狼疮性肾炎 4月.1课件

狼疮性肾炎

河北医科大学第二医院焦素敏

肾脏损伤是系统性红斑狼疮最常见及最严重的临床表现之一。狼疮性肾炎在狼疮中的发病率为29－65%，－年龄－性别－种族－病程临床狼疮性肾炎的发生率与病程长短有关。确诊SLE时，临床LN为24.24%；半年后为42.42%；一年为61.29%；二年时为72.4%；四年时高达92.31%。可见SLE患者若不在早期死於肾外疾患，绝大多数病例最终都会发生狼疮性肾炎狼疮性肾炎诊断标准B具备下述标准四项中的三项Alb小于3g/dl持续性2+—4+的蛋白尿尿中可见颗粒、透明、蜡样或Rbc管型尿中持续性5/HPFRbc一狼疮性肾炎的病因病因不明，环境因素（药物、毒物、饮食、感染等）遗传背景（组织相容抗原,细胞因子,细胞受体,细胞因子受体等表达的不同）性激素（雌激素）其他

二狼疮性肾炎的发病机理免疫反应的调节异常，T辅助细胞功能增强；T抑制细胞功能受抑，导致产生抗核蛋白抗体。通过抗原抗体免疫符合物引起组织的病理性炎症损伤。抗磷脂抗体，并发血管内血栓形成。

LN与HLAHLA-7；HLA-DRW2与LN易感性有关HLA-DRW2，HLA-DQ1W与年轻患者发病及高反应性有关HLA-DQW2与大龄发病及Ro-Lo抗体相关

LN是免疫符合物肾炎LN与实验性慢性免疫复合物肾炎类似LN的高发生率与肾脏学流丰富、肾组织特殊结构易于使抗原抗体及其复合物沉积有关引起肾炎的主要是DNA—抗DNA的免疫复合物原位性免疫复合物形成与抗原本身的性质、抗体的数量及亲合力有关。DNA抗原与GBM上之糖蛋白及阴电荷有较强的亲合体。使“自由”抗原有机会在循环内以自由形式存在、并与GBM结合。在狼疮性膜性肾病中已观察到抗核抗体，抗DNA抗体滴度较低；狼疮性膜性肾病的抗体水平显著低於增殖性狼疮性肾炎的抗体水平，有时甚至不可测得。三、狼疮性肾炎的病理表现狼疮性肾炎的病理特点狼疮性肾炎的病理学分型狼疮性肾炎病理的特异性表现活动性病理损害与慢性病理损害

狼疮性肾炎的病理特点－多样性：不同病人病理表现不同同一病人小球与小球之间病变不同同一小球不同节段病理改变不同－多变性：肾脏病理在不同时期表现不同受治疗与否以及治疗强度影响而发生转型

狼疮性肾炎的病理学分型1982年WHO肾脏病理学分类标准。

Ⅰ型 正常肾组织

Ⅱ型 系膜增殖性狼疮性肾炎

Ⅲ型 局灶增殖性狼疮性肾炎

Ⅳ型 弥漫增殖性狼疮性肾炎

Ⅴ型 膜性狼疮性肾炎

Ⅵ型 硬化性狼疮性肾炎

光镜：肾脏组织结构正常

免疫荧光：无免疫球蛋白及补体沉积

电镜：无肾组织结构异常，无电子致密物。

此型少见正常肾组织（Ⅰ型）

系膜增殖性狼疮性肾炎（Ⅱ型）光镜：

ⅡA:光镜正常、IF或EM可见系膜区沉积物

ⅡB：系膜区可见系膜细胞增殖及单核细胞浸润损害只限於肾小球系膜区局灶增殖性狼疮性肾炎(Ⅲ型）此型肾小球损害已较显著，除系膜区外，已出，内皮细胞及上皮细胞增殖及节段性坏死。光镜：出现局灶节段性GBM损害50%以下的肾小球呈现节段性显著系膜细胞增殖，中等程度的内皮细胞增殖可见节段性上皮新月体形成毛细血管腔内可见中性多形核白细胞，单核细胞储积此型可见到核碎裂，细胞死亡及组织坏死局灶增殖性狼疮性肾炎（Ⅲ型）弥漫增殖性狼疮性肾炎（Ⅳ型）光镜：累及50%以上几乎全部肾小球；损伤程度也更为严重肾小球呈显著的细胞增殖，以系膜细胞增殖最突出，内皮细胞增殖及毛细血管袢内各类型白细胞浸润部分或全部肾小球可伴有新月体或环形体形成可发生新月体性狼疮性肾炎弥漫增殖性狼疮性肾炎（Ⅳ型）光镜各类细胞有不同程度的蜕化核碎裂、坏死灶、苏木素小体银耳环，GBM呈现不规则双轨征弥漫增殖性狼疮性肾炎（Ⅳ型）电镜：广泛的、大的电子密集物沉积於全部肾小球的任何部位，内皮下部位更为显著上皮下及GBM内沉积也较常见系膜细胞及基质插入并形成双轨征

膜性狼疮性肾炎（Ⅴ型）光镜：Ⅴa：与原发性膜性肾病极为类似Ⅴb：弥漫性系膜改变Ⅴc：存在节段性细胞增殖或节段性硬化Ⅴd：同时存在着弥漫性增殖性肾炎，临床及组织学表现与Ⅳ狼疮性肾炎类似

膜性狼疮性肾炎（Ⅴ型）免疫荧光：上皮下小的IgG、IgM、IgA、C1q、C3及C4沉积以IgG及C1q发生率最高电镜：上皮下部位小的均匀的电子密字物沉积偶可见到系膜区电子密集物沉积硬化性狼疮性肾炎（Ⅵ型）免疫荧光：只见微弱的免疫球蛋白阳性电镜：内皮下沉积已不常见光镜：见硬化性损害及肾小球蜕废肾小管间质损害在SLE中相当常见免疫荧光：可见沿TBM、间质、包曼氏囊及血管壁有疫球蛋白及补体沉积电镜：可证实上述改变光镜：可见小管间质炎症细胞浸润，小管坏死，小管萎缩、TBM变厚及间质纤维化

狼疮性肾炎的间质、小管损害间质损害程度与狼疮性肾炎的病理分型有关：

Ⅳ型狼疮性肾炎间质损害常见且程度较重；

III型狼疮性肾炎也可发生，V型及II型少见狼疮性间质肾炎：肾小球损伤并不重，小管间质损伤明显

狼疮性肾炎的间质、小管损害狼疮性肾炎的相对发生率Ⅰ型<1%

ⅡA及ⅡB共26%

Ⅲ型18%

Ⅳ型38%

Ⅴ型16%VI型1%

狼疮性肾炎的特异性病理表现免疫荧光：

1）出现“满堂亮”现象，早期补体成份C1q、C4阳性率可达90%2）间质、沿TBM免疫荧光阳性率在60%以上，是多种免疫球蛋白及补体阳性

3）肾小管上皮细胞核阳性率可高达40-50%SLE及N-SLE组TBM、间质及小管上皮细胞核免疫荧光结果比较

上皮细胞核 TBM及间质 阳性数例 % 阳性数例 %SEL 12 44 15 60N-SLE 1 4 5 20X2 13.24 6.8P <0.001 <0.001，>0.001 电镜：1）微管样结构：内皮胞浆内由成束的微管构成，每一微管直径为250nm2）电子密集物的指纹样结构3）广泛的上皮下、内皮下及系膜区电子密集物沉积狼疮性肾炎的特异性病理表现

膜性狼疮性肾炎可以出现系膜区及内皮下电子密集物沉积；而系膜增殖者也可见到上皮下、内皮下及GBM内电子密集物沉积。狼疮性肾炎的特异性病理表现狼疮性肾炎的特异性病理表现光镜：1）苏木素小体、核碎裂、纤维素样坏死、银耳环及透明血栓。2）组织学类型的转型随病情进展，II、III向IV型，II向V或者均向VI型转变。在积极有效治疗下，也可由IV型转变为II、III型。

狼疮性肾炎的特异性病理表现3）混合性组织学类型：不同肾小球或同一肾小球的不同小叶出现不同组织学类型

活动性损害与慢性损害活动性损害与慢性损害的程度与狼疮性肾炎的治疗和预后密切相关。目前多用Austin等人1984年提出的计分方法来衡量或评价活动性损害与慢性损害程度。

活动性损害与慢性损害活动性病变：⑴肾小球增殖性改变，⑵白细胞渗出⑶核碎裂/纤维素样坏死，⑷细胞性新月体，⑸透明性沉积，⑹间质炎症活动性指数（AI）计分方法为每一项按无、轻、中、重度损害分别计0、1、2、3分，其中⑶⑷两项再乘以2，AI最高积分为24分。当AI积分等于或超过12分时，则是进展到终末期肾功能衰竭的危险因素。活动性损害与慢性损害慢性损害：

⑴肾小球硬化，⑵纤维性新月体，⑶小管萎缩⑷间质纤维化

按无、轻、中、重度损伤分别计0、1、2、3分，CI最高积分为12分。当CI<1时，很少发生慢性肾功能衰竭，当CI为2、3则有相当大比例发生慢性肾功能衰竭，而CI≥4时，则绝大多数患者会进入终末期尿毒症。四、狼疮性肾炎的临床表现㈠狼疮性肾炎的肾外表现㈡不同类型狼疮性肾炎的肾脏表现㈢几种特殊类型的狼疮性肾损害

狼疮性肾炎的肾外表现皮肤：光过敏、蝶形或盘状红斑，皮疹关节：红、肿、热、痛多浆膜腔积液：胸膜、心包等中枢神经系统：狼疮性脑病心、肝、肺脏及消化系统血液系统：贫血、白细胞和血小板下降血清学检查：抗体滴度高，补体水平下降Ⅰ型：尿检查及肾功能均正常Ⅱ型：可出现轻度蛋白尿(多小于2g/24h)，无高血压，肾功能往往正常。Ⅲ型：临床表现差别较大，轻者可有蛋白尿及镜下血尿严重的可出现肾病综合征（1/3-1/4)、肾功能受损(1/4)和高血压。

不同类型狼疮性肾炎的肾脏表现不同类型狼疮性肾炎的肾脏表现

Ⅲ型狼疮性肾炎

0-20%肾病综合征肾功能正常或有轻度肾功能受损终末期尿毒症少见受累肾小球数目在50%左右时临床表现同Ⅳ型Ⅳ型：临床症状较重大量蛋白尿、显著的镜下血尿或较活动的尿沉渣半数左右为肾病综合征高血压及肾功能损害较为常见增殖严重者或伴大量新月体形成的可发生ARF

不同类型狼疮性肾炎的肾脏表现

不同类型狼疮性肾炎的肾脏表现Ⅴ型：76%为肾病综合征Ⅴa：与原发性MN表现相似Ⅴb-c：有活动性尿沉渣和肾功能受损Ⅴd与Ⅳ型无区别特点：血栓形成倾向,血清抗体滴度低，肾外表现少

不同类型狼疮性肾炎的肾脏表现VI型：以高血压，GFR下降为明显特征尿检有少量蛋白或沉渣血清抗体滴度不高

狼疮性肾炎临床-病理表现的关系

WHO 临床症状病理分类 尿沉渣 蛋白尿 肾功能Ⅰ型 阴性 无 正常Ⅱ型 阴性或活动性 正常或轻度 正常-中度受损

(<2g/24h) (Scr<2mg/dl)Ⅲ型 活动性 程度不一 正常-中度受损 25%为肾病性 (Scr可<2mg/dl)Ⅳ型 活动性 程度不一 正常-重度受损

50%为肾病性 (Scr>5mg/dl)Ⅴ型 阴性或活动性 程度不一 正常-中度受损 70%为肾病性 (Scr<2mg/dl)活动性尿沉渣包括红细胞，白细胞，细胞性及非细胞性管型肾病性蛋白指24小时尿蛋白定量在3克以上。

LN临床表现与组织病理学类型的关系

组织病理学类型（%）临床表现 Ⅰ+ⅡⅢ Ⅳ Ⅴ无肾脏病临床表现 40 30 25<5有肾脏病临床表现 7 16 65 12NS伴或不伴肾功能衰竭 <1 8 70 22血尿或非肾病性蛋白 1021 63 6临床表现与组织病理学类型的关系狼疮性肾炎表现为肾病综合征者，

病理学类型为Ⅰ、Ⅱ型不足1%

Ⅲ型者为3%

Ⅳ型者为70%

Ⅴ型者为22%临床表现与组织病理学类型的关系同一病理类型者可有不同的临床表现同一临床表现者也可属于不同的病理学类型完全无临床症状的狼疮性肾炎：

Ⅰ型、Ⅱ型40%

Ⅲ型30%

Ⅳ型25%

Ⅴ型<5%

几种特殊类型的狼疮性肾损害(一)、亚临床型狼疮性肾炎(二)、隐匿性红斑狼疮(三)、药物性狼疮的肾损害(四)、妊娠与狼疮性肾损害

亚临床型狼疮性肾炎亚临床型狼疮性肾炎为无肾病的临床表现及实验室异常占全部狼疮性肾炎的27%左右亚临床型狼疮性肾炎多为组织学损伤轻微者，如ⅡA，ⅡB及Ⅲ型，少数Ⅳ型的早期发生于SLE病程的早期，随病程延长，肾脏组织学损害加重，则逐渐出现临床表现及实验室异常

隐匿性红斑狼疮无症状性蛋白尿或肾病综合征为首发症状无SLE的其它全身表现，血清学检查也缺乏SLE的特征性表现,ANA(-)及抗dsDNA(-)出现肾脏病临床表现后数月到数年才出现SLE的肾外表现及自身抗体阳性多为膜性狼疮性肾病，不出现肾外表现可能与低亲和力、低滴度的抗DNA抗体有关

药物性狼疮的肾损害能引起的药物：硫氨唑酮，米氮唑酮，米诺环素，青霉胺，异烟肼，甲基多巴，氯丙嗪，醋氨心胺。可能相关的药物：苯妥因，喹尼叮，抗甲状腺药，受体阻滞剂，呋喃坦叮，开博通，优降糖，卡马西平，柳氮磺胺吡啶，磺胺类，锂胺类，锂制剂和利福平。其它：、干扰素，抗肿瘤坏死因子和单克隆抗体等。

药物性狼疮的临床表现发热，皮疹，乏力，肌痛，关节痛和关节炎及血清病肾脏受累时可表现为血尿，蛋白尿血清学检查抗DNA抗体高和低补体血症较少见诊断基于服用相关药物史以及停药后临床症状的改善治疗方面：停止使用相关性药物，同时肾上腺皮质激素对缓解症状及抑制血清学反应有一定作用

妊娠与狼疮性肾损害系统性红斑狼疮在育龄妇女中发病较常见，常合并妊娠。妊娠诱发加重狼疮性肾炎的发展，影响到胎儿的成活肾脏受累多于妊娠3个月和产后8周内发生能否妊娠应视患者当时病情而定，病情稳定至少6个月以上有人甚至认为至少一年以上

妊娠与狼疮性肾损害可使用肾上腺皮质激素甚至大剂量肾上腺皮质激素，妊娠最后1－3月及产后8周加大激素用量可减少复发CTX在孕妇中禁用SLE胎儿死亡率为20－30％，有肾脏损害时死亡率会更高可达50％，另外抗磷脂抗体也是胎儿死亡的一个危险因素。

五、狼疮性肾炎的诊断中青年女性多系统病变长期发热、关节痛光过敏贫血，白细胞、血小板下降高球蛋白血症、自身抗体滴度高和低补体血症

高度怀疑，继续追查

六、狼疮性肾炎的治疗㈠小剂量激素控制肾外表现㈡局灶增殖性狼疮性肾炎的治疗㈢弥漫性增殖性狼疮性肾炎的治疗㈣膜性狼疮性肾炎的治疗㈤狼疮性肾炎的替代治疗

近年来LN治疗进展肾上腺皮质激素单独或与免疫抑制药物合用是治疗狼疮性肾炎的首选药物一、按病理学类型予以不同强度的治疗二、合并使用细胞毒性免疫抑制剂三、CsA、骁悉或其他药物的使用

小剂量激素控制肾外表现肾脏组织病理学类型为正常或轻微系膜损害者，使用少量的肾上腺皮质激素控制肾外表现.5mg/kg/d的强的松即可满意的控制发热、皮疹、关节痛等症状少数患者需用剂量较大时，可加少量细胞毒药物以减少激素的用量非甾体类消炎镇痛药如消炎痛、布洛芬等，对肾功能有损害，目前已不常用

局灶增殖性狼疮性肾炎的治疗临床蛋白尿量不多，病理为轻、中度损伤，强的松的剂量为0.5mg/kg/d小球受损数目偏多，有坏死灶和新月体形成者按IV型对待。强的松的剂量为1mg/kg/d，应同时积极控制血压目的：控制病情发展，防止其转为弥漫增殖性狼疮性肾炎局灶增殖性狼疮性肾炎的治疗是否应长期使用细胞毒药物，仍有争议肾炎活动性，肾病综合征，可联合使用强的松、细胞毒性免疫抑制剂或其它免疫抑制剂经常监测尿常规改变，血清补体尤其是CH50水平及变化有益于确定肾炎是否活动

弥漫性增殖性狼疮性肾炎的治疗肾上腺皮质激素与细胞毒药物联合使用合并使用CTX则可防止出现慢性损害或使慢性损害程度减轻，改善预后

膜性狼疮性肾炎的治疗与局灶增殖者治疗方案类似，需使用大剂量的肾上腺素皮质1mg/kg/d。治疗不一定会使尿蛋白转阴，但可使尿蛋白排出量显著减少，部分缓解肾病综合征的临床症状同时延缓肾功能恶化进展速度

膜性狼疮性肾炎的治疗超过6个月较大剂量的肾上腺皮质激素，会显著增加其副作用，对病情控制也无明显好处大剂量甲基强的松龙冲击治疗及大剂量的CTX间歇性治疗尚无巡症医学证据Ⅴc、Ⅴd按弥漫增殖者治疗

终末期LN，肾外表现和血清学活性均有缓解，随着透析时间的延长，SLE活动发生率进一步下降开始透析时狼疮活动的发生率为55％，而到5年、10年时其发生率分别下降为10％和0接受HD者在开始透析时死亡率较高，长期HD死亡率与一般患者无明显区别

狼疮性肾炎的替代治疗（HD）

LNESRD患者移植存活率与普通患者无区别

移植后移植肾狼疮复发率相当低，少于2％

无活动性狼疮病变的患者可以考虑作肾移植狼疮性肾炎的替代治疗（移植）七、狼疮性肾炎的预后㈠病理学类型与预后的关系㈡病理学损伤程度与预后的关系㈢临床症状与预后的关系㈣治疗与预后的关系

病理学类型与预后的关系Ⅰ、Ⅱ型狼疮性肾炎预后良好，死亡率低。少数患者发