2022年医学专题-第10章-细胞因子

第十章细胞因子第一页，共八十三页。本章教学大纲(jiàoxuédàɡānɡ)

【目的要求】1．掌握细胞因子的概念、细胞因子的共同特性，掌握几种细胞因子（IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IFNγ、TNFα、TGF-β、CSF和EPO）的主要分泌细胞和生物学活性。2．熟悉IL-8、IL-17（IL-25）的分泌细胞和生物学活性；一些细胞因子在临床上的应用。3．了解细胞因子受体家族及信号转导机制。第二页，共八十三页。【教学内容】1.细胞因子的概念和共同特性。2.细胞因子的种类和功能(gōngnéng)：IL（IL-1、IL-2，……IL-18）、IFN、TNF、CSF、趋化因子生长因子等。3.细胞因子受体（尤其共用受体）家族，细胞因子受体的信号转导。4.细胞因子与疾病的发生，细胞因子与疾病的诊断及治疗。

第三页，共八十三页。

细胞因子（cytokine，CK）是一类由细胞(xìbāo)产生的、具有多种生物学功能的小分子多肽或糖蛋白。

第四页，共八十三页。第一节细胞因子的共同(gòngtóng)特点一、一般特点1.组成(zǔchénɡ)（1）单体：大多数，如IL-2、IL-3、IFN-α；（2）二聚体：如：IL-12；（3）三聚体：TNF。2.高亲和力，高效性（10-15～10-9M的浓度范围内即可发挥其生物学作用）。第五页，共八十三页。

二、作用方式

自分泌（autocrine)：作用的靶细胞是其产生(chǎnshēng)细胞（如：T细胞产生的IL-2刺激T细胞本身生长）。旁分泌（paracrine)：细胞因子的产生细胞和靶细胞非同一细胞，但是二者临近，如T细胞产生的IL-2支持B细胞的增殖和分化。内分泌（endocrine）：某些细胞因子，如TGF-β、TNF等，通过血液循环对远距离的细胞发挥作用。第六页，共八十三页。三、作用的共同特点多效性：一种细胞因子对不同细胞产生不同的生物学效应(xiàoyìng)（如IFN-γ巨噬细胞/Th2细胞）重叠性：几种不同的细胞因子作用于同一靶细胞，产生相同或相似的生物学效应（如IL-4和IL-6均刺激B细胞增殖）第七页，共八十三页。协同(xiétóng)性：两种或两种以上的细胞因子共同作用，并且一种细胞因子强化另一种细胞因子的功能，两者表现为协同作用，如IL-3和IL-11共同刺激造血干细胞的分化成熟。拮抗性：一种细胞因子抑制另一种细胞因子的功能。（如IL-4－－IFN-γ）细胞因子调节网络（cytokinenetwork）。第八页，共八十三页。第九页，共八十三页。

第二节细胞因子的分类(fēnlèi)及其生物学功能

白细胞介素interleukins，ILs干扰素interferon，IFN肿瘤坏死因子tumornecrosisfactor，TNF集落刺激因子colony-stimulatingfactor，CSF趋化因子chemokines生长因子growthfactor，GF按功能(gōngnéng)分六大类第十页，共八十三页。一、白细胞介素（interleukins，ILs）

能够介导白细胞间及其他细胞间相互作用的细胞因子。（一）IL-1（又称淋巴细胞刺激因子）

1.

细胞来源主要由活化(huóhuà)的单核－巨噬细胞产生。

2.

存在形式IL-1α和IL-1β。第十一页，共八十三页。3.主要生物学功能（1）局部低浓度免疫调节：协同(xiétóng)刺激APC和T细胞活化，促进B细胞增殖和分泌抗体。

（2）大量产生内分泌效应：诱导肝脏急性期蛋白合成；引起发热和恶病质。第十二页，共八十三页。（二）IL-2（又称T细胞生长因子，TCGF）

1.

细胞来源主要由T细胞产生。

2.

作用方式以自分泌和旁分泌方式发挥(fāhuī)效应。

3.

主要生物学功能（1）活化T细胞，促进细胞因子产生；（2）刺激NK细胞增殖，增强NK杀伤活性及产生细胞因子，诱导LAK细胞产生；（3）促进B细胞增殖和分泌抗体；（4）激活巨噬细胞。第十三页，共八十三页。（三）IL-4

1.细胞来源主要由Th2细胞、肥大细胞及嗜碱性粒细胞产生。

2.

主要功能（1）促Ｂ细胞增殖、分化；（2）诱导IgG1和IgE产生；（3）促进Th0细胞向Th2细胞分化；（4）抑制Th1细胞活化及分泌(fēnmì)细胞因子；（5）协同IL-3刺激肥大细胞增殖等。第十四页，共八十三页。

（四）IL-6

1.细胞来源主要由单核巨噬细胞、Th2细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞产生。

2.主要功能（1）刺激活化Ｂ细胞增殖，分泌抗体；（2）刺激Ｔ细胞增殖及CTL活化；（3）刺激肝细胞合成(héchéng)急性期蛋白，参与炎症反应；（4）促进血细胞发育。第十五页，共八十三页。（五）IL-10

1.细胞来源主要Th2细胞和单核巨噬细胞产生(chǎnshēng)。

2.主要功能

（1）抑制前炎症细胞因子产生；（2）抑制MHC-II类分子和B-7分子的表达；（3）抑制T细胞合成IL-2、IFN-等细胞因子；（4）可促进B细胞分化增殖。第十六页，共八十三页。

（六）IL-12

1.细胞来源主要(zhǔyào)由单核-巨噬细胞、B细胞产生。2.主要功能（1）激活和增强NK细胞杀伤活性及IFN-产生；（2）促进Th0向Th1细胞分化，分泌IL-2、IFN-；（3）增强CD8+CTL细胞杀伤活性；（4）可协同IL-2诱生LAK细胞；（5）抑制Th0细胞向Th2细胞分化和IgE合成。第十七页，共八十三页。二、干扰素（interferon,IFN）

（一）分型（根据其来源、结构及生物学性质(xìngzhì)）

1.I型IFN-α、IFN-β（1）细胞来源1）IFN-α：白细胞（主要单核吞噬细胞）产生；2）IFN-β：成纤维细胞产生（二者结合相同受体）；（2）主要诱生剂病毒、polyI-C（人工合成双股RNA）。

第十八页，共八十三页。

2.II型IFN-

（1）主要细胞来源

活化的Th1细胞、CD8+CTL和NK细胞；（2）主要诱生剂抗原(kàngyuán)或有丝分裂原。

第十九页，共八十三页。（二）主要生物学活性

1.Ⅰ型干扰素

（1）抗病毒和抗肿瘤1）诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制；2）增强NK细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤；3）促进MHC-Ⅰ类分子表达(biǎodá)，增强CTL对病毒感染细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。（2）免疫调节：与Ⅱ型干扰素类似。第二十页，共八十三页。2.Ⅱ型干扰素（1）免疫调节作用（主要）1）活化巨噬细胞；2）促进APC(s)表达MHC-Ⅱ类分子(fēnzǐ)，提高抗原提呈能力；3）促进MHC-Ⅰ类分子表达，增强NK细胞和CTL细胞的杀伤活性；4）促进B细胞分化、增殖；5）抑制Th2细胞分化及细胞因子合成。（2）抗病毒和抗肿瘤作用（与Ⅰ型干扰素类似）。第二十一页，共八十三页。摘自MicrobiologyandImmunologyon-line第二十二页，共八十三页。名称氨基酸数受体产生细胞功能IFN-143CD119T细胞、NK细胞激活巨噬细胞，促进MHC分子表达和抗原提呈，抑制Th2细胞IFN-α166CD118白细胞抗病毒，促进MHCI类分子的表达IFN-β166CD118成纤维细胞抗病毒，促进MHCI类分子的表达干扰素

第二十三页，共八十三页。病毒感染过程中主要(zhǔyào)抗病毒细胞与分子的变化第二十四页，共八十三页。三、肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）

根据来源和结构(jiégòu)不同，分为：TNF-α、TNF-β（一）TNF-α

1.

组成及分子量:同源三聚体,51KD。

2.细胞来源：单核巨噬细胞（主要）；

T细胞、NK细胞和肥大细胞。第二十五页，共八十三页。3.主要功能(1)低浓度---自分泌、旁分泌效应1)诱导炎症反应：①使血管内皮细胞表达ICAM-1，促白细胞聚集于炎症局部；②刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等)，导致炎性细胞浸润(jìnrùn)和增强吞噬细胞的杀伤。第二十六页，共八十三页。2)促进MHC-I类分子表达，增强CTL对靶细胞（如：病毒感染细胞）的杀伤。3)杀伤肿瘤(zhǒngliú)细胞：直接杀伤，引起组织出血坏死。第二十七页，共八十三页。(2)高浓度内分泌效应1）引起发热；2）协同IL-1、IL-6诱导肝细胞合成急性期蛋白；3）抑制骨髓造血干细胞的分裂(fēnliè)；4）引起代谢紊乱，导致恶液质；5）介导内毒素致感染性休克。第二十八页，共八十三页。（二）TNF-β

又称淋巴毒素（lymphotoxin，LT）与TNF-α的氨基酸序列为28%同源性，二者结合同一受体。1.细胞来源(láiyuán)：激活的T细胞。2.生物学功能：（1）与TNF-α相似，在局部发挥效应；（2）与细胞表面LT-β形成复合物发挥作用。第二十九页，共八十三页。肿瘤(zhǒngliú)坏死家族细胞因子名称氨基酸数受体产生细胞功能TNF-α157CD120aCD120b巨噬细胞NK细胞T细胞局部炎症激活内皮细胞TNF-β171CD120aCD120bT细胞B细胞杀伤激活内皮细胞CD40L261CD40T细胞肥大细胞B细胞激活类别转换FasL278CD95T细胞诱导细胞凋亡第三十页，共八十三页。四、集落刺激因子（colony-stimulatingfactor，CSF）

（一）总述1.概念：选择性刺激造血干细胞分化发育成某一细胞(xìbāo)谱系的细胞(xìbāo)因子的统称。2.包括：SCF、Flt3L、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、EPO、TPO、IL-3（multi-CSF）、IL-7等。第三十一页，共八十三页。（二）分述1.干细胞因子（stemcellfactor，SCF，又称c-Kit配体）（1）存在形式(xíngshì)：跨膜型、分泌型（2）细胞来源：骨髓基质细胞（3）生物学功能：1）刺激多能造血干细胞发育；2）刺激肥大细胞增殖。第三十二页，共八十三页。2.Flt3配体（Flt3ligand，FL）（1）存在形式：跨膜型、分泌型（2）细胞来源(láiyuán)：基质细胞。（3）生物学功能：刺激原始造血干细胞的增殖和分化。第三十三页，共八十三页。3.粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(yīnzǐ)（GM-CSF）（1）细胞来源：活化的T细胞、单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞等。（2）生物学功能：1）刺激骨髓各系前体细胞生长和分化；2）刺激骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分化。第三十四页，共八十三页。4.粒细胞集落刺激因子（G-CSF）（1）细胞来源(láiyuán)：活化的T细胞、单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞等。（2）生物学功能：1）刺激粒细胞前体细胞的分化成熟；2）增强成熟粒细胞的吞噬杀伤功能，延长其存活间。

第三十五页，共八十三页。5.巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）(1)细胞来源：单核-巨噬细胞、淋巴细胞、纤维(xiānwéi)母细胞内皮细胞、上皮细胞等。(2)生物学功能：1）刺激单核-巨噬细胞增殖分化；2）延长单核-巨噬细胞存活时间，增强其功能。第三十六页，共八十三页。6.红细胞生成素（erythropoietin,EPO）(1)细胞(xìbāo)来源：肾小管周围间质细胞(xìbāo)。(2)生物学功能：促骨髓红细胞前体分化为成熟红细胞。7.血小板生成素（thrombopoietin,TPO）

(1)细胞来源：平滑肌细胞及内皮细胞。(2)生物学功能：刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板。第三十七页，共八十三页。集落刺激(cìjī)因子名称氨基酸数受体产生细胞功能GM－CSF127CD116巨噬细胞T细胞刺激髓样单核细胞（esp树突状细胞）的增殖分化G－CSF177/174G-CSFR成纤维细胞单核细胞刺激中性粒细胞的发育和分化EPO165EPoR肾细胞肝细胞刺激红细胞前体细胞的分化成熟TPO332平滑肌细胞刺激骨髓巨核细胞的分化成熟第三十八页，共八十三页。作者(zuòzhě)：DrColinHewitt

第三十九页，共八十三页。作者(zuòzhě)：DrColinHewitt

第四十页，共八十三页。第四十一页，共八十三页。细胞因子在B细胞的生长(shēngzhǎng)与分化中的功能第四十二页，共八十三页。第四十三页，共八十三页。第四十四页，共八十三页。

五、趋化因子（chemokines）（一）概念：吸引白细胞向一定方向移行，也是刺激白细胞活化的小分子蛋白。（二）按照半胱氨酸残排列(páiliè)基序不同分亚族：

1.CXC亚族（α亚族）：氨基端的两个半胱氨酸被其它任一氨基酸分开。

第四十五页，共八十三页。（1）白细胞介素-8（IL-8）为主要代表。1）细胞来源(láiyuán)：活化的单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨核细胞。2)主要功能：趋化中性粒细胞，介导炎症反应。第四十六页，共八十三页。第四十七页，共八十三页。2.CC亚族（β亚族）氨基端的两个半胱氨酸相邻MCP-1（单核细胞趋化蛋白-1）为主要代表（1）细胞来源(láiyuán)：活化的T细胞。（2）主要功能：趋化并活化单个核细胞（单核细胞和T细胞）。第四十八页，共八十三页。3.C亚族（γ亚族）氨基端只含有一个半胱氨酸。（1）成员(chéngyuán)：lymphotactin-α和lymphotactin-β。（2）主要功能：趋化淋巴细胞。4.CX3C亚族（δ亚族）两个半胱氨酸被三个氨基酸隔开。（1）成员：Fractalkine。（2）主要功能：趋化淋巴细胞和巨噬细胞。第四十九页，共八十三页。趋化因子类名称受体产生细胞功能CXCIL-8CXCR1CXCR2巨噬细胞，单核细胞角化细胞，内皮细胞成纤维细胞趋化激活中性粒细胞，刺激血管生成CCMIP-1CCR1,3,5T细胞，单核细胞肥大细胞，成纤维细胞抗病毒，与HIV-1竞争结合受体，促进Th1反应MIP-1CCR1,3,5巨噬细胞，单核细胞中性粒细胞，内皮细胞与HIV-1竞争结合受体MCP-1CCR2B巨噬细胞，单核细胞成纤维细胞，角化细胞刺激骨髓巨核细胞的分化成熟RANTSCCR1,3,5T细胞，血小板内皮细胞刺激嗜碱性细胞脱颗粒，激活T细胞CLymphotactinT细胞淋巴细胞的移行C3XCFanctalkine单核细胞，内皮细胞白细胞和内皮细胞的黏附第五十页，共八十三页。六、生长因子（growthfactor，GF）(一)包括1.TGF-β（transforminggrowthfactor-β，转化(zhuǎnhuà)生长因子-β）；2.EGF（epithelialgrowthfactor，表皮生长因子）；3.FGF（fibroblastgrowthfactor，成纤维细胞生长因子）；第五十一页，共八十三页。4.NGF（nervegrowthfactor，神经(shénjīng)生长因子）；5.PDGF（platelet-derivedgrowthfactor，血小板源性生长因子）；6.VEGF（vascularendothelialcellgrowthfactor，血管内皮细胞生长因子）等。第五十二页，共八十三页。（二）TGF-（TGF-1、TGF-2和TGF-3）1.细胞来源(láiyuán)：T、B细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等2.生物学功能（免疫抑制调节剂）：(1)抑制T细胞增殖和细胞因子产生；(2)抑制B细胞增殖和T细胞依赖性多克隆抗体的产生；第五十三页，共八十三页。(3)抑制NK细胞活化和IL-2的LAK细胞诱导作用(zuòyòng)；(4)抑制Mφ活化和前炎性细胞因子产生；(5)抑制多种细胞增殖（如内皮细胞、上皮细胞和平滑肌细胞），但促成纤维细胞增殖，加速伤口愈合；(6)某些肿瘤细胞分泌TGF-，可逃避免疫应答。第五十四页，共八十三页。第三节细胞因子受体家族及信号传导(chuándǎo)机制

膜外区（细胞因子结合(jiéhé)区）跨膜区（富含疏水性氨基酸区）胞质区（信号转导区）细胞因子受体（跨膜糖蛋白）第五十五页，共八十三页。（一）细胞因子受体家族分五类——根据(gēnjù)膜外区结构特征

1.免疫球蛋白超家族(1)结构特点：膜外区具有免疫球蛋白样功能区。(2)成员包括：IL-1、IL-6、M-CSF、SCF的受体。第五十六页，共八十三页。2.Ⅰ型细胞因子受体家族（造血(zàoxuè)因子受体家族）

（1）结构特点：膜外区近氨基端有二个不连续保守半胱氨酸残基（C），其羧基端存在Trp-Ser-X-Trp-Ser（WSXWS，X代表任一氨基酸）残基序列。（2）成员包括：IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF的受体等。第五十七页，共八十三页。3.Ⅱ型细胞因子受体家族（干扰素受体家族）（1）结构特点：膜外区(wàiqū)近氨基端含有四个不连续保守半胱氨酸残基。（2）成员包括：I型、II型IFN的受体。第五十八页，共八十三页。4.Ⅲ型细胞因子受体家族（TNF/NGF受体家族）

（1）结构特点：膜外区富含半胱氨酸基序。（2）成员包括(bāokuò)：TNF受体、NGF受体、Fas蛋白及CD40分子。第五十九页，共八十三页。5.趋化因子受体家族（G蛋白偶联受体家族）（1）结构(jiégòu)特点：含有7个疏水性跨膜区（-螺旋结构），胞质区与G蛋白（结合GTP的蛋白）结合，将信号转导入细胞内部。（2）成员包括：CXCR结合CXC型趋化因子（如：IL-8）CCR结合CC型趋化因子（如MCP-1）。第六十页，共八十三页。第六十一页，共八十三页。（二）细胞因子受体肽链组成(zǔchénɡ)及共同信号链

1.肽链组成

(1)一条肽链如EPO、G-CSF的受体及趋化因子受体家族成员；

(2)二条肽链如IL-3、IL-5、GM-CS的受体等；(3)三条肽链如IL-2及IL-15的受体。第六十二页，共八十三页。2.共同信号链（或共同亚单位）(1)指不同细胞因子受体共用的一条相同的与信号转导有关的肽链。(2)目前(mùqián)发现有三种共同亚单位：1)γ链（γc）：IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15的受体共有；2)β链：IL-3、IL-5、GM-CSF的受体共有；3)gp130：IL-6、IL-12的受体共有。第六十三页，共八十三页。（三）可溶性细胞因子受体1.存在:血清、尿液等体液(tǐyè)。2.包括：sIL-1、sIL-2、sIL-4、sIL-5、sIL-6、sIL-7、sIL-8、sG-CSF、sGM-CSF、sIFN-γ、sTNF受体等。第六十四页，共八十三页。3.可能作用（1）与膜受体竞争结合细胞因子，抑制(yìzhì)细胞因子的作用。（2）与细胞因子结合,转运至机体相关部位，增加局部细胞因子的浓度，发挥其生物学作用。第六十五页，共八十三页。第四节细胞因子在临床(línchuánɡ)上的应用一、参与感染引起的炎症反应如:TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等。二、促进肿瘤(zhǒngliú)细胞生长和转移如：TGF-β、IL-10、IL-6等。三、介导移植排斥反应如：IL-2、IFN-γ等。

第六十六页，共八十三页。四、介导免疫性疾病

1.免疫缺陷如：IL-2受体γ链基因（X染色体）突变

IL-2、IL-4、IL-7、IL-9及IL-15等细胞(xìbāo)因子功能障碍。2.超敏反应如：IL-4、IFN-γ等细胞因子。3.