2022年医学专题-第二节：抗胆碱药

第三章：外周神经系统(shénjīngxìtǒng)用药外周神经系统用药(yònɡyào)概述第一节：拟胆碱药CholinergicDrugs第二节：抗胆碱药AnticholinergicDrugs第三节：拟肾上腺素药AdrenergicDrugs第四节：组胺H1受体拮抗剂HistamineH1ReceptorAntagonists第五节：局部麻醉药LocalAnesthetics药物(yàowù)化学第一页，共六十页。第二节：抗胆碱(dǎnjiǎn)药AnticholinergicDrugs一：概述二：硫酸(liúsuān)阿托品（生物碱类M胆碱受体拮抗剂）三：溴丙胺太林（合成M胆碱受体拮抗剂）四：右旋氯筒箭毒碱（肌松药）药物(yàowù)化学第二页，共六十页。主要(zhǔyào)学习内容重点药物–硫酸阿托品抗胆碱类药物的分类和作用极性和作用部位的关系(guānxì)了解软药设计概念药物(yàowù)化学第三页，共六十页。四：右旋氯筒箭毒碱（肌松药）1：结构特点（右旋氯筒箭毒碱）2：作用(zuòyòng)特点（右旋氯筒箭毒碱）3：非去极化型肌松药的结构特点4：苯磺阿曲库铵5：其它N胆碱受体拮抗剂16：其它N胆碱受体拮抗剂2药物(yàowù)化学第四页，共六十页。5：其它(qítā)N胆碱受体拮抗剂2氯甲左箭毒毒马钱碱1药物(yàowù)化学第五页，共六十页。5：其它(qítā)N胆碱受体拮抗剂1汉肌松傣肌松药物(yàowù)化学第六页，共六十页。4：苯磺阿曲库铵[结构特点]：AtracuriumBesilate具有(jùyǒu)分子内对称的双季铵结构，季铵氮原子的β位上有吸电子基团取代，以两个酯键相连结。在生理条件下可以迅速代谢为无活性的代谢物，发生非酶性Hofmann消除反应，非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应–最大作用3-5’，维持时间约0.5h避免了对肝、肾酶催化代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷——蓄积中毒问题软药药物(yàowù)化学第七页，共六十页。软药Asoftdrugisacompoundthatisdegradedinvivotopredictablenon-toxicandinactivemetabolites,afterhavingachieveditstherapeuticrole.P421药物(yàowù)化学第八页，共六十页。3：非去极化型肌松药的结构(jiégòu)特点双季铵结构，两个季铵氮原子相隔10~12个原子，季铵氮原子上有较大取代基团以外(yǐwài)，多数还都含有苄基四氢异喹啉的结构药物(yàowù)化学第九页，共六十页。2：作用(zuòyòng)特点（右旋氯筒箭毒碱）第一个非去极化型肌松药，作用较强，曾用于治疗震颤麻痹(mábì)、破伤风、狂犬病、士的宁中毒等，但由于有麻痹(mábì)呼吸肌的危险，已少用。现制成注射液多用于腹部外科手术，应用前须做好急救准备。重症肌无力和支气管哮喘者忌用。药物(yàowù)化学第十页，共六十页。1：结构(jiégòu)特点（右旋氯筒箭毒碱）1：两个手性中心（a和b），有四个光学(guāngxué)异构体。活性的a为S-（L）-构型，b为R-（D）-构型，a和b上的各一个氢原子互呈反式。2：分子中芳香环系对四氢异喹啉环平面呈垂直取向，整个分子呈折叠构象。3：甲基化得到的双季铵结构，作用强于单季铵结构药物(yàowù)化学第十一页，共六十页。三：溴丙胺太林[化学名]：溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-[2-(9H-咕吨-9-甲酰氧基)乙基]-2-丙胺白色或类白色的结晶性粉末，在水、乙醇或氯仿中极易溶解(róngjiě)，在乙醚中不溶。有较强的外周抗M胆碱作用，特点是对胃肠道平滑肌有选择性Atropine等茄科生物碱类由于药理作用广泛，临床应用中常引起多种不良反应。Propantheline是从Atropine结构(jiégòu)改造中发展出的合成抗胆碱药之一药物(yàowù)化学第十二页，共六十页。对天然(tiānrán)产物的结构简化修饰1、确定药效结构2、推测药物(yàowù)的结合模式，简化结构3、研究构效关系，设计新的易于合成的、活性更高的化合物药物(yàowù)化学第十三页，共六十页。6：M受体拮抗剂的构效关系(guānxì)1，R1和R2基团2，R33，X4，氨基部分(bùfen)5，碳链长度6：构效关系小结药物(yàowù)化学第十四页，共六十页。合成(héchéng)抗胆碱药的发展方向寻找对M受体亚型有选择性的药物–哌仑西平和替仑西平----选择性拮抗(jiékànɡ)胃肠道M1受体–对平滑肌、心肌、唾液腺等的M受体亲和力低药物(yàowù)化学第十五页，共六十页。6：构效关系(guānxì)小结由一定长度的结构单元（例如酯基等）将一端(yīduān)的正离子基团和另一端(yīduān)的环状基团连接起来，分子中存在羟基利于与受体的结合。药物(yàowù)化学第十六页，共六十页。5，碳链长度(chángdù)[环取代基到氮原子间的距离]以n=2为最好(zuìhǎo)，碳链长度一般在2~4个碳原子之间，延长碳链则活性降低或消失药物(yàowù)化学第十七页，共六十页。4，氨基(ānjī)部分通常为季铵盐或叔胺结构。与M受体的负离子部位结合(jiéhé)，对形成药物-受体复合物起重要作用。N上取代(qǔdài)烷基通常以甲基、乙基、丙基或异丙基为好，N上取代基也可形成杂环氨基部分变化示例药物化学第十八页，共六十页。氨基部分(bùfen)变化示例药物(yàowù)化学第十九页，共六十页。3，X大多数强效抗胆碱药结构(jiégòu)中X是酯键-COO-，但是酯键并不是抗胆碱活性所必需的。X也可以是-O-或去掉。非酯键的抗胆碱(dǎnjiǎn)药药物(yàowù)化学第二十页，共六十页。非酯键的抗胆碱(dǎnjiǎn)药因疏水性(shuǐxìng)较大，易进入中枢，属于中枢抗胆碱药，临床用于抗震颤麻痹奥芬那君苯海索丙环定比哌立登药物(yàowù)化学第二十一页，共六十页。2，R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。大多数M受体拮抗剂的R3为OH（形成(xíngchéng)氢键）。药物(yàowù)化学第二十二页，共六十页。1，R1和R2基团(jītuán)通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍(zǔài)乙酰胆碱与受体的接近和结合。为碳环或杂环，可稠合成三元氧蒽环药物(yàowù)化学第二十三页，共六十页。M受体拮抗剂与激动剂的比较(bǐjiào)因为(yīnwèi)M受体，均通过含氮的正离子部分与受体的负离子位点结合，而分子中其它部分与受体的附加结合，则产生拮抗剂与激动剂的区别药物(yàowù)化学第二十四页，共六十页。4：药效基本(jīběn)结构（溴丙胺太林）药物(yàowù)化学第二十五页，共六十页。二：硫酸(liúsuān)阿托品1：结构和命名（AtropineSulphate）2：结构特点（AtropineSulphate）3：Atropine来源(láiyuán)（AtropineSulphate）4：理化性质（AtropineSulphate）5：作用（AtropineSulphate）6：结构改造（AtropineSulphate）习题(xítí)药物化学第二十六页，共六十页。1、莨菪类药物结构与中枢作用的关系是

A、6，7位环氧使中枢作用增加B、6，7位无羟基取代使中枢作用减弱

C、6位羟基取代使中枢作用更弱D、

α位有羟基亦可降低中枢作用

E、

山莨菪碱的中枢作用最低2、莨菪碱类药物，当结构中具有哪些基团时其中枢作用最强

A6位上有β羟基，6，7位上无氧桥B6位上无β羟基，6，7位上无氧桥

C6位上无β羟基，6，7位上有氧桥D6，7位上无氧桥

E6，7位上有氧桥3、下列哪几项符合硫酸阿托品理化(lǐhuà)性质

A易溶于乙醇

B不易被水解C水溶液呈中性

D呈旋光性，供药用的为其左旋体E可与氯化汞作用生成黄色沉淀习题药物(yàowù)化学第二十七页，共六十页。6：结构(jiégòu)改造（AtropineSulphate）Atropine早年的结构(jiégòu)改造Atropine的结构改造产物Atropine类似物1Atropine类似物2结构与中枢作用药物(yàowù)化学第二十八页，共六十页。结构(jiégòu)与中枢作用极性与血脑屏障–氧桥→亲脂性↑→中枢(zhōngshū)作用↑–羟基→极性↑→中枢作用↓中枢作用东莨菪碱〉Atropine〉山莨菪碱药物(yàowù)化学第二十九页，共六十页。Atropine类似物2氢溴酸山莨菪碱氢溴酸樟柳碱药物(yàowù)化学第三十页，共六十页。Atropine类似物1氢溴酸东莨菪碱甲溴东莨菪碱药物(yàowù)化学第三十一页，共六十页。Atropine的结构(jiégòu)改造产物溴甲阿托品异丙托溴铵后马托品药物(yàowù)化学第三十二页，共六十页。Atropine早年(zǎonián)的结构改造Atropine具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用，但对M1和M2受体缺乏选择性。将Atropine做成季铵盐，难以通过血脑屏障，不能进入中枢神经系统(xìtǒng)，不呈现中枢作用。药物(yàowù)化学第三十三页，共六十页。5：作用(zuòyòng)（AtropineSulphate）临床用于散瞳，平滑肌痉挛导致的内脏绞痛，有机磷中毒等。由于药理作用广泛，临床应用(yìngyòng)中常引起多种不良反应药物(yàowù)化学第三十四页，共六十页。4：理化(lǐhuà)性质（AtropineSulphate）1,碱性（AtropineSulphate）2,水解性（AtropineSulphate）3,鉴别(jiànbié)反应（AtropineSulphate）药物(yàowù)化学第三十五页，共六十页。3,鉴别(jiànbié)反应（AtropineSulphate）1，Vitali反应(fǎnyìng)2，重铬酸钾氧化3，生物碱显色剂和多种生物碱沉淀剂成有色沉淀。药物(yàowù)化学第三十六页，共六十页。2，重铬酸钾(zhònɡɡèsuānjiǎ)氧化将Atropine与硫酸及重铬酸钾加热时，水解生成(shēnɡchénɡ)的莨菪酸被氧化生成(shēnɡchénɡ)苯甲醛，有苦杏仁特异臭味药物(yàowù)化学第三十七页，共六十页。1，Vitali反应(fǎnyìng)莨菪酸的特异反应。初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失(xiāoshī)。此反应称为Vitali反应，药物(yàowù)化学第三十八页，共六十页。2,水解(shuǐjiě)性（AtropineSulphate）酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定，pH3.5~4.0最稳定，碱性时易水解，生成莨菪醇和消旋莨菪酸遇碱性药物（如硼砂(pénɡshā)）可引起分解。药物(yàowù)化学第三十九页，共六十页。1,碱性(jiǎnxìnɡ)（AtropineSulphate）Kb=4.5*10-5，在水溶液中能使酚酞呈红色。硫酸阿托品水溶液呈中性(zhōngxìng)反应，药物(yàowù)化学第四十页，共六十页。3：Atropine来源(láiyuán)（AtropineSulphate）历史悠久的药物（毒物）–颠茄(AtropabelladonnaL.)–曼陀罗(DaturastramoniumL.)–莨菪（天仙子）(Hyoscyamusniger)1831年分离，1880年阐明结构经提取法或全合成法制备。目前我国是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中分离提取得粗品后，经氯仿回流(huíliú)或冷稀碱处理使之消旋后制得。药物(yàowù)化学第四十一页，共六十页。Atropine全合成(héchéng)

药物(yàowù)化学第四十二页，共六十页。2：结构(jiégòu)特点（AtropineSulphate）莨菪烷（Tropane）骨架(gǔjià)莨菪醇的构象莨菪酸莨菪碱外消旋体药物(yàowù)化学第四十三页，共六十页。外消旋体由于莨菪酸在分离提取(tíqǔ)过程中极易发生消旋化，所以Atropine是莨菪碱的外消旋体，其抗胆碱活性主要来自S（-）-莨菪碱。药物(yàowù)化学第四十四页，共六十页。莨菪(làngdàng)碱由（-）-莨菪酸与莨菪醇形成(xíngchéng)的酯称为（-）-莨菪碱（天仙子胺）。药物(yàowù)化学第四十五页，共六十页。莨菪(làngdàng)酸α-羟甲基苯乙酸简称(jiǎnchēng)为莨菪酸（亦称托品酸，Tropicacid）。天然的（-）-莨菪酸为S-构型。药物(yàowù)化学第四十六页，共六十页。莨菪(làngdàng)醇的构象莨菪烷及莨菪醇都有两种稳定的构象(椅式和船式)，二者互为平衡。由于(yóuyú)船式能量稍高于椅式，故通常写成椅式。药物(yàowù)化学第四十七页，共六十页。莨菪(làngdàng)烷（Tropane）骨架莨菪烷3α位羟基(qiǎngjī)为莨菪醇（托品），羟基(qiǎngjī)位于3β位为伪莨菪醇。手性碳原子C1、C3和C5，内消旋而无旋光性药物(yàowù)化学第四十八页，共六十页。1：结构(jiégòu)和命名（AtropineSulphate）内型（）--（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂二环[3，2，1]-3-辛醇酯硫酸盐一水合物Endo-（）--（hydroxymethyl）benzeneaceticacid8-methyl-8-azabicyclo[3，2，1]-octan-3-olestersulphatemonohydrate药物(yàowù)化学第四十九页，共六十页。一：概述(ɡàishù)1：胆碱受体拮抗剂2：M-胆碱受体3：N-胆碱受体4：抗胆碱(dǎnjiǎn)药分类按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型选择性

M胆碱受体拮抗剂

神经节阻断剂（N1)（心血管药物）

神经肌肉阻断剂(N2)（肌松药）M胆碱受体拮抗剂分类(fēnlèi)药物化学第五十页，共六十页。肌松药肌松药可分为：1：中枢性肌松药，氯唑沙宗2：外周性肌松药非去极化型（nondepolarizing）去极化型（depolarizing）。非去极化型肌松药在使用中容易(róngyì)调控，比较安全，临床用肌松药多为此类。药物(yàowù)化学第五十一页，共六十页。去极化型肌松药1：氯琥珀胆碱（SuxamethoniumChloride），由于起效快，且易被胆碱酯酶水解失活，故作用持续时间短，约维持2min，易于控制，适用于气管插管术，也可缓解破伤风的肌肉(jīròu)痉挛2：如溴己氨胆碱（HexcarbacholineBromide），起初发生短时间的去极化，持续几分钟，接着产生较长时间的非去极化作用，可维持30~40min，适用于大手术药物(yàowù)化学第五十二页，共六十页。M胆碱受体拮抗剂分类(fēnlèi)1,生物碱类M胆碱受体拮抗剂硫酸(liúsuān)阿托品2,合成M胆碱受体拮抗剂溴丙胺太林药物(yàowù)化学第五十三页，共六十页。神经(shénjīng)肌肉阻断剂(N2)与骨骼肌运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，表现为骨骼肌松弛作用，（肌肉松弛药）临床(línchuánɡ)用作麻醉辅助药。药物(yàowù)化学第五十四页，共六十页。神经节阻断剂（N1)在交感和副交感神经节选择性拮抗N1胆碱受体，稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降