2022年医学专题-第19篇-镇痛药(09101用)

第十九章镇

痛药1第一页，共四十二页。第一节概述

疼痛是一种因实际的或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪甚或心血管和呼吸方面的变化。

它既是机体的一种保护性机制，提醒机体避开或处理伤害，也是临床许多疾病的常见(chánɡjiàn)症状。剧烈疼痛不仅给患者带来痛苦和紧张不安等情绪反应，还可引起机体生理功能紊乱，甚至诱发休克。控制疼痛是临床药物治疗的主要目的之一。2第二页，共四十二页。躯体痛（Somaticpain)：快痛、慢痛，对机械性、化学性、炎症性、温度性刺激均敏感。内脏痛（Visceralpain)：对牵张、炎症刺激敏感。神经痛

(Neuropathicpain)：多由神经损伤或兴奋性增高引起(yǐnqǐ)，呈发作性或持续性，一般镇痛药无效。

3第三页，共四十二页。

痛觉及其传导(chuándǎo)通路机体受到伤害性刺激时产生的不愉快感觉。痛觉感受器受刺激传入神经感觉中枢麻醉药解热(jiěrè)镇痛药镇痛药概述(ɡàishù)4第四页，共四十二页。可缓解疼痛(téngtòng)的药物镇痛药—作用于中枢，选择性消除或缓解痛的感觉，不影响(yǐngxiǎng)意识及其他感觉。剧痛解热镇痛药—外周作用为主。减少炎性介质对感觉神经末梢的刺激。钝痛麻醉药—局麻药阻断外周神经冲动传导,痛觉不能传达给大脑卡马西平等解痉止痛药—阿托品等5第五页，共四十二页。镇痛药发展(fāzhǎn)简史最早使用的镇痛药来自罂粟蒴果浆汁的干燥物阿片(āpiàn)(opium)1803年，德国药师Sertürner提纯出吗啡1832年，Robiquet发现甲基吗啡（可待因）1874年，二乙酰吗啡（海洛因）合成。第二次世界大战前后合成了哌替定、美沙酮等一系列具有吗啡样作用的药物，具有强大的镇痛作用，可用于各种原因引起的急、慢性疼痛。6第六页，共四十二页。镇痛药（Analgesics)是一类在不影响意识和其它感觉的情况(qíngkuàng)下，能选择性地缓解或消除疼痛及伴有的不愉快情绪（恐惧、紧张、不安等）。

镇痛药按其作用机制、缓解疼痛的强度和临床用途可以分为两大类。7第七页，共四十二页。其一是主要作用于中枢神经系统、缓解疼痛的作用较强，用于剧痛的药物，在镇痛(zhèntònɡ)时，意识清醒，其它感觉不受影响，但能成瘾，这类镇痛(zhèntònɡ)药称为麻醉性镇痛(zhèntònɡ)药,属本章叙述范围。其二是作用部位不在中枢，缓解疼痛作用较弱，多用于钝痛（如头痛、牙痛等），同时具有解热、抗炎作用—解热、镇痛、抗炎药，属第二十章内容。8第八页，共四十二页。第二节阿片(āpiàn)受体和内源性阿片(āpiàn)肽1.研究简史1962年，我国学者(xuézhě)邹刚等在脑室内注射微量（10g）吗啡，确定吗啡的镇痛部位在丘脑第三脑室周围及导水管周围灰质。1973年，Terenius、Snyder和Simon分别证实体内阿片受体的存在。同年用放射性标记方法证实：大鼠脑内有可饱和的、立体特异性阿片类药物结合部位。证实有特异性拮抗剂纳洛酮。9第九页，共四十二页。1975年陆续在人和动物体内找到了内源性吗啡样物质—脑啡肽（enkephalin）等，他们具有吗啡样镇痛(zhèntònɡ)作用，且可被吗啡拮抗药所阻断，这些内源性吗啡样物质的发现，为吗啡的受体学说奠定了基础。1992年，阿片受体分子首次克隆成功，阿片类药物通过受体产生药效获得充分证据。10第十页，共四十二页。2.有关研究现状（1）阿片肽现已发现体内存在多种内源性的可与阿片受体结合而发挥镇痛作用的肽类物质,统称为内源性阿片肽.

甲硫氨酸脑啡肽(Met-enkephalin)

亮氨酸脑啡肽（Leu-enkephalin）

β-内啡肽(β-endorphin)

强啡肽A、B（DynorphinA、B）内吗啡(mafēi)肽I、II（EndomorphinI、II)阿片肽分布与阿片受体的分布比较一致，CNS和外周如自主神经节、肾上腺、消化道等均有分布11第十一页，共四十二页。(2)阿片受体

阿片受体分布广泛，且不均匀。在脑内：①丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质密度较高---这些结构与痛觉的感受和整合有关(yǒuguān)。②边缘系统及蓝斑核密度最高---与情绪、精神活动有关。③中脑盖前核与缩瞳有关。④延脑的孤束核与咳嗽反射有关。⑤脑干极后区与恶心呕吐有关。⑥迷走神经背核、肠肌也有阿片受体存在。12第十二页，共四十二页。现有资料表明:脑内主要存在3类阿片受体:即μ、κ、δ。此外σ、ε虽有报道，但尚未得到(dédào)公认。其中：

μ受体分μ1、μ2，372AA，基因：MORδ受体分δ1、δ2，380AA，基因：DORκ受体分κ1、κ2、κ3，400AA，基因：KOR阿片受体-阿片肽组成机体的抗痛系统。吗啡是完全的μ受体激动药。13第十三页，共四十二页。第三节吗啡及其相关(xiāngguān)阿片受体激动药吗啡（morphine）14第十四页，共四十二页。15第十五页，共四十二页。【体内(tǐnèi)过程】1.吸收：胃肠、鼻、肺等部位。胃肠给药,首过消除大，生物利用度低。皮下、肌内注射(zhùshè)吸收好。1/3与血浆蛋白结合。2.分布：肾、肺、肝脾和肌肉等部位。可透过胎盘，到达胎儿体内。小量进入血脑屏障。3.代谢：肝脏。主要与葡萄糖醛酸结合。4.排泄：大部分肾排泄，少量乳汁和胆汁。

(孕妇、哺乳期妇女禁用）16第十六页，共四十二页。【药理作用】1.CNS系统

⑴镇痛镇静：

吗啡选择性激活脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片受体，产生强大的镇痛作用。吗啡也能激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体，改善疼痛所引起(yǐnqǐ)的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，并可伴有欣快感。对多种疼痛有效（对钝痛的作用>锐痛）。17第十七页，共四十二页。⑵镇咳：直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失，从而产生镇咳作用。⑶抑制呼吸：治疗量吗啡可降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性和抑制脑桥呼吸调整中枢，使呼吸频率减慢，潮气量降低；剂量增大，抑制作用增强。急性中毒时呼吸频率可减至3-4次/分，最后呼吸停止，这是吗啡急性中毒致死(zhìsǐ)的主要原因。18第十八页，共四十二页。⑷缩瞳：兴奋支配瞳孔的副交感神经。中毒时瞳孔缩小，针尖样为其中毒特征。(5)其它(qítā):

兴奋延脑CTZ→恶心、呕吐。抑制下丘脑释放:

促性腺激素释放激素促肾上腺皮质激素释放因子19第十九页，共四十二页。2、平滑肌⑴兴奋胃肠平滑肌，提高肌张力,减缓推进性蠕动,引起便秘，用于止泻。⑵收缩胆道奥狄括约肌，胆道排空受阻，导致(dǎozhì)上腹部不适甚至引起胆绞痛。提示：胆绞痛时合用阿托品。20第二十页，共四十二页。(3)大剂量时收缩(shōusuō)支气管平滑肌，故支气管哮喘患者及肺功能不全者禁用。(4)提高膀胱括约肌的张力，导致排尿困难，尿潴留。(5)降低子宫张力，对抗催产素对子宫的收缩作用，延长产程，产妇禁用。21第二十一页，共四十二页。3、心血管系统

⑴扩张阻力血管及容量血管，有时引起体位性低血压。这与吗啡抑制延脑血管运动中枢、促组胺释放和扩张外周血管等作用有关。(2)间接扩张脑血管而使颅内压升高，主要由于呼吸抑制，CO2潴留(zhūliú)使脑血管扩张的结果。颅脑损伤，颅内压升高者禁用。4、其它抑制免疫系统。22第二十二页，共四十二页。（1）痛感觉(gǎnjué)向中枢传导过程中，痛觉刺激感觉(gǎnjué)神经末梢并释放Glu和SP，作用于相应受体而完成痛觉冲动向中枢的传递引起疼痛。【作用(zuòyòng)机制】23第二十三页，共四十二页。（２）脑啡肽神经元释放脑啡肽，作用于感觉神经突触前、后膜上的阿片(āpiàn)受体，通过G-蛋白耦联，抑制腺苷酸环化酶、促进K+外流、减少Ca2+内流，从而抑制突触前神经递质释放，使突触后膜超极化，最终减弱痛觉信号的传递，产生镇痛作用。24第二十四页，共四十二页。（３）吗啡类外源性阿片类药物通过作用于脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质，模拟(mónǐ)内源性阿片肽而发挥镇痛作用。作用于边缘系统和蓝斑的阿片受体，则可减缓疼痛所引起的不愉快、焦虑等情绪和致欣快。25第二十五页，共四十二页。26第二十六页，共四十二页。【临床应用】

1.镇痛:

用于各种原因(yuányīn)的疼痛。

因易成瘾，一般仅用于其它镇痛药无效的急性锐痛，如严重创伤、烧伤、手术后伤口痛、骨折、晚期肿瘤等。对心机梗塞性心前区剧痛（血压正常者）也有效。特点：作用强、中枢性镇痛作用。27第二十七页，共四十二页。2.心源性哮喘辅助治疗

心源性哮喘系急性左心衰竭引起的肺水肿，需综合治疗，除强心、利尿、给氧外，静注吗啡可产生良好效果。原因:①吗啡扩张血管，减少(jiǎnshǎo)回心血量，减轻心脏负担。②镇静作用，消除患者焦虑恐惧情绪。③抑制呼吸，降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感性，使呼吸由浅快变深慢。3.止泻阿片酊-单纯性腹泻。28第二十八页，共四十二页。29第二十九页，共四十二页。【不良反应】

1.治疗量:产生恶心(ěxīn)、呕吐、便秘等。2.用量过大，急性中毒:表现昏迷、瞳孔缩小、呼吸抑制、血压下降、体温下降、少尿，死于呼吸麻痹。抢救：人工呼吸、给氧、给纳洛酮-阿片受体拮抗药。30第三十页，共四十二页。3.耐受性及成瘾性可耐受正常量25倍不引起中毒。一旦成瘾，停药出现戒断症状：兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤(zhènchàn)、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等。

31第三十一页，共四十二页。

耐受性和成瘾性机制：

阿片类药物耐受性和依赖性的产生机制尚未明了，可能与神经组织对吗啡产生的适应（adaptation）有关。其细胞水平的发生机制可能与

阿片受体去敏感（desensitization）、受体内(tǐnèi)陷（internalization）、受体下调（downregulation）、腺苷酸环化酶激活有关。

32第三十二页，共四十二页。【禁忌证】分娩及哺乳妇女，可延长产程支气管哮喘及肺心病患者颅内压增高(zēnggāo)者昏迷、休克者33第三十三页，共四十二页。可待因（codeine）①即甲基吗啡。②口服(kǒufú)易吸收，在肝内脱甲基成为吗啡③镇咳，镇痛，副作用及成瘾性均低于吗啡。④用作中枢性镇咳及镇痛34第三十四页，共四十二页。哌替啶（pethidine）（度冷丁(dolantin)、麦啶(meperidine)）药理作用：

1.镇痛镇静。（镇痛强度为吗啡的1/7－1/10）2.没有便秘，也无止泻作用。3.对妊娠末期子宫不对抗催产素的作用，不延长产程。4.可引起体位(tǐwèi)性低血压，颅内压升高。35第三十五页，共四十二页。1.镇痛。替代吗啡用于各种剧痛（创伤(chuāngshāng)、术后、癌症）绞痛（与解痉药合用）分娩痛（产前２～４ｈ不用）2.心源性哮喘和肺水肿。3.麻醉前给药。镇静、诱导麻醉4.人工冬眠。（与氯丙嗪、异丙嗪合用）临床(línchuánɡ)应用哌替啶36第三十六页，共四十二页。美沙酮（methadone）与吗啡比较，美沙酮镇痛作用(zuòyòng)强度相当，持续时间较长，镇静作用(zuòyòng)较弱，耐受性与成瘾性发生较慢，戒断症状略轻。口服美沙酮后再注射吗啡不能引起原有的欣快感，亦不出现戒断症状，因而使吗啡等的成瘾性减弱，

适用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛。此外，还可用于吗啡、海洛因等成瘾的脱毒治疗。37第三十七页，共四十二页。芬太尼（fentanyl），强效镇痛药（吗啡(mafēi)的80-100倍），用于各种剧痛。用于麻醉辅助用药和静脉复合麻醉，或与氟哌利多合用产生神经阻滞镇痛。

二氢埃托啡（dihydroetorphine）

为我国生产的强镇痛药，其镇痛作用是吗啡的500～1000倍。本品激动受体，对、受体作用弱。临床用于哌替啶、吗啡等无效的慢性顽固性疼痛和晚期癌症疼痛。

38第三十八页，共四十二页。喷他佐辛（pentazocine，镇痛新）1.镇痛作用：部分激动剂（激动κ受体和阻断μ受体）。强度为吗啡的1/3。2.没有列入麻醉药品(成瘾性小)，但仍为“精神药物”范围。3.对心血管作用不同于吗啡，大剂量加快心率、升高血压，增加心脏作功量。（与提高血浆中NA浓度有关）

4.剂量增大能