对TKI耐药的EGFR突变NSCLC治疗幻灯片

对TKI耐药的EGFR突变

NSCLC治疗武汉大学人民医院戈伟NSCLC治疗概况目前转移性NSCLC的一线治疗仍以含铂双药化疗为基础靶向HER家族尤其是HER1或EGFR的抑制剂对NSCLC的治疗带来了重大变革，尤其对携带EGFR突变基因的NSCLC患者有效其中已上市的药物有2种：吉非替尼和厄罗替尼，它们的一线治疗适应症严格局限于携带EGFR突变的患者第二代TKIs如afatinib和dacomitinb（抑制HER2和HER3）正在研发西妥昔单抗（一种EGFR单抗），仅在美国获批CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol(2013),/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009晚期NSCLC一线治疗选择CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol(2013),/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009原发性耐药与继发性耐药一般中位进展时间为9-13个月原发性耐药：疾病进展出现在TKI治疗的前3个月发生率＜10%，一般为4~9.6%；机制未明，可能与T790M、KRAS、PI3K突变，ALK重排，或PTEN缺失相关，或包含SCLC成分继发性耐药：疾病进展出现在TKI治疗3个月之后机制：外显子20中的选择性耐受基因T790M突变占63%，其它如c-met（5%）、或HER2（13%）扩增，和腺癌转化为SCLC（3%）比较少见；未检测到PIK3CA、AKT1、BRAF、HER2、KRAS、MEK1、或NRAS的获得性突变。4%的患者可能发生多种机制的联合CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol(2013),/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009EGFR-TKI获得性耐药标准已应用EGFRTKI单药治疗满足以下一条或两条：肿瘤检测到敏感性的EGFR突变达到临床完全或部分缓解，或者疾病稳定6个月以上。在过去30天内应用TKI继续治疗，出现RECIST或WHO标准的疾病进展。尚未使用新的治疗。DavidJackman,etal.JCO,2010.TKI耐药的治疗原发性耐药患者的治疗尚无循证医学数据继发性耐药类型T790M突变c-met扩增EGFR下游信号通路发生分子改变TEM亚型和组织学转化CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol(2013),/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009继发性TKI耐药实际治疗中的问题何种进展类型？潜在的进展机制？需要重新做活检吗？如果需要，做哪里？当前有哪些治疗选择？可以继续TKI治疗吗？可以和化疗联合吗？未开始化疗应该继续TKI治疗吗？需要增加TKI剂量、换一种TKI、或用了一段时间化疗后再开始TKI治疗？CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol(2013),/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009一、进展类型发生了多处进展的患者，需要系统治疗；单部位进展的患者可以从局部治疗（手术、

放疗、或射频消融）中获益脑转移灶似乎仍具有TKI敏感性且可行头部放疗，不需要停TKI随访期需行脑MRI来排除脑转移情况CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol(2013),/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol(2013),/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009TKI进入血脑屏障的可能机制Jamal-HanjaniM,,etal.ClinicalCancerResearch2012;18:938–44.EGFRTKI在脑转移NSCLC中的疗效研究治疗药物患者选择阶段例数RR（%）生存期未选择患者Ceresolietal.吉非替尼欧洲II4127PFS3mWuetal.吉非替尼东亚，腺癌II4032PFS9m经选择患者Hottaetal.吉非替尼东亚II5743Portaetal.厄罗替尼EGFR突变II6982OS12.9mKimetal.吉非替尼或厄罗替尼EGFR突变，东亚，腺癌II2370PFS6.6m，OS19.8mLietal.吉非替尼EGFR突变，东亚II11089Wuetal.厄罗替尼EGFR突变，东亚，和/或腺癌II4856PFS23.2mKimetal.吉非替尼或厄罗替尼东亚，非吸烟，腺癌II2374PFS7.1m，OS18.8mJamal-HanjaniM,,etal.ClinicalCancerResearch2012;18:938–44.二、潜在的进展机制？先确认患者用药的依从性，排除可能影响药物疗效的因素消化问题、食物摄取阻碍吉非替尼吸收、开始吸烟、摄入厄罗替尼的质子泵抑制剂、或与代谢同样细胞色素系统的食物或药物相互作用等原发肿瘤部位缓慢进展的病例，可能有EGFR的耐药（如T790M耐药突变）原发肿瘤部位快速进展、以及其他部位发生转移的病例，可能有不同于EGFR信号通路的耐药机制非常快的进展伴随大的纵膈淋巴结可能提示“转化”为小细胞肺癌SCLCCadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol(2013),/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009三、需要重新活检吗？如果需要，做哪里？活检对目前的临床实践治疗无影响但是，获得一个肿瘤标本可以更为容易的理解主要的耐药的机制，以指导治疗或指导患者进入其它治疗研究活检样本须足够大才能进行全面的耐药机制分析CT或超声引导的活检优于细胞学检查骨转移灶更适合选择细胞学检查胸腔积液、或胸膜、脑膜/脑受累也适合进行细胞学检查微创手术如纵膈镜、胸腔镜或标准手术（39%的重新活检）血浆/血清、或循环细胞的分子测试敏感性要差一些CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol(2013),/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009第10届中国肺癌高峰论坛（2013.3.8）共识二对于EGFR-TKIs耐药的突变型肺癌，建议重新活检以明确耐药的分子机制，鼓励患者参加相应的临床试验。

●共识级别：2A四、当前治疗选择一线治疗采用TKI的患者，推荐含铂双药化疗±贝伐单抗其它一线治疗方案及后续治疗策略的研究正在进行中CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol(2013),/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol(2013),/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009一线治疗中在研的新分子药物研究分子研究计划I/II期NCT01513174OlaparibPARP抑制剂（阿斯利康）吉非替尼±olaparibII期NCT01562028厄罗替尼贝伐单抗厄罗替尼±贝伐单抗II期NCT01024413厄罗替尼吉非替尼EGFR外显子21突变的患者中：厄罗替尼vs.吉非替尼II期NCT01556191氟维斯群抗雌激素（阿斯利康）女性患者：吉非替尼±氟维斯群II期NCT01469000培美曲塞（礼来）吉非替尼±培美曲塞II期NCT01763385厄罗替尼诊断时有症状的脑转移患者：厄罗替尼＋同步vs.序贯头部放疗IIb期NCT01466660

阿法替尼pan-HER1、2、4抑制剂（勃林格殷格翰）阿法替尼vs.吉非替尼II期NCT01131429厄罗替尼顺铂/多西他赛厄罗替尼vs.顺铂/多西他赛，进展后交叉III期NCT01774721DacomitinibPan-HER1、2、4抑制剂（辉瑞）Dacomitinibvs.吉非替尼III期NCT01360554DacomitinibPan-HER1、2、4抑制剂（辉瑞）Dacomitinibvs.厄罗替尼CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol(2013),/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009二/三线治疗中在研的新分子药物研究分子研究计划I/II期NCT01487265BKM120PI3K抑制剂（诺华）此前不超过3线治疗失败包括EGFR-TKI：BKM120+厄罗替尼I/II期NCT01259089AUY922HSP90抑制剂（诺华）EGFR-TKI后进展：AUY922+厄罗替尼II期NCT01746277EGFR-TKI化疗EGFR-TKI后进展：化疗后EGFR-TKIvs.化疗+EGFR-TKIII期NCT01573702厄罗替尼厄罗替尼+“腐蚀治疗”（厄罗替尼治疗进展后继续厄罗替尼治疗）II期NCT01530334吉非替尼（阿斯利康）三线（一线吉非替尼二线化疗后）：吉非替尼II期NCT01580735ARQ197/tivintinibc-met抑制剂（ArQule公司

）厄罗替尼进展后：厄罗替尼+ARQ197III期NCT01544179吉非替尼（阿斯利康）吉非替尼进展后：吉非替尼＋顺铂/培美曲塞vs.顺铂/培美曲塞III期NCT01456325Onatuzumab抗c-met抗体（基因泰克）此前接受过化疗且有c-met表达，根据EGFR突变状态分层：厄罗替尼±onartuzumabCadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol(2013),/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009RECIST标准评估的局限性针对肿瘤大小进行评估靶向药物如何评价：

-早期肿瘤大小改变不明显-肿瘤体积无明显变化，但肿瘤内部血供减少，肿瘤小结节也减少。-肿瘤肿胀、出血、坏死可能表现为肿瘤体积暂时性增大-某些肿瘤体积缩小，但内部已经发生局限性进展。RECIST标准面临挑战肿瘤体积在TKI有效时大面积收缩，可超过30%，复发时进展缓慢为最常见的状况这时根据RECIST标准评估的“进展”选择化疗减少了患者从TKI获益的时间，使他们过早的暴露于化疗CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol(2013),/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009五、当前治疗选择的困惑需要继续TKI治疗吗？化疗联合TKI？局部治疗联合TKI？是增加TKI剂量？转换成另一种TKI？还是在一段时间化疗后再次应用TKI？靶向药物联合TKI？CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol(2013),/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009需要继续TKI治疗吗？最主要的问题是进展后是否可以继续用TKI治疗TKI停药后一般有25%的病例会发生肿瘤的爆发性进展根据回顾性分析，患者的耐药机制可能基于T790M突变，这种突变能从TKI继续治疗联合化疗中获得OS的获益CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol(2013),/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009再次给药停药在TKI停药和再次给药的8天间期内行2次连续的PET扫描，如出现早期爆发性进展，则仍对TKI有效。但是，因PET昂贵且应用不广泛，这种方法不能作为标准治疗关于PD后用药的讨论：EGFR突变一线治疗有效的病人可以尝试继续使用厄洛替尼治疗。继续使用原TKI吉非替尼治疗失败后的治疗回顾性分析入组标准：吉非替尼治疗后达到SD，然后出现进展并停药的患者（n=60）其后接受了多种治疗如RT、姑息治疗、化疗（多为单药化疗多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨等，PS好的患者接受了两药化疗）MaruyamaR,etal.AnticancerRes.2009Oct;29(10):4217-21.P=0.0426吉非替尼治疗失败后的治疗纳入2005-2008年16例此前接受吉非替尼治疗后PR或CR的患者后续接受吉非替尼+紫杉醇治疗紫杉醇：60mg/m2，d1、8、15，28天一周期吉非替尼250mg/d，d1开始至用药结束结果：RR：13%，DCR：75%，mPFS：4.3m，mOS：8.1m。毒性温和，无治疗相关死亡结论：吉非替尼治疗失败后，吉非替尼+紫杉醇治疗有效且毒性可耐受ShukuyaT,etal.AnticancerRes.2009Jul;29(7):2747-51.吉非替尼治疗失败后的治疗日本个案报告一例35y患者在吉非替尼停药后后快速进展，再次用吉非替尼后又出现肿瘤快速退缩另3例进展后用了厄罗替尼+培美曲塞作者认为对EGFR-TKI有效的患者疾病进展后继续EGFR-TKI治疗应该成为一种可选择的治疗方式KimYH,etal.CaseRepOncol.2011Sep;4(3):470-4.继续EGFR-TKI治疗需考

虑的问题TKIs和含铂化疗或其他药物如长春瑞滨、吉西他滨、紫杉类、或培美曲塞的产生拮抗作用的风险是什么？毒性危险因素？包含INTACT1、INTACT2、TRIBUTE等的4项III期临床研究显示，吉非替尼或厄罗替尼局限于联合卡铂/紫杉醇或顺铂/吉西他滨双药的均未显示明显的毒性反应何为可选择的给药方式？同步还是序贯？CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol(2013),/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009五、当前治疗选择的困惑需要继续TKI治疗吗？化疗联合TKI？局部治疗联合TKI？是增加TKI剂量？转换成另一种TKI？还是在一段时间化疗后再次应用TKI？靶向药物联合TKI？CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol(2013),/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009化疗±TKI？化疗±TKI？EGFR突变患者，经TKI治疗后出现获得性耐药N=78化疗N=44化疗＋TKIN=34ORRPFSOS化疗+厄罗替尼41%4.4m14.2m化疗18%4.2m15.0mP值0.020.340.37或五、当前治疗选择的困惑需要继续TKI治疗吗？化疗联合TKI？局部治疗联合TKI？是增加TKI剂量？转换成另一种TKI？还是在一段时间化疗后再次应用TKI？靶向药物联合TKI？CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol(2013),/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009可以继续TKI治疗而不联合化疗吗？美国纽约一家医院的胸部肿瘤组回顾性分析了18例患者YuHA,etal.JThoracOncol.2013Mar;8(3):346-51EGFR突变患者，经TKI治疗后出现获得性耐药局部治疗后1月内重新开始TKI治疗接受局部治疗（手术、射频消融、放疗）*非CNS局部治疗后的mTTP到后续系统性治疗发生变化的中位时间局部治疗后的mOS10m22m41mIMPRESS：进展时化疗联合或不联合吉非替尼吉非替尼吉非替尼+培美曲赛/

铂类培美曲赛/

铂类主要终点：

PFS合作研究者：JCSoria;TMok欧洲/日本/

亚洲研究n≈2502012年第1季度开始含EGFR

突变的晚期NSCLC根据

RECIST

的PD化疗联合TKINCT01544179五、当前治疗选择的困惑需要继续TKI治疗吗？化疗联合TKI？局部治疗联合TKI？是增加TKI剂量？转换成另一种TKI？还是在一段时间化疗后再次应用TKI？靶向药物联合TKI？CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol(2013),/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009是增加TKI剂量？转换成另一种TKI？还是在一段时间化疗后再次应用TKI？是否需要增加TKI剂量的问题必须根据脑/脑膜进展事件来决定。脑/脑膜进展比较常见，很少伴随如T790M的继发性耐药突变。这可能因为：进展与TKI无法穿过脑/脑膜相关（＜5%血浆浓度）在特定病例中，增加吉非替尼剂量临床耐受性良好，疗效好另一些专家认为从吉非替尼改成厄罗替尼以增加有效TKI浓度、或连续/不连续增加厄罗替尼剂量最后，假设“节拍性”高剂量厄罗替尼给药可提供一定的疗效但是，除了临床研究，不能推荐增加剂量（超过批准的常规剂量）CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol(2013),/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009是增加TKI剂量？转换成另一种TKI？还是在一段时间化疗后再次应用TKI？与EGFR获得性继发性耐药突变相关、或独立于EGFR信号通路的进展，增加第一代TKI剂量（吉非替尼或厄罗替尼）或换用另一种TKI不可能提供显著的获益在2个小病例研究中，EGFR突变NSCLC患者经吉非替尼治疗后进展，计划转换为厄罗替尼。DCR分别为9%和22%相似的，在LUX-Lung1研究中，在继发性耐药的患者中，从第一代TKI转换为阿法替尼没有获得期盼的疗效，ORR7%，OS未获益CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol(2013),/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009是增加TKI剂量？转换成另一种TKI？还是在一段时间化疗后再次应用TKI？回顾性报道：在TKI停药一段时间后，即使进行了化疗，仍可重建EGFR突变肿瘤对TKIs的敏感性BeckerA,etal.EuropeanJournalofCancer2011;47:2603–6.14例EGFR突变患者，经TKI治疗后出现获得性耐药进展后再开始TKI治疗TKI停药行化疗DCR再次TKI治疗的PFS初次治疗的PFS86%（12/14）6.5m12.5m靶向药物联合TKI？阿法替尼+西妥昔单抗？厄罗替尼+Metmab？厄洛替尼或吉非替尼耐药后

阿法替尼+西妥昔单抗单臂研究T790M+(53例)T790M-（39例）Total（96例）PR,n(%)17(32)12(28)29（30）缓解持续时间，月6.4（2.5-15.6）9（3.7-15.6）8(2.5-15.6)SD26(49)14(36)43(45)DCR

43(81)25(60)72(75)靶向联合TKIJanjigianYY,GroenHJ,HornL,etal.JClinOncol.2011;29(suppl;abstr7525).JanjigianYY,SmitEF,HornL,etal.AnnOncol.2012;23(suppl9;abstr12270).联合MetMabMetMab是一种人源化的单价单克隆抗体，它通过与Met高特异性的结合而阻止HGF配体结合并阻断下游信号。MetMAbMetHGFHGFMetGrowth

Migration

SurvivalNo

activitySpigelDetal.JClinOncol2011;29(suppl):abstract7505.SpigelDetal.WCLC2011.靶向联合TKIR分层因素组织学类型吸烟史ECOGPS特罗凯150mg/天

+安慰剂疾病进展曾接受1–2个方案化疗IIIB/IV期NSCLCECOGPS0–2可获得组织标本(n=128)疾病进展特罗凯150mg/天+MetMAb15mg/kgIVq3w(n=23)若符合标准,则加用MetMAb*OAM4558g;NCT00854308*若符合标准,允许交叉到对组主要研究终点Met

Dx+患者的PFSITT人群的PFSSpigelDetal.JClinOncol2011;29(suppl):abstract7505.SpigelDetal.WCLC2011.MetMab或安慰剂联合厄洛替尼用于晚期NSCLC的II期随机对照研究靶向联合TKI主要结果

mPFS:1.5m(erlotinib+placebo)mOS:12.6m(erlotinib+Onartuzumab)mPFS:2.9m(erlotinib+Onartuzumab)HR:0.53P=0.04HR:0.37P=0.002mOS:3.8m(erlotinib+placebo)SpigelDetal.JClinOncol2011;29(suppl):abstract7505.SpigelDetal.WCLC2011.靶向联合TKIMetLUNG:MetMab联合厄洛替尼对比安慰剂联合厄洛替尼治疗MET阳性NSCLC二线或三线治疗的NSCLC患者（之前接受过1-2次铂类为基础的化疗）仅Met阳性入组生存随访无交叉治疗中央检测：Met状态；EGFR突变状态厄洛替尼+Onartuzumab厄洛替尼+安慰剂疾病进展分层：MetIHC评分（2+vs.3+）入组前接受化疗线数（1vs.2)组织学（鳞癌vs.非鳞癌）EGFR突变状态（突变vs.非突变）David,et,al,2012,ASCO,GeneralPostersession,TPS7616#（1:1n=490)靶向联合TKI结论EGFRTKI用于一线必须经检测证实EGFR突变肿瘤进展一般会在治疗9-12个月时发生，提示获得性继发性耐药随着再次活检的应用越来越广泛，我们对现在的分子异常的理解也越来越多关于如何选择合适治疗的数据很少：继续TKI治疗、转换为化疗、联合两种治疗、或用新的靶向其他信号的治疗BeckerA,etal.EuropeanJournalofCancer2011;47:2603–6.ALK获得性耐药机制AliceT.ShawandJeffreyA.Engelman.JCO,2013.抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压↑，药物递送↓残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长

肿瘤血管的退化切断肿瘤细胞营养供给贝伐单抗

存活血管的正常化血浆渗漏↓组织间压↓，药物递送↑抑制新生和再生血管的生长，持续抑制残存和新生肿瘤细胞Willett,etal.NatMed2004;Gerber,Ferrara.CancerRes2005.贝伐单抗联合抗细胞增殖使肿瘤药物治疗的A+策略成为现实获得了超越传统的A+疗效NonVEGF-pathway靶向治疗NonVEGFpathwayMechanismRepresentativeDrugs/CurrentClinicalPhaseMechanismRepresentativeDrugs/CurrentClinicalPhaseVasculardisruptingASA-404II-III，AVE-8062II-III，OmbrabulinII-III，CA4PII-III，CrolibulinI-II，DMXAAI-II，NPI-2358I-II，PlinabulinI-II，SoblidotinI-II，DenibulinI，Oxi-4503I，ZD-6126PI3K/mTORDemcizumabI，BKM-120II-III，EverolimusII-III，TemsirolimusII-III，BEZ-235I-II，BGT-226I-II，DS7-423I-II，GDC-0941I-II，GSK-2110183I-II，PF-04691502I-II，PX-866I-II，XL-147I-II，XL-765I-II，INK-1117I，GSK-1059615I，GSK-2126458I，PKI-179I，SF-1126I，ZSTK-474IPDGFRAxitinibII-III，BIBF1120II-III，CediranibII-III，DovitinibII-III，PazopanibII-III，SunitinibII-III，SorafenibII-IIIEGFRC