卡托普利课件

邵丽萍、申凯莉、沈贞、屠建祺芮婷、裴彩虹、梅岭、倪亚青卡托普利（一）：卡托普利简介（二）：异构体功效的差异（三）：手性药物在手性上如何控制（四）：总共查出合成工艺路线（五）：选最佳合成路线并解析（六）：参考文献卡托普利简介

卡托普利是美国Squibb公司研制开发的第一个口服有效的血管紧张素转化酶抑制剂类抗高血压药物。（ACEI）是人类使用合理药物设计方法研制成功的第一个新药，在药物化学发展史上具有特殊地位！是2000年世界上销售额最高的10个药物之一。卡托普利又称甲巯丙脯酸，开博通，疏甲丙脯酸。本品为白色或类白色的结晶或结晶性粉末，有类似蒜的特臭，无味。熔点104~110℃。比旋度-126°～-132°在甲醇、乙醇、氯仿和丙酮中易溶，略溶于水。卡托普利药理作用1.降压，本品为血管紧张素转化酶抑制剂，使血管紧张素

Ⅰ不能转化为血管紧张素Ⅱ，结果是血浆肾素活性增高，

醛固酮分泌减少，血管阻力降低。本品干扰缓激肽的降

解；也可直接作用于外周血管而降低阻力，心排血量不变

或增多，肾小球滤过率不变。卧位与立位降压作用无差别。2.降低心脏负荷，心力衰竭时本品扩张动脉与静脉，降低

周围血管阻力，因而改善心排血量，运动耐量和时间延长。

主治适用于中：重度高血压，急性心肌梗死，充血性心力

衰竭和肺动脉高压。

异构体功效的差异1、药物活性只取绝于优对映体、2、性药物对映体间具有类似的药理活性3、对映体药物间具有不同活性的药理作用4、药物对映体间具有完全不同的药理活性5、物活性取决于优对映体,其劣对映体存在着一定的毒副作用

由于手性药物的对映体分子在手性固定相上或手性流动相中的手性识别是多种因素综合作用的结果,不同的体系可能存在完全不同的手性识别机理。因此,进行手性药物对映体拆分研究,设计合成新的手性选择剂,研究对映体分离条件,探讨对映体分离机理,对于优化手性化合物分离条件,寻找具有广泛分离能力的手性选择剂具有重要意义。手性药物在手性上如何控制卡托普利手性上的控制：1、高效液相色谱技术和薄层色谱技术（3-溴-2-甲基丙酰氯的制备）

2、重结晶与萃取技术（1-[3-溴-2(S)-甲基丙酰基]吡咯烷-2-羧酸二环己胺盐的制备）合成工艺路线1、先形成酰胺碳-氮键，后完成2s与2R构型化合物分离的方法路线一（977年，Ondetti等公开了第一种合成卡托普利的方法）：

将L-脯氨酸与氯甲酸苄酯反应保护胺基，在与异丁烯在浓硫酸催化下加成形成叔丁酯保护羧基。在Pb/C催化下氢解除去氨基保护基，所得化合物与3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸的外消旋混合物反应得到胺基酰化产物。经水解除去羧基保护基后，与二环己基胺成盐，分离得到2S构型的异构体，再经过脱盐、水解除去巯基保护基，得到卡托普利。如图1。图1特点：优点：在反应过程中分别对胺基和羧基进行基团保护，待相应反应结束后，再除去保护基。这种引入保护基的方法，可以在很大程度上减少副反应的发生，提高产物纯度，这也是多肽合成常用的方法。缺点：反应步骤多，总收率低，只适合于新药研发的基础性研究路线二（1980年Ondetti）

将N-叔丁氧基羰基脯氨酸与氯甲酸乙酯、硫氢化钠反应得N-叔丁氧基羰基硫代脯氨酸，该化合物与2-甲基丙烯酸加成，以三氟乙酸脱除保护基后，经DCC脱水环合得到双环化合物的差向异构体，该化合物经水解、分离等步骤可制备卡托普利。如图2图2特点：优点：在反应过程中形成双环中间体，在水解断裂碳-硫键，可同时得到段基和筑基：此路线是ACE抑制剂研究早期使用的合成卡托普利及其类似物的方法之一，设计构思巧妙缺点：但反应收率不理想，目前没有相关的实际应用报道。路线三（二十世纪80年代常州制药厂首先实现卡托普利的国产化）

用2-甲基丙烯酸为原料，与硫代乙酸进行加成反应，制备3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸的外消旋混合物，经二氯哑砜氯化得到3-乙酰基硫代-2-甲基丙酰氯的外消旋混合物，再与L-脯氨酸反应制得I-(3-乙酰基硫代-2-甲基-1-氧代-丙基)-L-脯氨酸混旋物，与二环己基胺成盐，分离得到2s构型的二环己基胺盐，再经脱盐、水解去乙酰基，得到卡托普利。如图3图3特点：优点：该路线具备原料廉价易得、反应收率较高及2S和2R差向异构体成盐分离效果良好等优点。缺点：首先，原料硫代乙酸通常需要使用硫化氖来制备，对环境造成一定的污染；其次作为副产物的(2R)-I-(3-乙酰基硫代-2-甲基-1-氧代-丙基)-L-脯氨酸并无合适的方法进行异构化或消旋化转化为2S体，只能将它水解回收L-脯氨酸。路线四（1984年Nam）

将2-甲基丙烯酸与氯化氢发生加成反应得到3-氯-2-甲基丙酸。经二氯亚砜氯化得到3-氯-2-甲基丙酰氯，酰氯与L-脯氨酸缩合得到l-(3-氯-2-甲基-l-氧代-丙基)-L-脯氯酸混旋物，与二环已基胺成盐，分离得到2s构型的二环已基胺盐，再经脱盐、取代反应得到卡托普利，如图4。图4特点：优点：此法经氯代和硫氢酸氨取代引入巯基，无需使用硫代乙酸，避免了在硫代乙酸生产过程中硫化氢对环境的污染缺点：仍有2R异构体的产生，L-脯氨酸单耗大。路线五（WO9002732报道）

以2-甲基丙烯酸为原料，与吡咯烷和二硫化碳加成引入巯基，再用二氯亚砜将羧基转化成酰氯，再与L-脯氨酸反应形成酰胺键，该化合物在甲氧基乙醇中重结晶，得到2S构型产物，再经水解得到卡托普利。如图5.图5特点：优点：此方法通过吡咯烷与二硫化碳对双键的加成导入巯基，避免了硫代乙酸的使用，所得化合物为2S和2R差向异构体的混合物，不需要与有机碱成盐，直接通过重结晶便得到2S的纯品，大幅度地简化了操作，总收率也有一定的提高。缺点：此路线同样不可避免有2R异构体的产生，L-脯氨酸单耗大等不足之处。2、先制备2S构型的侧链后形成酰胺碳-氮键的路线路线一

以手性化合物2S-甲基-3-羟基丙酸为原料在DMF中使用二氯亚砜为氯化剂同时氯化羟基和羧基制得2S-甲基-3-氯-丙酰氯，再与L-脯氨酸进行酰化，所得氯化物与NaHS反应便可制得卡托普利，如图1。

原料2S-甲基-3-羟基丙酸可由异丁醇、异丁醛或异丁酰胺等通过微生物发酵法制备。图1特点：优点：避免了2R异构体的产生，从而大幅度降低了L·脯氨酸的消耗；巯基的引入在整个路线的最后一步进行，所用的试剂为硫氢化钠，无需使用硫化氢，减少了对环境的污染。路线二

3-乙酰基硫代-2-甲基丙烯外消旋混合物通过手性有机碱进行手性拆分后，得到(2S)-3-乙酰基硫代-2-甲基丙烯，该手性化合物与二氯亚砜反应得到相应酰氯，所得酰氯与L-脯氨酸反应，所得产物经水解，酸化后得到卡托普利产品。如图2。图2

缺点：无法回避3-乙酰基硫-2-甲基丙烯对环境的污染路线三

选择2-甲基-3-溴丙酸外消旋混合物和硫氰化钾为原料，经反应得到2-甲基-3-氰硫代丙酸，所得化合物在(S)-甲基苄基胺中成盐拆分，得到(2S)-2-甲基-3-氰硫代丙酸，再与L-脯氨酸在氯甲酸异丙酯的作用下形成酰胺键，最后经Pd/C催化氢化得到卡托普利。如图3。图3

特点：

优点：此路线是近年报道的合成卡托将利的一个霞要方法，具有原料廉价、操作简便、收率较高等优点，是工业化生产的可行途径之一。缺点：硫氰化钾的毒性较大，且对环境有一定的影响，易发生事故；氯甲酸异丙酯容易对眼睛及上呼吸到产生刺激，其蒸汽与空气可形成爆炸性混合物，受热分解放出剧毒的气，且遇水或者水蒸气反应放热并产生有毒的腐蚀性气体，不适合工业化生产。选最佳合成路线选择：3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯原料与L脯氨酸缩合制得D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰硫基-2-甲

基丙酰-L-脯氨酸产品，路线如下：解析：①该反应必须严格控制反应溶液的pH值和温度非常关键的，所以必须选择用磷酸氢二钾和氢氧化钾溶液作缩合剂，反应过程中形成磷酸氢二钾-氢氧化钾缓冲溶液，pH值很容易保持在7.5-8.5之间，反应平稳，也减少副产物产生，同时不需要经过乙酸乙酯洗涤步骤，使工艺流程缩短，减少成本。②该反应合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线较简短；③需用的原材料少且易得，并有足够数量的供应；④可在易于控制的条件下进行制备，安全、无毒；⑤对设备要求不苛刻；⑥“三废”少并且易于治理；（对环境无污染）⑦操作简便，经分离，纯化易达到药用标准；参考文献[1]濮荷妹，杨志玲，殷学治，苏淑芳，等.常州制药厂有限公司[J].江苏：广东化工，2011：（38）[2]张晓利，高中洪，等.HuazhongUniversityofSciencea