肺动脉高压的诊治与急救课件

肺动脉高压的诊治与急救

肺动脉高压的诊治与急救肺动脉高压—迅猛发展的医学领域对发病机制的认识不断深入新型靶向治疗药物不断开发大量的循证医学研究不断开展诊治指南、推荐意见不断推出1998-2008年WHO召开四届WHO肺动脉高压会议，发表更新的肺动脉高压内科治疗指南2008年2月英国和爱尔兰在《Heart》发表肺动脉高压专家共识意见肺动脉高压—迅猛发展的医学领域对发病机制的认识不断深入肺动脉高压的临床分类（Danapoint,2008）肺动脉高压的临床分类（Danapoint,2008）关于肺动脉高压的中文译名pulmonaryhypertension肺动脉高压pulmonaryarterialhypertension动脉性肺动脉高压关于肺动脉高压的中文译名pulmonaryhyperten关于肺动脉高压的中文译名Pulmonaryhypertension:肺高压？肺高压，也包括肺泡内压力增高，如呼气末正压肺高血压？肺高血压：也包括支气管动脉压力增高肺循环高压？肺循环高压：也包括单纯肺静脉或毛细血管压力增高的情况（如左心功能不全，但尚未累及肺动脉时）肺动脉高压国家自然科学名词审定委员会审定的名词关于肺动脉高压的中文译名Pulmonaryhyperten关于肺动脉高压的中文译名Pulmonaryarterialhypertension应译为什么？“Pulmonaryarterialhypertension”直译为“肺动脉的高压”“Pulmonaryarteryhypertension”直译为“肺动脉高压”“arterial”体现这一类型肺动脉高压的特点直接的、导致肺动脉本身的血管结构异常的一类肺动脉高压译为“肺动脉高压”无法体现出疾病特征译为“动脉性肺动脉高压”似更为合适——RubinLJ,etal.Chest2004;126;7-10关于肺动脉高压的中文译名Pulmonaryarterial1.1特发性肺动脉高压

1.2遗传性肺动脉高压

BMPR2

ALK1,endoglin

unknown1.3药物或毒素相关性肺动脉高压1.4疾病相关性肺动脉高压

–

结缔组织疾病

–HIV感染

–

门脉高压

–

先天性心脏病

–

血吸虫病

–

慢性溶血性贫血1.5新生儿持续性肺动脉高压收缩功能不全舒张功能不全瓣膜疾病

慢性阻塞性肺疾病

间质性肺病

睡眠呼吸障碍

肺泡低通气综合征

长期居住高原环境肺部发育异常血液系统疾病：骨髓增生异常、脾切除系统性疾病

结节病、肺组织细胞增多症X，肺平滑肌瘤病、神经纤维瘤、血管炎

代谢性疾病

糖原累积症、高雪病、甲状腺疾病

其他：肿瘤阻塞、纤维纵隔炎、慢性肾功能衰竭透析治疗1.动脉性肺动脉高压1’.肺静脉闭塞病、肺毛细血管瘤样增生症2.左心疾病相关性肺动脉高压3.肺部疾病和/或低氧相关性肺动脉高压4.慢性血栓栓塞性肺动脉高压5.其他肺动脉高压的分类（DanaPoint,2008）1.1特发性肺动脉高压收缩功能不全慢性阻塞性肺基本概念肺动脉高压（pulmonaryhypertension,PH）是由已知或未知原因引起肺动脉内压力异常升高的疾病或病理生理综合征，存在肺循环障碍与右心高负荷，可导致右心衰竭甚至死亡。肺动脉高压在临床常见，是严重危害人民健康的医疗保健问题。基本概念肺动脉高压（pulmonaryhypertensi血流动力学诊断标准在海平面、静息状态下，平均肺动脉压（mPAP）≥25mmHg右心导管检查为测定肺动脉压力的“金标准”，是临床诊断肺动脉高压的确诊依据绝大多数多普勒超声心动图估测三尖瓣峰流速>3.4m/s或肺动脉收缩压>50mmHg的患者最终可确诊为PH诊断标准血流动力学诊断标准诊断标准动脉性肺动脉高压动脉性肺动脉高压（PAH）是指病变直接累及肺动脉并引起肺动脉结构和功能异常的肺动脉高压血流动力学诊断标准：mPAP≥25mmHg，PCWP≤15mmHg，心输出量正常或降低特发性肺动脉高压（IPAH）是指原因不明的PAH，过去被称为原发性肺动脉高压（PPH）动脉性肺动脉高压动脉性肺动脉高压（PAH）是指病变直接累及肺肺动脉高压的症状肺动脉高压的共同症状呼吸困难(最常见的症状，劳力性）其它症状：胸痛晕厥疲乏咯血声嘶肺动脉高压的病因症状先天性心脏病：自幼心脏杂音易感冒差异性紫绀蹲踞现象等结缔组织病：皮肤粘膜关节骨骼等异常栓塞性疾病：静脉血栓的相关表现呼吸系统疾病：职业史慢性咳、痰、喘病史肺动脉高压的症状肺动脉高压的共同症状肺动脉高压的体征呼吸频率增快、脉搏频速、细小右心衰竭时可见颈静脉充盈胸骨左下缘有抬举性搏动，反映右心室增大P2亢进、分裂、左侧第二肋间可闻及收缩期喷射音及喷射性杂音胸骨左缘第4-5肋间可闻及三尖瓣全收缩期反流性杂音肺动脉高压的体征呼吸频率增快、脉搏频速、细小肺动脉高压的体征重视肺动脉高压病因体征的检查肺部听诊、睡眠呼吸异常等先心病和瓣膜病心脏杂音听诊肝掌、蜘蛛痣杵状指（趾）、鼻出血等皮肤、关节、粘膜、骨骼的变化肺动脉高压的体征重视肺动脉高压病因体征的检查肺动脉高压的早期诊断如何早期诊断是临床医师面临的一个挑战！加强高危患者的筛查家族肺动脉高压病史结缔组织疾病16%（4.9%-38%）的系统性硬皮病患者合并PHSLE：4.3%-43%的患者合并PH先天性心脏病门脉高压:1%-6%的门脉高压患者合并PH应用减肥药物史HumbertM,etal.AmJRespirCritCareMed.2006,173:1023–30RollaG,etal.JRheumatol2000;27:1693–1698WinslowTM,AmHeartJ1993;125:1117–1122肺动脉高压的早期诊断如何早期诊断是临床医师面临的一个挑战！H肺动脉高压的早期诊断增强诊断意识，重视非特异性检查的提示诊断价值（症状、体征、心电图、胸片）症状：NIH注册研究资料：活动后呼吸困难是最常见症状，见于60%的PPH患者心绞痛样胸痛：40%晕厥：40%活动后呼吸困难，尤其是没有明显的心肺疾病征象，或不能完全用基础心肺疾病解释；乏力体征：P2增强，三尖瓣区全收缩期杂音；颈静脉怒张、肝脏肿大、下肢水肿等；PAH患者，肺部听诊常正常。肺动脉高压的早期诊断增强诊断意识，重视非特异性检查的提示诊断肺动脉高压的早期诊断仔细查体，识别有鉴别诊断意义的体征：心脏杂音——提示先天性心脏病相关肺动脉高压、左心疾病相关肺动脉高压？皮疹、关节炎、指端硬化、雷诺现象——结缔组织疾病相关肺动脉高压？肺血管杂音——CTEPH?动脉炎？脾大、黄疸、蜘蛛痣——门脉高压相关性肺动脉高压？肺动脉高压的早期诊断仔细查体，识别有鉴别诊断意义的体征：肺动脉高压的早期诊断心电图：反映：右心室肥大或负荷增加，右房扩大；对于重度PH，其敏感性55%，特异性70%；AhearnGS,etal.Chest2002;122:524–7.肺动脉高压的早期诊断心电图：AhearnGS,etal肺动脉高压的早期诊断胸片：肺动脉主干增宽，右心增大等征象；鉴别并存的其他或基础疾病肺动脉高压的早期诊断胸片：肺动脉高压的诊断

诊断步骤肺动脉高压的筛查

病因筛查血流动力学诊断

严重程度评估

肺动脉高压的诊断诊断步骤肺动脉高压的诊断

肺动脉高压的筛查——心脏超声

影像：右心房和右心室扩大，肺动脉内径增宽和顺应性下降，三尖瓣反流，室间隔平直或反常运动，心包积液，卵圆孔重新开放等心脏声学造影:对先心病、卵圆孔重新开放具诊断价值三尖瓣反流速度<2.8m/s或sPAP<36mmHg，可排除PH三尖瓣反流速度>3.4m/s或sPAP>50mmHg，可诊断PH当三尖瓣反流速度在2.8～3.4m/s或sPAP介于36～50mmHg之间时，需进行右心导管检查肺动脉高压的诊断肺动脉高压的筛查——心脏超声肺动脉高压的诊断

肺动脉高压的病因筛查

血液学及免疫学检查血常规血沉CRP动脉血气分析凝血功能血清自身抗体甲状腺功能肝肾功能肝炎标记物HIV抗体肺功能除外肺病病变所致肺动脉高压PAH患者一般呈轻度限制性通气功能障碍和弥散功能障碍肺动脉高压的诊断肺动脉高压的病因筛查肺动脉高压的诊断

肺动脉高压的病因筛查

肺灌注/通气显像呈肺段分布的灌注缺损与通气显像不匹配，提示CTEPH完全正常可除外CTEPH亚段分布或“斑片状”灌注缺损或完全正常应考虑PAH注意假阳性表现肺动脉肉瘤、大动脉炎（肺型）、肺静脉闭塞病和血管外压等同样可见肺灌注/通气不匹配的现象，需要进一步鉴别肺动脉高压的诊断肺动脉高压的病因筛查肺动脉高压的诊断

肺动脉高压的病因筛查

CT检查

HRCT对肺部疾病的诊断价值间质性肺病、肺气肿，淋巴结疾病、胸膜阴影、胸腔积液对肿瘤、纤维素性纵隔炎等引起的PH也有较高的诊断价值CTPA对肺动脉高压的诊断价值可观察到肺动脉内的栓子情况及病变程度可提示PH的存在肺动脉高压的诊断肺动脉高压的病因筛查肺动脉高压的诊断

肺动脉高压的病因筛查

核磁共振检查（MRI）评价心肺循环的病理和功能改变，评价疾病严重程度肺动脉造影鉴别肺血管肿瘤、肺血管炎和肺动静脉畸形CTEPH常规术前检查多导睡眠呼吸监测明确是否存在睡眠呼吸障碍腹部超声除外肝硬化和/或门静脉高压肺动脉高压的诊断肺动脉高压的病因筛查肺动脉高压的诊断

PAH的血流动力学检查检查目的明确诊断和量化PH，评价患者的严重程度，考虑使用PAH靶向药物治疗或评价药物治疗效果先天性心脏病术前检查和评估进行急性血管药物反应试验右心导管检查需要监测的参数包括心率、血压PAP（收缩压、舒张压、平均压）PCWP肺循环和体循环血管阻力动脉和混合静脉血氧饱和度肺动脉高压的诊断PAH的血流动力学检查右心导管检查的常用路径右心导管检查的常用路径PH的血流动力学诊断定义特点临床分型PHmPAP≥25mmHgall毛细血管前PHmPAP≥25mmHgPCWP≤15mmHg1.PAH3.肺部疾病致PH4.CTEPH5.多种因素或不明原因PH毛细血管后PHmPAP≥25mmHgPCWP>15mmHg2.左心疾病致PHPH的血流动力学诊断定义特点临床分型PHmPAP≥25mmH肺动脉高压的诊断

PAH严重程度评估

WHO功能分级分级

描述Ⅰ级日常活动不受限。一般体力活动不会引起呼吸困难、疲乏、胸痛或晕厥前兆。Ⅱ级日常活动轻度受限。休息时无不适，但一般体力活动会导致呼吸困难、疲乏、胸痛或晕厥前兆。Ⅲ级体力活动明显受限。休息时无不适，但轻微活动即可加重呼吸困难、疲乏、胸痛或晕厥。Ⅳ级不能进行任何体力活动，即使在休息时也会出现右心衰竭的征象。肺动脉高压的诊断PAH严重程度评估分级肺动脉高压的诊断

PAH严重程度评估

6分钟步行试验（6MWT）主要用于PAH患者活动能力和预后的评价MiyamotoS,etal.AmJRespirCritCareMed2000;161:487–92.肺动脉高压的诊断PAH严重程度评估MiyamotoS,肺动脉高压的诊断

PAH严重程度评估

心肺运动试验（CPET）不受主观因素的影响，对患者的功能状态评价更为客观目前更多地用于临床研究，尚未普及生物标记物BNP

CTnI尿酸ET-1

——与肺动脉高压的预后相关肺动脉高压的诊断PAH严重程度评估肺动脉高压诊断流程肺动脉高压诊断流程肺动脉高压诊断流程（续）肺动脉高压诊断流程（续）提高PH诊断意识，加强鉴别诊断PH病因筛查涉及多学科，要做出明确诊断有时颇为困难，漏诊和误诊率很高对于PH病因筛查需要具备多学科的知识或多学科的专家团队（呼吸、心血管、风湿、血液、影像等）既要遵照临床指南，识别高危患者，筛查病因，又要注重临床实践，积累临床经验，提高诊断水平不能仅凭不全面的检查和较少的临床经验就草率诊断IPAH，并告之是“绝症”提高PH诊断意识，加强鉴别诊断PH病因筛查涉及多学科，要做出动脉性肺动脉高压的治疗

一般处理与基础治疗

针对PAH发病机制的药物治疗

介入及外科手术治疗

动脉性肺动脉高压的治疗一般处理与基础治疗动脉性肺动脉高压的治疗

一般处理与基础治疗原发病和致病因素的治疗健康教育氧疗：保证休息及运动时血氧饱和度〉90%抗凝利尿地高辛：用于PAH合并房颤心室率增快的患者动脉性肺动脉高压的治疗一般处理与基础治疗肺动脉高压的抗凝治疗理论依据研究证实，某些PAH患者存在肺动脉原位血栓形成肺动脉高压、右心衰竭患者，VTE危险性增加临床研究针对IPAH患者的三项非对照性研究，均支持抗凝治疗其中一项研究显示，抗凝治疗可改善患者预后FusterV,etal.Circulation.1984;70:580–7.RichS,etal.NEnglJMed.1992;327:76–81.FrankH,etal.Chest.1997;112:714–21.肺动脉高压的抗凝治疗理论依据FusterV,etal.肺动脉高压的抗凝治疗适应证目前推荐，大多数PAH、CTEPH患者应抗凝治疗对于门脉高压相关性PAH、某些结缔组织疾病相关PAH患者，消化道出血风险增加，权衡利弊，慎重应用临床应用华法林，监测INRPAH患者：建议INR：1.5-2.5CTEPH患者：建议INR：2.0-3.0McLaughlinVV,etal.J.Am.Coll.Cardiol.2009;53;1573-1619McGoonM,etal.Chest.2004,126:14-34肺动脉高压的抗凝治疗适应证McLaughlinVV,et肺动脉高压的常规药物治疗

利尿剂主要用于：右心衰竭患者，改善症状药物选择：个体反应性、医师临床经验临床监测：患者体重、电解质、肾功能强心剂主要用于：房性快速心律失常以降低心室率小剂量应用McLaughlinVV,etal.J.Am.Coll.Cardiol.2009;53;1573-1619McGoonM,etal.Chest.2004,126:14-34肺动脉高压的常规药物治疗

利尿剂McLaughlinVV,动脉性肺动脉高压的治疗

针对PAH发病机制的药物治疗（靶向治疗）钙通道阻滞剂前列环素及其类似物内皮素受体拮抗剂磷酸二酯酶-5抑制剂正在开发的K通道激动剂、鸟甘酸环化酶激动剂等动脉性肺动脉高压的治疗针对PAH发病机制的药物治疗（靶向治钙通道阻滞剂的应用药物的应用方法有效剂量相对较大硝苯地平：60-120mg/d，地尔硫卓：180-720mg/d，氨氯地平：20mg/d注意个体差异性，从小剂量开始，逐渐加量停药也须密切监测，切记：嘱患者，不可自行突然停药密切监测不良反应扩张外周血管——体循环低血压，头晕、头痛扩张外周血管——足、踝、下肢肿胀松弛食管括约肌——反酸、烧心地尔硫卓负性心率作用——心率减慢如症状加重，判断原因：肺动脉高压病情加重？CCB不良反应？SitbonO,etal.Circulation,2005,111(23):3105-3111陆慰萱，王辰主编.肺循环病学.2007,383-385钙通道阻滞剂的应用药物的应用方法SitbonO,eta动脉性肺动脉高压的治疗

前列环素及其类似物前列环素是花生四烯酸的代谢产物，是很强的肺血管舒张剂和血小板聚集抑制剂，还具有内皮细胞保护和抗增殖的特性已证实能有效治疗PAH的前列环素及其类似物包括：依前列醇(Epoprostenol)，曲前列素（Treprostinil），贝前列素（Beraprost），伊洛前列素（Iloprost）我国已批准上市的前列环素类似物有吸入制剂伊洛前列素和口服贝前列素动脉性肺动脉高压的治疗前列环素及其类似物动脉性肺动脉高压的治疗

内皮素受体拮抗剂波生坦（Bosentan）、塞塔生坦（Sitaxsentan）、安立生坦（Ambrisentan）波生坦为口服制剂，起始量62.5mgbid，治疗4周后，加量至125mgbid维持治疗主要副作用是肝功能异常，需要每月检测一次肝功能。其他的副作用包括：血红蛋白减少、贫血、致畸、睾丸萎缩、男性不育、液体滞留和下肢水肿波生坦可用于WHO功能III和IV级的PAH患者安立生坦已上市，肝功能异常的副作用降低动脉性肺动脉高压的治疗内皮素受体拮抗剂动脉性肺动脉高压的治疗

磷酸二酯酶-5抑制剂机理PDE-5抑制剂增加细胞内cGMP浓度，介导血管舒张和抑制血管平滑肌细胞增殖作用PDE-5在人类肺内高表达，PAH患者PDE-5基因表达和活性增强西地那非、伐地那非等应用药物：西地那非（Revatio）：20mg，口服，TID我国尚未批准用于肺动脉高压的治疗动脉性肺动脉高压的治疗磷酸二酯酶-5抑制剂动脉性肺动脉高压的治疗

药物联合治疗

–提高疗效，降低副作用长期静脉应用依前列醇效果不佳，加用西地那非血流动力学明显改善波生坦联合西地那非药代动力学的相互作用，西地那非增加波生坦的血浆浓度西地那非联合NO吸入增强NO吸入的降压疗效，防止NO突然停用时的肺血管收缩西地那非联合吸入依洛前列素肺血管阻力降低更为显著……动脉性肺动脉高压的治疗药物联合治疗–提高疗效，降低副作用动脉性肺动脉高压的治疗

药物联合治疗

–用药策略先用一种药物，治疗不理想，加用另外一种药物在一开始治疗时即联合使用两种药物早期重击（hithardandearly）药物联合治疗

–存在的问题联合治疗的时机联合治疗的目标联合治疗是否优于单一治疗哪些药物联合具有协同作用？哪些药物联合有害？……动脉性肺动脉高压的治疗药物联合治疗–用药策略治疗目标

1PAHpatientsatFCIIhaveslightlimitationsofphysicalactivitywhichcan

bemeasuredbya6-minutewalkdistance(6MWD)of400–500mand

anear-normalcardiacindex(CI)2“ThegoalintreatingPAHpatientsistoimproveWHOfunctionalclassIIIandIVpatientstofunctionalclassIorII.1”References:1.BarstRJ,etal.JAmCollCardiol2009;54(SupplS):S78-84.2.GalièN,etal.Lancet2008;371:2093–2100.治疗目标1PAHpatientsatFCIIha治疗目标2:预防PAH的进展Earlytreatment,continualmonitoring&treatmentescalationDevelopedfrominformationin:GalieN,etal.Lancet2008;371:2093--2100.BarstRJetal.NEngJMed1996;334:296-301.D’Alonzoetal.,AnnInternMed1991;115:343-9.治疗目标2:预防PAH的进展Earlytreatmen其他类型的肺动脉高压左心疾病相关性PH肺部疾病和（或）低氧所致PHCTEPH未明多因素机制所致肺动脉高压其他类型的肺动脉高压左心疾病相关性PH其他类型的肺动脉高压左心疾病相关性PH诊断方法和PAH类似。超声心动图是筛查左心疾病相关PH的最佳手段，但必须通过心导管检查测量PCWP或左心室舒张末压来确定左心疾病相关PH针对左心疾病进行有效治疗不推荐对左心疾病相关PH患者进行靶向药物治疗，而对于“不成比例性PH”可试用靶向药物治疗其他类型的肺动脉高压左心疾病相关性PH其他类型的肺动脉高压肺部疾病和（或）低氧所致PH多为轻度压力升高，mPAP很少超过40mmHg。部分COPD患者表现为重度PH，称为“不成比例性PH”呼吸困难和疲劳是慢性肺疾病和PH的共同症状，当症状严重程度不能用肺功能的降低完全解释，或右心衰竭的体征进一步发展时，需要对慢性肺部疾病的患者进行PH的评估严重的低氧血症、过度通气和弥散降低是提示合并PH的重要指标一旦怀疑合并PH就应该进行超声心动图检查确诊PH仍然依靠右心导管检查其他类型的肺动脉高压肺部疾病和（或）低氧所致PH其他类型的肺动脉高压肺部疾病和（或）低氧所致PH右心导管检查适应证已确诊肺动脉高压准备行手术治疗的患者（肺移植，肺减容）频繁发作的心力衰竭超声心动图无法确诊，但高度怀疑的病例治疗主要根据原发病进行合理治疗长程氧疗有助于延缓COPD相关性PH的进展目前不推荐使用常规的血管扩张剂靶向治疗药物治疗的安全性和有效性缺乏充分证据不支持mPAP<40mmHg的COPD或间质性肺疾病相关PH患者应用靶向药物治疗其他类型的肺动脉高压肺部疾病和（或）低氧所致PH其他类型的肺动脉高压CTEPH是肺动脉高压最常见的类型之一，约40%以上的CTEPH患者无急性肺栓塞病史脾切除术、治疗脑积水的脑室分流术、长期中心静脉置管、炎症性肠病和骨髓炎等都是CTEPH的危险因素任何无法解释的PH都应评估是否存在CTEPHCTEPH的诊断标准mPAP≥25mmHg，PCWP≤15mmHg，弹性肺动脉（主、叶、段、亚段）存在多发慢性/机化的闭塞性血栓/栓子其他类型的肺动脉高压CTEPH其他类型的肺动脉高压CTEPH肺动脉血栓内膜剥脱术可治愈CTEPH，近中心的机化血栓是理想的手术指征治疗方案应根据多学科间的讨论结果而制定长期抗凝治疗，调节INR至2.0～3.0靶向治疗药物可能对部分CTEPH患者起治疗作用，下述患者可试用靶向治疗无法行手术治疗的患者适当地改善血液动力学的术前准备治疗肺动脉内膜剥脱术后症状性残余/复发的CTEPH无法行肺动脉内膜剥脱术的严重患者，可进行肺移植其他类型的肺动脉高压CTEPH其他类型的肺动脉高压未明多因素机制所致肺动脉高压包括骨髓增生异常等血液系统疾病血管炎和结节病等系统性疾病甲状腺疾病糖原累积症等代谢性疾病肿瘤阻塞纤维化性纵隔炎慢性肾功能不全等主要针对原发病进行治疗其他类型的肺动脉高压未明多因素机制所致肺动脉高压严重度及预后评估指标预后较好预后因子预后较差无右室衰竭的临床证据有慢症状恶化的速度快无晕厥有I,II级WHO心功能分级IV级更长(>500米)*6分钟步行距离更短(<300米)峰值氧耗量

>15ml/min/kg心肺运动试验峰值氧耗量<12ml/min/kg正常或接近正常血浆BNP/NT-proBNP水平很高且正在升高无心包积液三尖瓣环收缩期运动幅度>2.0cm超声心动图发现心包积液三尖瓣环收缩期运动幅度<1.5cm右房压

<8mmHg且

CI≥2.5L/min/m2血流动力学参数右房压>15mmHg或CI≤2.0L/min/m2严重度及预后评估指标预后较好预后因子预后较差无右室衰竭的临床临床上恶化的标志水肿增加和/或需要增加利尿剂的治疗剂量新发心绞痛或心绞痛的症状加重、频率增加出现晕厥或晕厥的频率增加（需要立即注意）出现室上性心律失常临床上恶化的标志水肿增加和/或需要增加利尿剂的治疗剂量恶化患者的急救氧疗利尿：静脉使用利尿剂心律失常的治疗（室上速、房颤、房扑）：使用对心肌无负性肌力的药物（胺碘酮）低血压的处理心室率不快：多巴胺心室率较快：多巴酚丁胺补充血容量？恶化患者的急救氧疗恶化患者的急救靶向治疗药物依前列醇Rho激酶抑制剂-盐酸法舒地尔吸入伊洛前列素口服内皮素受体拮抗剂恶化患者的急救靶向治疗药物房间隔造口术姑息性、过渡性治疗措施建立心房内右向左分流，减轻右心室腔的压力，增加左室前负荷和左心排量双肺移植或心肺联合移植药物治疗失败患者的重要治疗选择移植后5年生存率为45％～50％外科治疗房间隔造口术外科治疗肺动脉高压的治疗展望新型靶向治疗药物的继续开发联合治疗的进一步开展基因治疗的开展…….肺动脉高压的治疗展望新型靶向治疗药物的继续开发请同道指正！请同道指正！肺动脉高压的诊治与急救

肺动脉高压的诊治与急救肺动脉高压—迅猛发展的医学领域对发病机制的认识不断深入新型靶向治疗药物不断开发大量的循证医学研究不断开展诊治指南、推荐意见不断推出1998-2008年WHO召开四届WHO肺动脉高压会议，发表更新的肺动脉高压内科治疗指南2008年2月英国和爱尔兰在《Heart》发表肺动脉高压专家共识意见肺动脉高压—迅猛发展的医学领域对发病机制的认识不断深入肺动脉高压的临床分类（Danapoint,2008）肺动脉高压的临床分类（Danapoint,2008）关于肺动脉高压的中文译名pulmonaryhypertension肺动脉高压pulmonaryarterialhypertension动脉性肺动脉高压关于肺动脉高压的中文译名pulmonaryhyperten关于肺动脉高压的中文译名Pulmonaryhypertension:肺高压？肺高压，也包括肺泡内压力增高，如呼气末正压肺高血压？肺高血压：也包括支气管动脉压力增高肺循环高压？肺循环高压：也包括单纯肺静脉或毛细血管压力增高的情况（如左心功能不全，但尚未累及肺动脉时）肺动脉高压国家自然科学名词审定委员会审定的名词关于肺动脉高压的中文译名Pulmonaryhyperten关于肺动脉高压的中文译名Pulmonaryarterialhypertension应译为什么？“Pulmonaryarterialhypertension”直译为“肺动脉的高压”“Pulmonaryarteryhypertension”直译为“肺动脉高压”“arterial”体现这一类型肺动脉高压的特点直接的、导致肺动脉本身的血管结构异常的一类肺动脉高压译为“肺动脉高压”无法体现出疾病特征译为“动脉性肺动脉高压”似更为合适——RubinLJ,etal.Chest2004;126;7-10关于肺动脉高压的中文译名Pulmonaryarterial1.1特发性肺动脉高压

1.2遗传性肺动脉高压

BMPR2

ALK1,endoglin

unknown1.3药物或毒素相关性肺动脉高压1.4疾病相关性肺动脉高压

–

结缔组织疾病

–HIV感染

–

门脉高压

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先天性心脏病

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血吸虫病

–

慢性溶血性贫血1.5新生儿持续性肺动脉高压收缩功能不全舒张功能不全瓣膜疾病

慢性阻塞性肺疾病

间质性肺病

睡眠呼吸障碍

肺泡低通气综合征

长期居住高原环境肺部发育异常血液系统疾病：骨髓增生异常、脾切除系统性疾病

结节病、肺组织细胞增多症X，肺平滑肌瘤病、神经纤维瘤、血管炎

代谢性疾病

糖原累积症、高雪病、甲状腺疾病

其他：肿瘤阻塞、纤维纵隔炎、慢性肾功能衰竭透析治疗1.动脉性肺动脉高压1’.肺静脉闭塞病、肺毛细血管瘤样增生症2.左心疾病相关性肺动脉高压3.肺部疾病和/或低氧相关性肺动脉高压4.慢性血栓栓塞性肺动脉高压5.其他肺动脉高压的分类（DanaPoint,2008）1.1特发性肺动脉高压收缩功能不全慢性阻塞性肺基本概念肺动脉高压（pulmonaryhypertension,PH）是由已知或未知原因引起肺动脉内压力异常升高的疾病或病理生理综合征，存在肺循环障碍与右心高负荷，可导致右心衰竭甚至死亡。肺动脉高压在临床常见，是严重危害人民健康的医疗保健问题。基本概念肺动脉高压（pulmonaryhypertensi血流动力学诊断标准在海平面、静息状态下，平均肺动脉压（mPAP）≥25mmHg右心导管检查为测定肺动脉压力的“金标准”，是临床诊断肺动脉高压的确诊依据绝大多数多普勒超声心动图估测三尖瓣峰流速>3.4m/s或肺动脉收缩压>50mmHg的患者最终可确诊为PH诊断标准血流动力学诊断标准诊断标准动脉性肺动脉高压动脉性肺动脉高压（PAH）是指病变直接累及肺动脉并引起肺动脉结构和功能异常的肺动脉高压血流动力学诊断标准：mPAP≥25mmHg，PCWP≤15mmHg，心输出量正常或降低特发性肺动脉高压（IPAH）是指原因不明的PAH，过去被称为原发性肺动脉高压（PPH）动脉性肺动脉高压动脉性肺动脉高压（PAH）是指病变直接累及肺肺动脉高压的症状肺动脉高压的共同症状呼吸困难(最常见的症状，劳力性）其它症状：胸痛晕厥疲乏咯血声嘶肺动脉高压的病因症状先天性心脏病：自幼心脏杂音易感冒差异性紫绀蹲踞现象等结缔组织病：皮肤粘膜关节骨骼等异常栓塞性疾病：静脉血栓的相关表现呼吸系统疾病：职业史慢性咳、痰、喘病史肺动脉高压的症状肺动脉高压的共同症状肺动脉高压的体征呼吸频率增快、脉搏频速、细小右心衰竭时可见颈静脉充盈胸骨左下缘有抬举性搏动，反映右心室增大P2亢进、分裂、左侧第二肋间可闻及收缩期喷射音及喷射性杂音胸骨左缘第4-5肋间可闻及三尖瓣全收缩期反流性杂音肺动脉高压的体征呼吸频率增快、脉搏频速、细小肺动脉高压的体征重视肺动脉高压病因体征的检查肺部听诊、睡眠呼吸异常等先心病和瓣膜病心脏杂音听诊肝掌、蜘蛛痣杵状指（趾）、鼻出血等皮肤、关节、粘膜、骨骼的变化肺动脉高压的体征重视肺动脉高压病因体征的检查肺动脉高压的早期诊断如何早期诊断是临床医师面临的一个挑战！加强高危患者的筛查家族肺动脉高压病史结缔组织疾病16%（4.9%-38%）的系统性硬皮病患者合并PHSLE：4.3%-43%的患者合并PH先天性心脏病门脉高压:1%-6%的门脉高压患者合并PH应用减肥药物史HumbertM,etal.AmJRespirCritCareMed.2006,173:1023–30RollaG,etal.JRheumatol2000;27:1693–1698WinslowTM,AmHeartJ1993;125:1117–1122肺动脉高压的早期诊断如何早期诊断是临床医师面临的一个挑战！H肺动脉高压的早期诊断增强诊断意识，重视非特异性检查的提示诊断价值（症状、体征、心电图、胸片）症状：NIH注册研究资料：活动后呼吸困难是最常见症状，见于60%的PPH患者心绞痛样胸痛：40%晕厥：40%活动后呼吸困难，尤其是没有明显的心肺疾病征象，或不能完全用基础心肺疾病解释；乏力体征：P2增强，三尖瓣区全收缩期杂音；颈静脉怒张、肝脏肿大、下肢水肿等；PAH患者，肺部听诊常正常。肺动脉高压的早期诊断增强诊断意识，重视非特异性检查的提示诊断肺动脉高压的早期诊断仔细查体，识别有鉴别诊断意义的体征：心脏杂音——提示先天性心脏病相关肺动脉高压、左心疾病相关肺动脉高压？皮疹、关节炎、指端硬化、雷诺现象——结缔组织疾病相关肺动脉高压？肺血管杂音——CTEPH?动脉炎？脾大、黄疸、蜘蛛痣——门脉高压相关性肺动脉高压？肺动脉高压的早期诊断仔细查体，识别有鉴别诊断意义的体征：肺动脉高压的早期诊断心电图：反映：右心室肥大或负荷增加，右房扩大；对于重度PH，其敏感性55%，特异性70%；AhearnGS,etal.Chest2002;122:524–7.肺动脉高压的早期诊断心电图：AhearnGS,etal肺动脉高压的早期诊断胸片：肺动脉主干增宽，右心增大等征象；鉴别并存的其他或基础疾病肺动脉高压的早期诊断胸片：肺动脉高压的诊断

诊断步骤肺动脉高压的筛查

病因筛查血流动力学诊断

严重程度评估

肺动脉高压的诊断诊断步骤肺动脉高压的诊断

肺动脉高压的筛查——心脏超声

影像：右心房和右心室扩大，肺动脉内径增宽和顺应性下降，三尖瓣反流，室间隔平直或反常运动，心包积液，卵圆孔重新开放等心脏声学造影:对先心病、卵圆孔重新开放具诊断价值三尖瓣反流速度<2.8m/s或sPAP<36mmHg，可排除PH三尖瓣反流速度>3.4m/s或sPAP>50mmHg，可诊断PH当三尖瓣反流速度在2.8～3.4m/s或sPAP介于36～50mmHg之间时，需进行右心导管检查肺动脉高压的诊断肺动脉高压的筛查——心脏超声肺动脉高压的诊断

肺动脉高压的病因筛查

血液学及免疫学检查血常规血沉CRP动脉血气分析凝血功能血清自身抗体甲状腺功能肝肾功能肝炎标记物HIV抗体肺功能除外肺病病变所致肺动脉高压PAH患者一般呈轻度限制性通气功能障碍和弥散功能障碍肺动脉高压的诊断肺动脉高压的病因筛查肺动脉高压的诊断

肺动脉高压的病因筛查

肺灌注/通气显像呈肺段分布的灌注缺损与通气显像不匹配，提示CTEPH完全正常可除外CTEPH亚段分布或“斑片状”灌注缺损或完全正常应考虑PAH注意假阳性表现肺动脉肉瘤、大动脉炎（肺型）、肺静脉闭塞病和血管外压等同样可见肺灌注/通气不匹配的现象，需要进一步鉴别肺动脉高压的诊断肺动脉高压的病因筛查肺动脉高压的诊断

肺动脉高压的病因筛查

CT检查

HRCT对肺部疾病的诊断价值间质性肺病、肺气肿，淋巴结疾病、胸膜阴影、胸腔积液对肿瘤、纤维素性纵隔炎等引起的PH也有较高的诊断价值CTPA对肺动脉高压的诊断价值可观察到肺动脉内的栓子情况及病变程度可提示PH的存在肺动脉高压的诊断肺动脉高压的病因筛查肺动脉高压的诊断

肺动脉高压的病因筛查

核磁共振检查（MRI）评价心肺循环的病理和功能改变，评价疾病严重程度肺动脉造影鉴别肺血管肿瘤、肺血管炎和肺动静脉畸形CTEPH常规术前检查多导睡眠呼吸监测明确是否存在睡眠呼吸障碍腹部超声除外肝硬化和/或门静脉高压肺动脉高压的诊断肺动脉高压的病因筛查肺动脉高压的诊断

PAH的血流动力学检查检查目的明确诊断和量化PH，评价患者的严重程度，考虑使用PAH靶向药物治疗或评价药物治疗效果先天性心脏病术前检查和评估进行急性血管药物反应试验右心导管检查需要监测的参数包括心率、血压PAP（收缩压、舒张压、平均压）PCWP肺循环和体循环血管阻力动脉和混合静脉血氧饱和度肺动脉高压的诊断PAH的血流动力学检查右心导管检查的常用路径右心导管检查的常用路径PH的血流动力学诊断定义特点临床分型PHmPAP≥25mmHgall毛细血管前PHmPAP≥25mmHgPCWP≤15mmHg1.PAH3.肺部疾病致PH4.CTEPH5.多种因素或不明原因PH毛细血管后PHmPAP≥25mmHgPCWP>15mmHg2.左心疾病致PHPH的血流动力学诊断定义特点临床分型PHmPAP≥25mmH肺动脉高压的诊断

PAH严重程度评估

WHO功能分级分级

描述Ⅰ级日常活动不受限。一般体力活动不会引起呼吸困难、疲乏、胸痛或晕厥前兆。Ⅱ级日常活动轻度受限。休息时无不适，但一般体力活动会导致呼吸困难、疲乏、胸痛或晕厥前兆。Ⅲ级体力活动明显受限。休息时无不适，但轻微活动即可加重呼吸困难、疲乏、胸痛或晕厥。Ⅳ级不能进行任何体力活动，即使在休息时也会出现右心衰竭的征象。肺动脉高压的诊断PAH严重程度评估分级肺动脉高压的诊断

PAH严重程度评估

6分钟步行试验（6MWT）主要用于PAH患者活动能力和预后的评价MiyamotoS,etal.AmJRespirCritCareMed2000;161:487–92.肺动脉高压的诊断PAH严重程度评估MiyamotoS,肺动脉高压的诊断

PAH严重程度评估

心肺运动试验（CPET）不受主观因素的影响，对患者的功能状态评价更为客观目前更多地用于临床研究，尚未普及生物标记物BNP

CTnI尿酸ET-1

——与肺动脉高压的预后相关肺动脉高压的诊断PAH严重程度评估肺动脉高压诊断流程肺动脉高压诊断流程肺动脉高压诊断流程（续）肺动脉高压诊断流程（续）提高PH诊断意识，加强鉴别诊断PH病因筛查涉及多学科，要做出明确诊断有时颇为困难，漏诊和误诊率很高对于PH病因筛查需要具备多学科的知识或多学科的专家团队（呼吸、心血管、风湿、血液、影像等）既要遵照临床指南，识别高危患者，筛查病因，又要注重临床实践，积累临床经验，提高诊断水平不能仅凭不全面的检查和较少的临床经验就草率诊断IPAH，并告之是“绝症”提高PH诊断意识，加强鉴别诊断PH病因筛查涉及多学科，要做出动脉性肺动脉高压的治疗

一般处理与基础治疗

针对PAH发病机制的药物治疗

介入及外科手术治疗

动脉性肺动脉高压的治疗一般处理与基础治疗动脉性肺动脉高压的治疗

一般处理与基础治疗原发病和致病因素的治疗健康教育氧疗：保证休息及运动时血氧饱和度〉90%抗凝利尿地高辛：用于PAH合并房颤心室率增快的患者动脉性肺动脉高压的治疗一般处理与基础治疗肺动脉高压的抗凝治疗理论依据研究证实，某些PAH患者存在肺动脉原位血栓形成肺动脉高压、右心衰竭患者，VTE危险性增加临床研究针对IPAH患者的三项非对照性研究，均支持抗凝治疗其中一项研究显示，抗凝治疗可改善患者预后FusterV,etal.Circulation.1984;70:580–7.RichS,etal.NEnglJMed.1992;327:76–81.FrankH,etal.Chest.1997;112:714–21.肺动脉高压的抗凝治疗理论依据FusterV,etal.肺动脉高压的抗凝治疗适应证目前推荐，大多数PAH、CTEPH患者应抗凝治疗对于门脉高压相关性PAH、某些结缔组织疾病相关PAH患者，消化道出血风险增加，权衡利弊，慎重应用临床应用华法林，监测INRPAH患者：建议INR：1.5-2.5CTEPH患者：建议INR：2.0-3.0McLaughlinVV,etal.J.Am.Coll.Cardiol.2009;53;1573-1619McGoonM,etal.Chest.2004,126:14-34肺动脉高压的抗凝治疗适应证McLaughlinVV,et肺动脉高压的常规药物治疗

利尿剂主要用于：右心衰竭患者，改善症状药物选择：个体反应性、医师临床经验临床监测：患者体重、电解质、肾功能强心剂主要用于：房性快速心律失常以降低心室率小剂量应用McLaughlinVV,etal.J.Am.Coll.Cardiol.2009;53;1573-1619McGoonM,etal.Chest.2004,126:14-34肺动脉高压的常规药物治疗

利尿剂McLaughlinVV,动脉性肺动脉高压的治疗

针对PAH发病机制的药物治疗（靶向治疗）钙通道阻滞剂前列环素及其类似物内皮素受体拮抗剂磷酸二酯酶-5抑制剂正在开发的K通道激动剂、鸟甘酸环化酶激动剂等动脉性肺动脉高压的治疗针对PAH发病机制的药物治疗（靶向治钙通道阻滞剂的应用药物的应用方法有效剂量相对较大硝苯地平：60-120mg/d，地尔硫卓：180-720mg/d，氨氯地平：20mg/d注意个体差异性，从小剂量开始，逐渐加量停药也须密切监测，切记：嘱患者，不可自行突然停药密切监测不良反应扩张外周血管——体循环低血压，头晕、头痛扩张外周血管——足、踝、下肢肿胀松弛食管括约肌——反酸、烧心地尔硫卓负性心率作用——心率减慢如症状加重，判断原因：肺动脉高压病情加重？CCB不良反应？SitbonO,etal.Circulation,2005,111(23):3105-3111陆慰萱，王辰主编.肺循环病学.2007,383-385钙通道阻滞剂的应用药物的应用方法SitbonO,eta动脉性肺动脉高压的治疗

前列环素及其类似物前列环素是花生四烯酸的代谢产物，是很强的肺血管舒张剂和血小板聚集抑制剂，还具有内皮细胞保护和抗增殖的特性已证实能有效治疗PAH的前列环素及其类似物包括：依前列醇(Epoprostenol)，曲前列素（Treprostinil），贝前列素（Beraprost），伊洛前列素（Iloprost）我国已批准上市的前列环素类似物有吸入制剂伊洛前列素和口服贝前列素动脉性肺动脉高压的治疗前列环素及其类似物动脉性肺动脉高压的治疗

内皮素受体拮抗剂波生坦（Bosentan）、塞塔生坦（Sitaxsentan）、安立生坦（Ambrisentan）波生坦为口服制剂，起始量62.5mgbid，治疗4周后，加量至125mgbid维持治疗主要副作用是肝功能异常，需要每月检测一次肝功能。其他的副作用包括：血红蛋白减少、贫血、致畸、睾丸萎缩、男性不育、液体滞留和下肢水肿波生坦可用于WHO功能III和IV级的PAH患者安立生坦已上市，肝功能异常的副作用降低动脉性肺动脉高压的治疗内皮素受体拮抗剂动脉性肺动脉高压的治疗

磷酸二酯酶-5抑制剂机理PDE-5抑制剂增加细胞内cGMP浓度，介导血管舒张和抑制血管平滑肌细胞增殖作用PDE-5在人类肺内高表达，PAH患者PDE-5基因表达和活性增强西地那非、伐地那非等应用药物：西地那非（Revatio）：20mg，口服，TID我国尚未批准用于肺动脉高压的治疗动脉性肺动脉高压的治疗磷酸二酯酶-5抑制剂动脉性肺动脉高压的治疗

药物联合治疗

–提高疗效，降低副作用长期静脉应用依前列醇效果不佳，加用西地那非血流动力学明显改善波生坦联合西地那非药代动力学的相互作用，西地那非增加波生坦的血浆浓度西地那非联合NO吸入增强NO吸入的降压疗效，防止NO突然停用时的肺血管收缩西地那非联合吸入依洛前列素肺血管阻力降低更为显著……动脉性肺动脉高压的治疗药物联合治疗–提高疗效，降低副作用动脉性肺动脉高压的治疗

药物联合治疗

–用药策略先用一种药物，治疗不理想，加用另外一种药物在一开始治疗时即联合使用两种药物早期重击（hithardandearly）药物联合治疗

–存在的问题联合治疗的时机联合治疗的目标联合治疗是否优于单一治疗哪些药物联合具有协同作用？哪些药物联合有害？……动脉性肺动脉高压的治疗药物联合治疗–用药策略治疗目标

1PAHpatientsatFCIIhaveslightlimitationsofphysicalactivitywhichcan

bemeasuredbya6-minutewalkdistance(6MWD)of400–500mand

anear-normalcardiacindex(CI)2“ThegoalintreatingPAHpatientsistoimproveWHOfunctionalclassIIIandIVpatientstofunctionalclassIorII.1”References:1.BarstRJ,etal.JAmCollCardiol2009;54(SupplS):S78-84.2.GalièN,etal.Lancet2008;371:2093–2100.治疗目标1PAHpatientsatFCIIha治疗目标2:预防PAH的进展Earlytreatment,continualmonitoring&treatmentescalationDevelopedfrominformationin:GalieN,etal.Lancet2008;371:2093--2100.BarstRJetal.NEngJMed1996;334:296-301.D’Alonzoetal.,AnnInternMed1991;115:343-9.治疗目标2:预防PAH的进展Earlytreatmen其他类型的肺动脉高压左心疾病相关性