.7%(54/57)

•未改变:3.5%(2/57)(BLscore0or1)

•恶化:1.8%(1/57)(BLscore1to3)

Ishak评分总的改变•改善:77.2%(44/57)•未改变:15.8%(9/57)(BLscore≤2)•恶化:7%(4/57)(BLscore≤2)LdT5年治疗结果：

CHB患者肝脏炎症及纤维化的逆转98.TDF治疗5年的组织学结果

第5年，348/641(54%)名患者进行组织学检查MaraellinP,etal.Lancet2012,December10publishedonlineKnodell炎症评分Ishak纤维化评分TDF治疗5年的组织学结果

第5年，348/641(54%)长期NA治疗的纤维化进展LiawYF.ClinLiverDis2013;17:413–23长期NA治疗的纤维化进展LiawYF.ClinLive临床终点1：疾病进展抗病毒治疗改善CHB肝硬化患者的临床结局临床终点1：疾病进展抗病毒治疗改善CHB肝硬化患者的临床结局IFN诱导的HBeAg血清学转换

降低肝硬化发生率LiawYF.HepatolInt2009,3:425–433IFN诱导的HBeAg血清学转换

降低肝硬化发生率Liaw早期实现血清学转换与降低

肝硬化进展相关ChuCM,etal.J.ViralHepat.2007;14(3):147-152.肝硬化患者%27.3%4.1%1.1%302010

0<

30,

N=9330-39,

N=12240-49,

N=22≥50,

N=34033.3%实现HBeAg转换的年龄(岁)早期实现血清学转换与降低

肝硬化进展相关ChuCM,et病毒抑制显著影响疾病进展HBeAg阳性患者(n=651)，LAM治疗或安慰剂LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521–1531病毒抑制显著影响疾病进展HBeAg阳性患者(n=651)，抗病毒治疗改善患者肝脏弹性

超声硬度值JiDong,etal.63reAASLDMeeting,Nov9-13,2012,Boston,USA.Poster368.抗病毒治疗改善患者肝脏弹性

超声硬度值JiDong,et长期抗病毒治疗可以显著降低患者肝脏硬度值韩国前瞻性研究，共121例纳入研究，评估ETV治疗前及治疗3年后肝脏硬度值，基线时52.1%患者存在肝硬化ETV治疗3年后，患者肝脏硬度值显著降低（较基线降低≥30%）KimMN,etal.APASL2013Abstract970.KimMN,etal.LiverInt.2013Oct31.[Epubaheadofprint]长期抗病毒治疗可以显著降低患者肝脏硬度值韩国前瞻性研究，共1HVPG,

mmHg基线12个月14.4±3.912.4±3.3p=0.0071025201550注：方框内代表四分位数范围，下线为下四分位数，上线为上四分位数抗病毒治疗显著降低门脉高压19例肝硬化伴HVPG≥10mmHg患者，经口服LAM治疗，治疗第12个月时，患者HVPG显著降低结论：在HBeAg阴性慢乙肝肝硬化患者，LAM抗病毒治疗可降低HVPG，尤其在患者获得病毒学抑制和生化缓解时.ManolakopoulosS,etal.JHepat.2009;51:468-74HVPG,mmHg基线12个月14.4±3.912.4±3研究治疗(n/N)未治疗/安慰剂(n/N)相对危险度

95%

CI比重（%）相对危险度

95%

CI年01

Cirrhosis2004200520072010Liaw,

et

al.Matsumoto

et

al.Eun

et

al.Jong

Ryul

Eun.

Et

alSubtotal(95%CI)26/2600/655/11132/30974529/13923/6736/11137/148465

33.96

5.92

24.99

35.12100.000.48[0.29,

0.78]0.02[0.00,

0.35]0.14[0.06,

0.34]0.41[0.27,

0.64]0.28[0.13,

0.58]Total

events:63(Treatment),125(no

treatment

/placebo)Test

for

heterogeneity:

Chi?=11.83，

df=3(P=0.008),I?=74.6%Test

for

overall

effect:

Z=3.42

(P=0.06)0.0010.010.11101001000抗病毒治疗可改善肝硬化患者的临床结局对6项研究（3644例患者）进行meta分析，其中有4项研究中报告了代偿期肝硬化患者的数据。研究显示接受核苷(酸)类药物治疗的肝硬化患者，长期并发症*发生率（8.5%，65/745）明显低于未接受治疗的患者（26.9%，125/465）(RR:0.28,95%CI:0.13-0.58)ZhangQQ,etal.Long-termnucleosanaloguestherapyforadultswithchronichepatitisBreducestheriskoflong-termcomplications:ameta-analysis.VirolJ.2011;8:72*长期并发症定义为：CHB引起的死亡、HCC、或失代偿期肝硬化研究治疗未治疗/相对危险度比重（%）相对危险度年01Cir肝硬化患者肝脏相关死亡累积发生率肝硬化患者全因死亡累积发生率肝脏相关死亡全因死亡香港研究：

ETV长期治疗—显著降低肝硬化患者全因死亡及肝脏相关死亡风险香港研究，ETV治疗组共1446例CHB患者，平均随访36个月；对照组424例未治疗患者，平均随访114个月肝硬化患者中，与对照组相比，ETV治疗显著肝脏相关死亡（P<0.001）及全因死亡风险（P<0.001）WongGL,etal.Hepatology.2013;1537-1547.肝硬化患者肝脏相关死亡肝硬化患者全因死亡肝脏相关死亡全因死亡长期抗病毒治疗代偿期肝硬化患者生存率高意大利研究，共纳入418例初治慢乙肝患者，其中肝硬化患者164例，平均接受ETV治疗52个月其中83%患者为HBeAg阴性，平均随访53个月CourtesyofLamperticoP,etal.63rdAASLDmeeting,Nov9-13,Boston,USA.Poster366.长期抗病毒治疗代偿期肝硬化患者生存率高意大利研究，共纳入41关键点尽管维持HBVDNA抑制与HBV清除关系不大，但却可降低肝脏并发症的发生率。初步数据显示，长期的HBVDNA抑制可使部分患者实现肝硬化的逆转对于肝硬化患者，持久的HBVDNA抑制不能完全避免发生HCC的风险关键点CHB的治疗终点

应尽早治疗，但……替代终点：短期RCTs病毒学:HBVDNA血清学:HBeAg/HBsAg消失或转换生化学:ALT,AST组织学联合指标：HBVDNA抑制+ALT复常临床(硬)终点:长期、大规模队列研究肝硬化失代偿HCC死亡,OLT,QoLCHB的治疗终点

应尽早治疗，但……替代终点：短期RCTs慢乙肝治疗的替代终点及硬终点课件HBV治疗的替代终点及硬终点HBV治疗的替代终点及硬终点36主要内容肝病的自然史CHB的治疗目标替代终点临床终点主要内容肝病的自然史HBV相关肝硬化的自然史PengCY,etal.JHepatol，2012:7:442–50HBV相关肝硬化的自然史PengCY,etal.JHe终点的定义临床终点反映疾病的特征或变化患者的感受、功能或存活率替代终点可替代临床终点的生物指标在流行病学、治疗学、病理生理或其它科学证据的基础上，来预测临床获益（或危害）BiomarkersDefinitionWorkingGroup-1998终点的定义临床终点BiomarkersDefinition慢乙肝治疗的目标LiawYF.ClinLiverDis2013;17:413–23HBsAg清除是最接近于“治愈”的治疗终点，但是……慢乙肝治疗的目标LiawYF.ClinLiverDi倾向得分匹配队列研究：

NUCs治疗慢乙肝的临床结局KimGA,etal.Gut2013;倾向得分匹配队列研究：

NUCs治疗慢乙肝的临床结局Kim50岁前实现HBsAg血清清除

可降低HCC的累积风险YuenMF,etal.Gastroenterology2008;135:1192–1199.50岁前实现HBsAg血清清除

可降低HCC的累积风险YueCHB患者在HBsAg清除前2年的HBsAg水平变化LAM或ETV治疗的5409例CHB患者，中位随访时间6年，共110例实现HBsAg清除(0.33%/年)KimGA,etal.Gut2013;CHB患者在HBsAg清除前2年的HBsAg水平变化LAM或基线及ETV治疗1年及2年后

ALT、HBsAg和HBVDNA水平FungJ,etal.AmJGastroenterol20113,377.4vs.

2,316.5vs.

1,903.0

IU

/

mlrespectively,

P

<

0.001).基线及ETV治疗1年及2年后

ALT、HBsAg和HBVD临床相关终点如预防肝硬化、

ESLD/HCC是评估治疗不切合实际的目标慢乙肝完全清除病毒的真正的“治愈”是一项不切合实际的治疗目标治疗的目的是预防疾病并发症的发生25%-35%的在婴幼儿时期感染HBV者将死于肝脏相关并发症。因此,疾病进展为肝硬化及终末期肝病很常见，但却不是必然,且病变的进展是缓慢的，明显症状的出现通常需要数年或数十年FeldJJ,etal.HEPATOLOGY2009;49:S96-S102.临床相关终点如预防肝硬化、

ESLD/HCC是评估治疗不切合CHB的替代终点FeldJJ,etal.HEPATOLOGY2009;49:S96-S102.CHB的替代终点FeldJJ,etal.HEPATO替代终点1：病毒学指标关键临床研究及Real-world临床实践研究均证实了NAs具有高的抗HBV效能替代终点1：病毒学指标关键临床研究及Real-world临床CHB抗病毒治疗1年达到的

病毒学终点（短期RCTs）DienstagJL.Hepatology2009;49:s112-s121CHB抗病毒治疗1年达到的

病毒学终点（短期RCTs）DieREALM研究中国亚组：

ETV显著降低所有CHB患者的HBVDNA水平HouJLetal.JViralHepat,2013;20:811–20.HBV

DNA<50

IU/mL(%)68%0%100%

90%

80%

70%

60%

50%

40%

30%

20%

10%NA

初治N=1663NA经治N=830失代偿N=54

HBeAg(-)

84%HBeAg(+)

44%

HBeAg(-)

92%HBeAg(+)

59%REALM研究中国亚组：

ETV显著降低所有CHB患者的HBTDF治疗NA初治CHB的

欧洲real-life研究：病毒学应答LamperticoP,etal.Hepatology2011;54(Suppl1):Abstract1433.TDF治疗NA初治CHB的

欧洲real-life研究：病毒替代终点2：组织学指标长期NA治疗改善肝脏组织学替代终点2：组织学指标长期NA治疗改善肝脏组织学CHB患者抗病毒治疗1年所达到的

组织学终点（短期RCTs）DienstagJL.Hepatology2009;49:s112-s121CHB患者抗病毒治疗1年所达到的

组织学终点（短期RCTs）ETV长期治疗CHB获得组织学改善

（中位时间：5.6年,n=57）ChangTT,etal.HEPATOLOGY2010;52:886-93ETV长期治疗CHB获得组织学改善

（中位时间：5.6年,nLdT5年治疗结果：

CHB患者肝脏炎症及纤维化的逆转HouJ,etal.EASL2011posterpresentation.98.2

3.515.850.929.81.80204060100

80120Baseline

(57

patients)Year

5

(57

patients)10-147-94-60-3Pt

#s172929Pt

#s156Knodell

HAI

Score

(%

pts)Ishak

Score

(%

pts)

Knodell

HAI

评分总的改变

•改善:94.7%(54/57)

•未改变:3.5%(2/57)(BLscore0or1)

•恶化:1.8%(1/57)(BLscore1to3)

Ishak评分总的改变•改善:77.2%(44/57)•未改变:15.8%(9/57)(BLscore≤2)•恶化:7%(4/57)(BLscore≤2)LdT5年治疗结果：

CHB患者肝脏炎症及纤维化的逆转98.TDF治疗5年的组织学结果

第5年，348/641(54%)名患者进行组织学检查MaraellinP,etal.Lancet2012,December10publishedonlineKnodell炎症评分Ishak纤维化评分TDF治疗5年的组织学结果

第5年，348/641(54%)长期NA治疗的纤维化进展LiawYF.ClinLiverDis2013;17:413–23长期NA治疗的纤维化进展LiawYF.ClinLive临床终点1：疾病进展抗病毒治疗改善CHB肝硬化患者的临床结局临床终点1：疾病进展抗病毒治疗改善CHB肝硬化患者的临床结局IFN诱导的HBeAg血清学转换

降低肝硬化发生率LiawYF.HepatolInt2009,3:425–433IFN诱导的HBeAg血清学转换

降低肝硬化发生率Liaw早期实现血清学转换与降低

肝硬化进展相关ChuCM,etal.J.ViralHepat.2007;14(3):147-152.肝硬化患者%27.3%4.1%1.1%302010

0<

30,

N=9330-39,

N=12240-49,

N=22≥50,

N=34033.3%实现HBeAg转换的年龄(岁)早期实现血清学转换与降低

肝硬化进展相关ChuCM,et病毒抑制显著影响疾病进展HBeAg阳性患者(n=651)，LAM治疗或安慰剂LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521–1531病毒抑制显著影响疾病进展HBeAg阳性患者(n=651)，抗病毒治疗改善患者肝脏弹性

超声硬度值JiDong,etal.63reAASLDMeeting,Nov9-13,2012,Boston,USA.Poster368.抗病毒治疗改善患者肝脏弹性

超声硬度值JiDong,et长期抗病毒治疗可以显著降低患者肝脏硬度值韩国前瞻性研究，共121例纳入研究，评估ETV治疗前及治疗3年后肝脏硬度值，基线时52.1%患者存在肝硬化ETV治疗3年后，患者肝脏硬度值显著降低（较基线降低≥30%）KimMN,etal.APASL2013Abstract970.KimMN,etal.LiverInt.2013Oct31.[Epubaheadofprint]长期抗病毒治疗可以显著降低患者肝脏硬度值韩国前瞻性研究，共1HVPG,

mmHg基线12个月14.4±3.912.4±3.3p=0.0071025201550注：方框内代表四分位数范围，下线为下四分位数，上线为上四分位数抗病毒治疗显著降低门脉高压19例肝硬化伴HVPG≥10mmHg患者，经口服LAM治疗，治疗第12个月时，患者HVPG显著降低结论：在HBeAg阴性慢乙肝肝硬化患者，LAM抗病毒治疗可降低HVPG，尤其在患者获得病毒学抑制和生化缓解时.ManolakopoulosS,etal.JHepat.2009;51:468-74HVPG,mmHg基线12个月14.4±3.912.4±3研究治疗(n/N)未治疗/安慰剂(n/N)相对危险度

95%

CI比重（%）相对危险度

95%

CI年01

Cirrhosis2004200520072010Liaw,

et

al.Matsumoto

et

al.Eun

et

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Ryul

Eun.

Et

alSubtotal(95%CI)26/2600/655/11132/30974529/13923/6736/11137/148465

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0.35]0.14[0.06,

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0.64]0.28[0.13,

0.58]Total

events:63(Treatment),125(no

treatment

/placebo)Test

for

heterogeneity:

Chi?=11.83，

df=3(P=0.008),I?=74.6%Test

for

overall

effect:

Z=3.42

(P=0.06)0.0010.010.11101001000抗病毒治疗可改善肝硬化患者的临