抗心律失常药物致心律失常的作用机制课件

AADs

致心律失常的

作用机制指导：潘月河制作：马克生自1989年心律失常抑制试验（CAST）结果公布后，AADs致心律失常的作用被认为是AADs引起死亡率增加的主要原因。

Ⅰ类AADs致心律失常的作用机制所导致的心律失常主要是无休止性VT、AF1：1传导伴或不伴室内差异性传导；这些心律失常的产生主要与Ⅰ类AADs减慢心肌传导速度有关；AMI时，对无休止性VT的

终止机制[终止机制]如果激动在折返环内的传导速度不稳定或不均一，头部激动就有可能进入尚处于ERP的尾部组织，从而导致折返终止。比如，AMI时即可因疤痕周围的心肌传导异质性大而出现上述现象。

Ⅰ类AADs对无休止性VT的

维持机制

[维持机制]由于Ⅰ类AADs减慢和稳定心肌传导速度，使VT频率降低，“可激动间隙”增大，使头部激动难以进入尾部的ERP，使原来不持续VT变为无休止性VT。加重和诱发心肌缺血和HF。AFAF通常是心房内的大折返形成；[隐匿传导对心室率的保护作用]300-350bpm的心房率常导致房室结隐匿传导，表现为2：1或更高；从而使心室率维持在150bpm左右。Ⅰ类AADs对房室结隐匿传导的影响使用Ⅰ类AADs后，折返环传导速度减慢，心房率可降止200-220bpm，隐匿传导减少，而出现1：1传导，故心室率更快；ECG表现为宽QRS，但并非VT。Ⅰ类AADs致心律失常作用的差异性 理想的Ⅰ类AADs应具有良好的频率依赖性。Ib类的利多卡因、美西律即属于此类。Ic类的氟卡胺、普罗帕酮不具频率依赖性，可致无休止性VT、AF1：1传导。奎尼丁处于上述两者之间。Ⅲ类AADs致心律失常的作用机制均可明显延长复极，在ECG上表现为QT间期延长；经典心律失常：Tdp；主要机制：心室复极异质性。心肌细胞动作电位相关离子流和钾通道的基因表达

钾离子通道在不同层次心肌细胞分布的不同三层心肌细胞Ikr电流密度相似；M细胞层的Iks电流密度仅相当于Endo、Epi的40%；导致M细胞层的3相复极外向电流小于Endo、Epi，因此M细胞层APD较Endo、Epi延长40%左右；这种延长具有慢频率依赖性。钾离子通道在不同区域心肌细胞分布的不同心尖部产生复极外向电流和尾电流的主要成分是Ikr；而心底部主要是Iks。心尖部Iks少，致使心尖部APD长于心底部。钾离子通道在不同层次和不同区域心肌细胞分布的不同，导致了不同层次和不同区域心肌APD、ERP的离散度的增加；

特别是TDR的增加，由于M细胞层APD较Endo、Epi延长，使得M细胞层激动跨心室壁传导中的“功能性”障碍，其程度还随心率变化。在D-索他洛尔、伊布利特等选择性Ikr阻滞剂的作用下：由于M细胞层缺乏Iks代偿Ikr，故APD较长；过长的APD不利于钙通道的及时关闭，→钙离子在复极过程中震荡性释放→易于发生EAD，引起RonT；并与APD较短，已经脱离ERP的Endo、Epi层心肌形成“螺旋状”折返；形成Tdp。Ⅱ、Ⅳ类AADs致心律失常的作用机制Ⅱ、Ⅳ类AADs均具有负性变时性、负性变传导性；可致窦停、SAB、AVB、P-KB，甚至心脏停搏；药物对TDR的影响（含非AADs）类别药品作用机理T波形态可模拟LQTS引起TDR增加的药物Ikr阻滞剂索他洛尔、伊布利特、多非利特、红霉素剂量依赖性延长QT、TDR低钾环境下，T波较深的切迹或是双峰，类LQT2可以D-索他洛尔联合低钾环境模拟LQT2INa-L增强剂ATX-Ⅱ（海葵毒素-Ⅱ）显著延长M细胞APD，在慢频率下更为显著，此时异丙肾可缩短M细胞APD，来减少Tdp风险，而β-受体阻滞剂效应相反同时也对Endo、Epi产生一定的影响，造成T波起始延迟可以ATX-Ⅱ模拟LQT3药物对TDR的影响（含非AADs）类别药品作用机理T波形态可模拟LQTS不增加甚至减少TDR的药物INa-L阻滞剂美西律、雷诺嗪可抑制INa-L，明显缩短M细胞APD，使三种细胞的APD趋于一致，来抑制Tdp在LQT1、LQT2的治疗中，联合应用β-受体阻滞剂，单纯β-阻能起到更好的保护作用IKS阻滞剂色原烷醇293B同步延长三层细胞APD，延长QT，不增加TDR，此时异丙肾缩短Endo、Epi的APD，却不甚缩短M细胞APD，引起TDR增大此时可形成宽基底T波，类LQT1可用色原烷醇293B联合异丙肾，模拟LQT1多通道阻滞剂（Ikr、IKS、INa-L）苯巴必妥钠、胺碘酮优先延长Endo、Epi的APD，特别是胺碘酮相对缩短M细胞APD，使TDR减低色原烷醇293B（IKS阻滞剂）、苯巴必妥钠、胺碘酮、雷诺嗪不增加甚至减少TDR奎尼丁、西沙比利（仅在0.2uM时）剂量依赖性延长TDRRoden等提出“心脏复极储备下降”假说某些后天因素（HF、心肌缺血）或先天因素（如KCNQ1基因缺陷），可引起Iks表达下降，在应用选择性Ikr阻滞剂（无论是AADs还是其它药物），均可引起复极时间不均一性延长，诱发Tdp。声明：本文按照