妇产科医师晋升副主任（主任）医师例分析专题报告（体细胞肿瘤起源的卵黄囊瘤）

妇产科医师晋升副高（正高）职称病例分析专题报告单位：***姓名：***现任专业技术职务：***申报专业技术职务：***2022年**月**日女性生殖系统体细胞肿瘤起源的卵黄囊瘤病例报告上皮性肿瘤伴卵黄囊瘤(yolksactumor，YST)成分多见于呼吸消化道及泌尿道，女性生殖系统罕见，2016年该类肿瘤被建议统一命名为体细胞肿瘤起源的YST(SDYST)。目前国内外文献共报道了36例卵巢SDYST(绝经前女性卵巢YST起源不明，未纳入该分析)，13例子宫内膜SDYST，尚无宫颈、阴道及外阴SDYST的报道。2010年11月至2017年12月北京协和医院共诊治女性生殖系统恶性肿瘤13059例，其中2例女性生殖系统SDYST，占0．015%。SDYST临床表现主要为腹部包块、阴道不规则出血及子宫增大。该类肿瘤侵袭性强，预后差，CA125及甲胎蛋白(AFP)等肿瘤标记物术前常升高，疾病得以控制时恢复正常，疾病进展时再次升高。诊断主要依据组织学及免疫组化。目前治疗多采取根治性手术及术后辅助治疗。现结合我院诊治病例及文献报道对SDYST进行描述，以增加临床认识。1临床资料例1，28岁，已婚，因“经期延长、经量增多1+年，腹胀1个月”于2010年11月9日就诊于我院。外院超声提示大量腹水，除外消化系统疾病后行诊断性刮宫，术后病理:(子宫内膜、宫颈内膜)子宫内膜腺癌，伴腺体鳞化。2010年10月20日曾于当地医院行“剖腹探查术+病灶活检术”，术中见大网膜有一约20cm×10cm×6cm瘤结节，与横结肠粘连致密，盆腔腹膜弥漫粟粒样瘤结节。术后病理示:(腹膜、大网膜)子宫内膜样腺癌伴卵黄囊样分化。术后第7天予TAP静脉腹腔联合化疗1程(紫素120mg+阿霉素60mg静脉化疗、顺铂150mg腹腔化疗)。入院查体:宫体如孕8周大，质软。经阴道超声提示:子宫增大(6．5cm×6．9cm×4．6cm)，内膜明显增厚1．4cm，回声不均，内膜周边血流信号较丰富;双侧附件区未见明显异常。肿瘤标记物CA125129U/ml(正常值≤35U/ml)，CA19923U/ml(正常值≤34U/ml)，AFP1522ng/ml(正常值≤20ng/ml)，β-HCG518．9mIU/ml(正常值≤5mIU/ml)。2010年12月8日我院行“肿瘤细胞减灭术，完全切净。子宫大小为10cm×8cm×5cm，剖视子宫，宫腔内可见菜花样肿物伴坏死，中等质地，大小6cm×3cm×2．5cm，肿瘤切面灰白色。术后病理:(子宫内膜)高-中分化子宫内膜样癌伴卵黄囊瘤样分化，FIGOⅣ期，两种成分间可见明显转化区，转移瘤的成分和原发病灶相同，而子宫肌层、宫颈、阑尾、双附件及髂淋巴结均未见肿瘤转移。免疫组化:卵黄囊肿瘤细胞过碘酸希夫反应(PAS)染色阳性;卵黄囊瘤成分AFP染色强阳性，而子宫内膜样腺癌成分为阴性;AE1/AE3在子宫内膜样腺癌和卵黄囊瘤两种成分均染色阳性;子宫内膜样腺癌染色阳性:EMA、CA125和CK7，证实其为上皮性肿瘤，并且p53(灶性+);EＲ、PＲ和HCG在两种肿瘤成分染色均阴性。术后2天，血清AFP和β-HCG分别降至166．4ng/ml、13．7mIU/ml，而CA125降至正常。术后辅以6程TC(紫杉醇、卡铂)，AFP在TC化疗4程后恢复正常，但β-HCG降而复升，给予EMA/EP(依托泊苷、甲氨蝶呤和放线菌素/依托泊苷和顺铂)2程、PEB(顺铂、依托泊苷和博来霉素)2程，β-HCG仍波动于5～20mIU/ml。考虑此现象为异常的垂体反馈，停止化疗严密观察随访。3个月后患者的血清AFP及β-HCG再次升高，予2疗程FAVE方案(氟脲苷、更生霉素、依托泊苷和长春新碱)行姑息性化疗，血清AFP升至311．1ng/ml，β-HCG升至2716．5mIU/ml。给予奥沙利铂200mg、环磷酰胺800mg静脉化疗1程，患者放弃进一步治疗，失访。例2，58岁，绝经后女性，因“自触及下腹部包块20+天，伴大便困难、尿频”于2017年3月就诊于我院。超声提示:子宫后方混合回声13．5cm×9．0cm×10．7cm，壁及分隔上可探及短条状血流信号，局部囊腔内可见不规则团块状中等回声，范围约6．1cm×5．1cm×5．0cm，未探及明显血流信号。肿瘤标记物AFP219．7ng/ml，CA125、CA199及CEA均正常。合并高血压、糖尿病、心肌梗死史。妇科查体:右附件区可扪及直径约15cm囊实性包块，界清，活动度欠佳。2017年3月于我院行“开腹探查+全面分期术”。术中见子宫及左附件萎缩，右卵巢肿瘤直径约10cm，且与周围肠管、腹膜粘连固定，余处探查未见转移灶。术后石蜡病理:(右附件)卵巢透明细胞癌，伴卵黄囊瘤成分，可见两种成分的过渡区。免疫组化:(蜡块1)AFP(部分+)，SALL-4(+)，EMA(部分+)，CK7(部分+)，p53(－)，EＲ(－)，PＲ(－)，PAX-8(部分+)，P16(部分+)，Vimentin(－)，WT-1(－)，CK20(局灶+)，Ki-67(index约55%)，OCT3/4(－)，NapsinA(－);(蜡块2)SALL-4(局部+)，CK7(+)，EMA(+)，NapsinA(－);(蜡块3)AE1/AE3(－)，NapsinA(－)。诊断:卵巢透明细胞癌伴卵黄囊瘤Ic期。术后经我院妇科肿瘤专业组讨论，给予PEB(按周)化疗3程，血清AFP在第1程化疗后恢复正常，CA125及CA199在术前、术后化疗过程及随访中均正常。第3疗程PEB化疗后，患者发生急性心肌梗死、急性脑梗死而暂停化疗，目前仍在继续随访中。无瘤生存期9个月。2例患者的临床特点及免疫组化特点见表1、表2。2讨论YST多发生于女性和男性生殖道，尤其是性腺，也可发生于性腺外区，最常见的是骶尾区、大脑、纵膈和腹膜后［1－3］。在女性生殖道，YST很少发生于卵巢以外的组织，如子宫体、宫颈、阴道或外阴［4－6］，其中阴道是性腺外YTS最常见的区域［7］，但阴道原发YST非常少见。上皮性肿瘤伴YST成分最常发生于呼吸消化道及泌尿道。女性生殖道的苗勒氏管上皮性肿瘤可发展为滋养细胞肿瘤或YST，但较罕见，大部分为腺癌伴YST成分同时伴/不伴绒癌、胚胎癌。Mcnamee等提议将这些上皮性肿瘤伴YST成分的叫做“体细胞来源的YST”，并且建议对不同部位发生的此种肿瘤进行统一命名［8］。2．1女性生殖系统体细胞肿瘤起源的YST的发生机制卵巢YST是原始生殖细胞沿卵黄囊方向分化的结果，是儿童和青春期女性常见的卵巢恶性肿瘤之一，多发生于30岁之前，少见于40岁以上女性，发生于绝经后妇女罕见，且多伴发卵巢上皮性肿瘤［9］，或更罕见的没有可辨认的卵巢上皮性肿瘤前体。对于绝经后女性卵巢YST的起源存在多种学说，目前认为肿瘤化生是最佳理论，即体细胞癌获得生殖细胞分化能力从而出现卵巢上皮性肿瘤伴YST成分［10］。性腺外原发生殖细胞肿瘤的发生机制存有争议，文献报道中起源于子宫内膜样腺癌的卵巢YST支持性腺外YST可能起源于体细胞肿瘤，通过异常分化而来。本文报道的2例患者组织学均可见上皮性肿瘤及YST两种成分的过渡区，再次证实了这类肿瘤中的YST成分来源于体细胞肿瘤的异常分化。2．2女性生殖系统体细胞肿瘤起源的YST的临床特点卵巢SDYST的临床表现无特异性，多为阴道不规则出血、腹部包块、腹痛、腹胀或子宫增大，但其侵袭性较卵巢单纯YST更强，即使早期，预后也很差。子宫内膜原发YST转移发生早，且易侵袭到周围组织，转移途径为血液和淋巴系统。子宫内膜SDYST的临床表现尚不明确。本文报道的第1例患者为子宫内膜SDYST，其血清学AFP及CA125术后迅速下降，疾病进展时升高，表明两者可作为该肿瘤对治疗反应性及监测肿瘤复发和进展的标记物。HCG虽升高，但未得到组织病理学证实。通过文献复习，已报道多例HCG升高但无组织学证据的病例，表明其确实存在滋养细胞分化。第2例患者术前仅血清AFP升高，术后辅助化疗1程后即恢复正常，且在化疗过程中及化疗后随访中未见升高，影像学检查也未证实肿瘤复发迹象。一般情况下，SDYST患者血清学检查多可发现AFP升高，可轻度增高或高达上万，并且与组织学中YST成分含量相关［11］。但值得注意的是，极少数患者的血清学AFP处于正常范围内，可能与肿瘤期别较早相关。血清学CA125常升高，并且在术后或肿瘤得到控制时显著下降，而在疾病进展或复发时显著升高，此点同AFP。大量AFP抑制了T淋巴细胞和免疫球蛋白IgA与IgG的产生，机体免疫功能严重受损，可能促使癌细胞生长加快、肿瘤复发和(或)转移，患者预后不良。2．3女性生殖系统体细胞肿瘤起源的YST的诊断及鉴别诊断女性生殖系统SDYST罕见且诊断困难，发生率较难确定。自1987年Ｒutgers等［12］报道了第1例起源于卵巢子宫内膜样腺癌的YST，此后有多例报道。目前国内外共36例卵巢SDYST报道，其中1例上皮性肿瘤成分为良性上皮性肿瘤-黏液性囊腺瘤［13］，1例为透明交界性肿瘤［8］。恶性上皮性肿瘤成分中，卵巢子宫内膜样腺癌较常见，共12例，卵巢透明细胞癌11例。值得注意的是，文献报道中有17例为绝经后女性卵巢单纯YST，考虑其所起源的上皮性肿瘤成分被YST的过度生长所完全取代［11］。此外，共报道了13例子宫内膜SDYST，其中1例为绝经前子宫内膜原发YST伴透明细胞癌［14］，12例为绝经后女性子宫内膜原发YST伴恶性上皮性肿瘤(恶性苗勒氏管混合瘤2例［15－16］，子宫内膜腺癌1例［17］，浆液性腺癌2例［18－19］，混合性上皮性肿瘤7例［19－20］)。目前尚无宫颈、阴道及外阴SDYST的报道。我院诊治的2例女性生殖道SDYST患者中，其原发部位分别为卵巢及子宫内膜。当YST发生于性腺外部位，且发生在少见年龄段，加之其组织学多样性及倾向于模仿体细胞肿瘤，而使正确诊断极富有挑战［21］。其诊断主要根据组织学及免疫组化，镜下可见上皮性肿瘤及YST(疏松网状结构、嗜酸性小体即S-D小体)两种组织成分的典型组织学特点，但有时需与透明细胞癌、子宫内膜样腺癌等相鉴别。既往认为，免疫组化中AFP染色阳性在YST的组织学诊断中很重要。但研究发现，多种其它肿瘤也有此表现［22］，并且并非所有YST均可表现为AFP阳性［23］。诊断YST的新标记物，如GPC-3、SALL-4等对其组织学诊断也有帮助。CK7和EMA是鉴别卵巢YST和子宫内膜样腺癌的重要标记物，YST中两者染色常为阴性，而在子宫内膜样腺癌成分中常为阳性［8］。2．4女性生殖系统体细胞肿瘤起源的YST的治疗及预后女性生殖系统SDYST极为罕见，目前尚无标准治疗方案。由于YST的漏诊或误诊，治疗效果不佳。目前治疗策略为初治时采取根治性手术切除、术后辅助化疗，若初治时手术较困难，可先行新辅助化疗。即使肿瘤初治时处于早期，由于YST成分存在，需术后辅助治疗。卵巢原发SDYST患者初始手术范围多采取肿瘤细胞减灭术或全面分期术，但其化疗方案的选择使我们处于两难的境地。经长期探索及临床经验积累，建议其初始化疗选择针对恶性生殖细胞肿瘤的方案，然后添加以铂类为基础的针对卵巢上皮癌的化疗方案［24］，如PEB/PVB方案联合TC方案。从其转移及复发组织学角度考虑，建议辅助治疗选择以铂类为基础的对卵巢上皮癌和生殖细胞肿瘤均有效的化疗方案［8，11］。发生于子宫内膜、宫颈、阴道及外阴的SDYST患者，建议采用相应部位的肿瘤手术原则。由于女性生殖系统卵巢外SDYST报道的病例极少甚至尚无相关报道，其化疗方案尚不明确。需注意的是，对于外阴YST的随访，血清学AFP并不是一个敏感的肿瘤标记物［25］，其可能并不能帮助此疾病的诊断以及在随访过程中监测肿瘤的复发，该点与卵巢YST不同［26］。此外，监测肿瘤治疗情况的较敏感的血清学肿瘤标记物AFP在化疗期间常可达到正常，但是这可能只反应了混合性肿瘤的一种成分的消退［27］。卵巢SDYST侵袭性强，即使临床期别较早，预