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农药合成第二章农药合成单元反应(一)农药合成第二章农药合成单元反应(一)1本节要点一、卤代反应二、硝化反应三、酰化反应本节要点一、卤代反应2一、卤代反应
卤化反应在药物合成应用广泛,其目的为:制备具有不同生理活性含卤素有机药物在官能团转化中,卤化合物是一类重要的中间体为了提高反应选择性,卤素原子可作为保护基、阻断基等一、卤代反应卤化反应在药物合成应用广泛,其目的为:制备3(一)常用卤代剂1卤素反应活性:
F2>Cl2>Br2>I2,其中最常用的是Cl2和Br2;F2活性大,选择性差,反应难以控制;I2的活性小,一般来说直接碘代困难。(一)常用卤代剂1卤素反应活性:4氟代和碘代往往通过间接方法,如:(一)常用卤代剂SbF3---三氟化锑氟代和碘代往往通过间接方法,如:(一)常用卤代剂SbF3--5这是从氯烷制备碘烷的方法,产率高,但只限于制备伯碘烷。卤代烷反应速率:一级>二级>三级这是从氯烷制备碘烷的方法,产率高,但只限于制备伯碘烷。卤代烷6Cl2和Br2常用于烷烃、烯烃α位(烯丙位)、芳烃(芳环和侧链)、羟基及其α位氢的取代。(一)常用卤代剂Cl2和Br2常用于烷烃、烯烃α位(烯丙位)、芳烃(7
2.卤化氢
最常用的是HCl、HBr,主要用于R-OH变为RX。
(一)常用卤代剂?2.卤化氢最常用的是HCl、HBr8SOCl2反应时生成的SO2和HCl均为气体,反应产品易于分离提纯。其本身氯化活性并不大,对于一些难于氯化的化合物一般需加热。如加入少量催化剂吡啶、DMF则活性增加。(一)常用卤代剂3.SOCl2、PCl3、PCl5、POCl3
SOCl2反应时生成的SO2和HCl均为气体,反应9对硝基苯甲酸与SOCl2长时间加热也不反应,但如加入1%DMF,则可顺利反应。(一)常用卤代剂酯化和酰化都难对硝基苯甲酸与SOCl2长时间加热也不反应,但如加入10PCl5:氯化能力强,除了使-OH变为Cl外,还可与醛、酮等反应,反应后生成产物POCl3。
PCl3:氯化能力较PCl5小。(一)常用卤代剂
伯醇与三氯化磷作用,因副反应而生成亚磷酸酯,氯烷产率不高,一般不超过50%。伯醇与三氯化磷作用,因副反应而生成亚磷酸酯,氯烷产率不高,一般不超过50%。3ROH+PCl3P(OR)3+3HXROH+PCl5RCl
+POCl3+HCl
伯醇制氯烷,一般用PCl5PCl5:氯化能力强,除了使-OH变为Cl外,还可与11POCl3:该试剂氯化能力较好,但容易与羧酸盐类反应得酰氯,由于反应中不生成HCl,尤其适于制备不饱和的酰氯活性物。(一)常用卤代剂POCl3:该试剂氯化能力较好,但容易与羧酸盐类反应124.NBS-----N-溴代丁二酰亚胺N-BromoSuccinimide
NBS主要用于烯丙位或苄位氢的溴化,具有选择性高,副反应少等优点。
(一)常用卤代剂植保4.NBS-----N-溴代丁二酰亚胺N-Bromo135其它卤代剂
如NaOX,既是氧化剂,又是卤代剂
(一)常用卤代剂5其它卤代剂如NaOX,既是氧化剂,又是卤代剂(145其它卤代剂
(一)常用卤代剂5其它卤代剂(一)常用卤代剂151烷烃、环烷烃、烯烃α位、芳烃侧链
(二)各类化合物的卤代反应反应历程为自由基反应,反应条件常需光或热,常用卤代剂有Cl2、Br2、SOCl2、磺酰氯烷烃自由基卤代时副产物多,一般不用于合成1烷烃、环烷烃、烯烃α位、芳烃侧链(二)各类化合16(二)各类化合物的卤代反应(二)各类化合物的卤代反应172芳环上的卤代
反应历程为亲电取代,常用卤代剂有卤素(Cl2、Br2),反应时常用Fe或相应的卤代物作催化剂;取代芳烃卤代时有定位规律。(二)各类化合物的卤代反应2芳环上的卤代反应历程为亲电取代,常用卤代183羰基α-氢卤代常用X2作卤代剂,羰基α-氢由于羰基的致活作用,较易被取代。
(二)各类化合物的卤代反应3羰基α-氢卤代常用X2作卤代剂,羰基α-氢由19羧酸及酯的α-H原子活性较差,α-卤代较困难,而酰卤或酸酐的α-位氢易取代。因此,羧酸的卤代可先转化成相应的酰卤,然后再卤代。实际操作中,两步反应可为一步,即在反应中加入催化量的P或PX3。(二)各类化合物的卤代反应羧酸及酯的α-H原子活性较差,α-卤代较困难,而酰卤20(二)各类化合物的卤代反应(二)各类化合物的卤代反应214醇、羧酸、磺酸中-OH的卤代
常用卤代剂:HX、PX3、PX5、SOCl2
对同一HX:醇,3。>2。>1。
对同一醇:HI>HBr>HCl>>HF(二)各类化合物的卤代反应4醇、羧酸、磺酸中-OH的卤代常用卤代剂:22CCH3OHCH3CH3HClCCH3ClCH3CH3CH3CHCH2CH3OHPBr3oC15CH3CHCH2CH3BrCOHOPCl5CClO+POCl3+HCl90%(二)各类化合物的卤代反应CCH3OHCH3CH3HClCCH3ClCH3CH3CH323CH3COOHPCl3CH3COCl+H3PO3SO3HCH3PCl3SO2ClCH3+H3PO3CH3COOH+SOCl2CH3COCl+SO2+HCl(二)各类化合物的卤代反应CH3COOHPCl3CH3COCl+H3PO3SO3HCH241浓硝酸-NO2+二、硝化反应(一)常用硝化剂HNO3HNO3++-HNO3+H+H2NO3+NO2++H2O2HNO3NO2++NO3-+H2O总:1浓硝酸-NO2+二、硝化反应(一)常用硝化剂HNO3252发烟硝酸
通常指含100%HNO3的硝酸,它很少解离,主要以分子状态存在。
3混酸
浓硝酸和浓硫酸(1:3)混合物(一)常用硝化剂2发烟硝酸通常指含100%HNO3的硝酸,26224224HONO+HSOHON+O+HSO-H2ON+O2H2O+N+O2H2O+H2SO4H3O++HSO4-HSO+2总:HNO3+224N+O2+H3O+HSO4-(一)常用硝化剂224224HONO+HSOHON+O+HSO-H2ON+O27
优点:浓硫酸能吸收反应生成的水,保持HNO3的浓度及硝化能力HNO3可全部利用HNO3被HSO4稀释,氧化能力降低,不易产生氧化等副反应硫酸比热大,能吸收反应中放出的热,避免局部过热,有利于控制反应。(一)常用硝化剂优点:(一)常用硝化剂284.硝酸乙酰CH3COONO2或乙酰基硝酸酯
它是浓HNO3或发烟HNO3同乙酐混合而成的,是一个强硝化剂,反应速度快且无水生成,反应条件温和,可在较低温度下反应。(一)常用硝化剂4.硝酸乙酰CH3COONO2或乙酰基硝酸酯29反应机理:亲电取代
(二)芳香族化合物的硝化-NO2进入位置遵循定位规律由于NO2是强吸电子基,故一般来说,引入第二个硝基较困难有些易被氧化的基团(如-NH2),硝化前应保护。反应机理:亲电取代(二)芳香族化合物的硝化-NO2进30O+CH3COONO2oC530ONO2+CH3COOH+HNO3H2SO4oC3570NO295%(二)芳香族化合物的硝化O+CH3COONO2oC530ONO2+CH3COOH+H311Friedd-Crafts酰化反应
三、酰化反应(一)碳酰化最常见的是在芳香烃上引入酰基生成芳酰或芳酮的反应,这类反应属亲电取代反应。通常用的酰化剂是酸酐和酰卤,反应中加入AlCl3、BF3、FeCl3及ZnCl2等Liews酸作为催化剂以增强酰化剂的亲电能力。制药1Friedd-Crafts酰化反应三、酰化反应(32CClO+AlCl3CO+HCl82%+CH2CH2CCOOO2AlCl3COCH2CH2COOH%921Friedd-Crafts酰化反应
CClO+AlCl3CO+HCl82%+CH2CH2CCOO33①芳环上有吸电子基时,反应较困难,单一的一些强的吸电子基如-NO2存在时,不能进行酰化,但若同时连有斥电子基,亦可发生。OCH3NO2CH3COCl,AlCl3COCH3OCH3NO2%501Friedd-Crafts酰化反应
①芳环上有吸电子基时,反应较困难,单一的一些强的吸34②有的化合物可发生分子内的傅氏反应,常用于制备环酮,以PPA(Polyphosphoricacid)为催化剂。PPACH3OCH3OCH2CH2COHOCH3OCH3OO%85ClOAlCl3O1Friedd-Crafts酰化反应
②有的化合物可发生分子内的傅氏反应,常用于制备环酮35以N-取代的甲酰氨为(原料)甲基化试剂,在POCl3的催化下,将甲酰基引入苯环以制备芳香醛的反应。甲酰化试剂:N-取代(单或双)甲酰胺;
2Vilsmeier反应(威尔斯迈尔)催化剂:POCl3、ZnCl2、乙酸酐等。ArH+NRRCOHPOCl3H2OArCHO+NRRH以N-取代的甲酰氨为(原料)甲基化试剂,在POCl336该法适用于芳环上电子云密度较高的芳香族化合物以制备相应的芳醛,如酚、酚醚、N,N-二烷基苯胺等。2Vilsmeier反应(威尔斯迈尔)(CH3)2N+HCON(CH3)2POCl3H2O(CH3)2NCHO80%该法适用于芳环上电子云密度较高的芳香族化合物以制备相37一些杂环如呋喃、噻吩、吡咯也能进行此反应。
2Vilsmeier反应(威尔斯迈尔)NH+HCONPhCH3POCl3NHCHO+PhNHCH3一些杂环如呋喃、噻吩、吡咯也能进行此反应。2Vilsme38酚和CHCl3在强碱溶液中加热,在酚羟基的邻位和对位发生甲酰化反应(邻位往往占主要)。
3Reimer-Tieman反应OH+CHCl3110%NaOH2H++OHCHO3745%OHCHO%811形成碳卡宾酚和CHCl3在强碱溶液中加热,在酚羟基的邻位和对位39反应机理涉及:CCl2的形成及反应,强碱(NaOH、KOH、RONa),使CHCl3失去一个质子形成CCl3-,再失去一个Cl-成为:CCl2,亲电进攻苯环得产物。3Reimer-Tieman反应反应机理涉及:CCl2的形成及反应,强碱(NaOH、403Reimer-Tieman反应O-+CCl2OCCl2HH+位移OCHCl2O-CHCl2OH-,H2O2HClO-CHOH+OCHOH【】3Reimer-Tieman反应O-+CCl2OCCl241除苯酚、萘酚、多元酚等外,吡咯、吲哚等含氮五元杂环化合物和环戊二烯亦能发生此反应。
3Reimer-Tieman反应NH+CHCl3NaOHNHCHO除苯酚、萘酚、多元酚等外,吡咯、吲哚等含氮五元杂环化42该反应产率较低,很少能达到50%,当苯环含有硝基、羟基、氰基等吸电子基时,产率更低,但本反应原料易得,操作简便,故仍是实验室制备芳酰的好方法。
3Reimer-Tieman反应该反应产率较低,很少能达到50%,当苯环含有硝基、羟431羧酸化
(二)氧酰化反应
与同一种RCOOH反应时,醇的反应活性顺序为:CH3OH>1。>2。>3。。
叔醇难以用RCOOH酰化,叔醇在酸中H+的作用下易消除脱水而生成烯烃,制备叔醇的酯需用特殊方法。1羧酸化(二)氧酰化反应与同一种RCOOH44COHCH3CH3CH3H+H2OCCH2CH3CH31羧酸化
COHCH3CH3CH3H+H2OCCH2CH3CH31羧45羧酸的反应活性次序:HCOOH>CH3COOH>RCH2COOH>R2CHCOOH>R3CCOOH
常用催化剂:
(1)质子酸浓H2SO4、高氯酸、四氟硼酸、HCl(干燥,gas)、磷酸,简单但受位阻及脱水限制;1羧酸化
羧酸的反应活性次序:HCOOH>CH3COOH461羧酸化
1羧酸化47常用催化剂:
(2)Lewis酸,收率高、纯度好、可避免双键分解或重排,受位阻影响;1羧酸化
常用催化剂:(2)Lewis酸,收率高、48酯与醇反应生成另一种醇和酯的反应,弱碱性烷氧基发生消除,即低酸性的醇成酯。
2酯交换
条件温和,活性较高,溶解性好酯与醇反应生成另一种醇和酯的反应,弱碱性烷氧基发生消493酸酐法
酸酐是较强的酰化剂,适用于一般酯化法难于反应的酚羟基,或立体位阻较大的叔羟基化合物。常用催化剂:浓H2SO4、吡啶、无水NaCO3、叔胺
CH3OHAc2O,
TEA,
NN(CH3)2Ref.CH3OAc80%TEA:
Triethylamine3酸酐法酸酐是较强的酰化剂,适用于一般酯化503酸酐法
CCOOO+C2H5OHC2H5ONaCCOOEtOOH69%3酸酐法CCOOO+C2H5OHC2H5ONaCC51酰氯的酰化能力很强,可用于某些难以酰化的醇和酚。羟基的酰化反应,以及制备一些立体位阻较大的酯。4酰氯法
CH2CHOH+COClEtEtEtTuleneRef.COEtEtEtCH2CHO酰氯的酰化能力很强,可用于某些难以酰化的醇和酚。羟基521羧酸法
(三)N-酰化羧酸是较弱的酰化剂,一般适于酰化亲核能力较强的胺,反应中生成盐,然后脱水生成酰胺。
该反应是可逆反应,为使反应完全,可随时将生成的水除去:分馏、蒸馏、共沸。
1羧酸法(三)N-酰化羧酸是较弱的酰化剂,53
酰化反应中常加入DCC(Dicycloheyl-carbodiimide,二环己基碳化二亚胺),尤其是在合成肽链的反应中,这使反应条件温和,收率高。
DCC:
NCN1羧酸法
酰化反应中常加入DCC(Dicycloheyl-ca54DCC-温和的脱水剂,可使用非质子的无酸或无碱溶液—如敏感的β-内酰胺抗生素的合成DCC-温和的脱水剂,可使用非质子的无酸或无碱溶液—如敏感的55C6H5CH2OCNHCHCOOHRO+H2NCHCOOC2H5R'CDCCo25C6H5CH2OCNHCHCROOHNCHCOOC2H5R'+H2/PdH2NCHCROHNCHCOOC2H5R'NHCNHO1羧酸法
C6H5CH2OCNHCHCOOHRO+H2NCHCOOC256酸酐酰化剂能力较强,一般用于较难酰化的胺,如芳胺、仲胺。
-COOH是吸电子基,-NH2碱性较弱,同时-NH2与-COOH形成内盐,增强了酰化的难度,但用乙酸酐可得较好收率。2酸酐法COOHNH3Ac2ORef.COOHNHAc93%酸酐酰化剂能力较强,一般用于较难酰化的胺,如芳胺、仲57酰氯的酰化能力较酸酐强,酰化过程有HCl(气)生成,可与胺类生成盐,降低氨基的亲核反应活性;
3酰氯法
在反应中加入碱性物质以中和生成的HCl,这些碱性物质又称缚酸剂,如NaOH、Na2CO3、CH3COONa、三乙胺、吡啶等。
酰氯的酰化能力较酸酐强,酰化过程有HCl(气)生成,583酰氯法吡啶即可作溶剂,又可中和HCl,还可与酰氨形成络合物而增强酰化能力。NH2CH3CH3+ClCH2COClCH3COOH/NaAcoC10Less
thanNHCH3CH3CCH2ClO(
吡草胺中间体
)3酰氯法吡啶即可作溶剂,又可中和HCl,还可与酰氨59农药合成第二章农药合成单元反应(一)农药合成第二章农药合成单元反应(一)60本节要点一、卤代反应二、硝化反应三、酰化反应本节要点一、卤代反应61一、卤代反应
卤化反应在药物合成应用广泛,其目的为:制备具有不同生理活性含卤素有机药物在官能团转化中,卤化合物是一类重要的中间体为了提高反应选择性,卤素原子可作为保护基、阻断基等一、卤代反应卤化反应在药物合成应用广泛,其目的为:制备62(一)常用卤代剂1卤素反应活性:
F2>Cl2>Br2>I2,其中最常用的是Cl2和Br2;F2活性大,选择性差,反应难以控制;I2的活性小,一般来说直接碘代困难。(一)常用卤代剂1卤素反应活性:63氟代和碘代往往通过间接方法,如:(一)常用卤代剂SbF3---三氟化锑氟代和碘代往往通过间接方法,如:(一)常用卤代剂SbF3--64这是从氯烷制备碘烷的方法,产率高,但只限于制备伯碘烷。卤代烷反应速率:一级>二级>三级这是从氯烷制备碘烷的方法,产率高,但只限于制备伯碘烷。卤代烷65Cl2和Br2常用于烷烃、烯烃α位(烯丙位)、芳烃(芳环和侧链)、羟基及其α位氢的取代。(一)常用卤代剂Cl2和Br2常用于烷烃、烯烃α位(烯丙位)、芳烃(66
2.卤化氢
最常用的是HCl、HBr,主要用于R-OH变为RX。
(一)常用卤代剂?2.卤化氢最常用的是HCl、HBr67SOCl2反应时生成的SO2和HCl均为气体,反应产品易于分离提纯。其本身氯化活性并不大,对于一些难于氯化的化合物一般需加热。如加入少量催化剂吡啶、DMF则活性增加。(一)常用卤代剂3.SOCl2、PCl3、PCl5、POCl3
SOCl2反应时生成的SO2和HCl均为气体,反应68对硝基苯甲酸与SOCl2长时间加热也不反应,但如加入1%DMF,则可顺利反应。(一)常用卤代剂酯化和酰化都难对硝基苯甲酸与SOCl2长时间加热也不反应,但如加入69PCl5:氯化能力强,除了使-OH变为Cl外,还可与醛、酮等反应,反应后生成产物POCl3。
PCl3:氯化能力较PCl5小。(一)常用卤代剂
伯醇与三氯化磷作用,因副反应而生成亚磷酸酯,氯烷产率不高,一般不超过50%。伯醇与三氯化磷作用,因副反应而生成亚磷酸酯,氯烷产率不高,一般不超过50%。3ROH+PCl3P(OR)3+3HXROH+PCl5RCl
+POCl3+HCl
伯醇制氯烷,一般用PCl5PCl5:氯化能力强,除了使-OH变为Cl外,还可与70POCl3:该试剂氯化能力较好,但容易与羧酸盐类反应得酰氯,由于反应中不生成HCl,尤其适于制备不饱和的酰氯活性物。(一)常用卤代剂POCl3:该试剂氯化能力较好,但容易与羧酸盐类反应714.NBS-----N-溴代丁二酰亚胺N-BromoSuccinimide
NBS主要用于烯丙位或苄位氢的溴化,具有选择性高,副反应少等优点。
(一)常用卤代剂植保4.NBS-----N-溴代丁二酰亚胺N-Bromo725其它卤代剂
如NaOX,既是氧化剂,又是卤代剂
(一)常用卤代剂5其它卤代剂如NaOX,既是氧化剂,又是卤代剂(735其它卤代剂
(一)常用卤代剂5其它卤代剂(一)常用卤代剂741烷烃、环烷烃、烯烃α位、芳烃侧链
(二)各类化合物的卤代反应反应历程为自由基反应,反应条件常需光或热,常用卤代剂有Cl2、Br2、SOCl2、磺酰氯烷烃自由基卤代时副产物多,一般不用于合成1烷烃、环烷烃、烯烃α位、芳烃侧链(二)各类化合75(二)各类化合物的卤代反应(二)各类化合物的卤代反应762芳环上的卤代
反应历程为亲电取代,常用卤代剂有卤素(Cl2、Br2),反应时常用Fe或相应的卤代物作催化剂;取代芳烃卤代时有定位规律。(二)各类化合物的卤代反应2芳环上的卤代反应历程为亲电取代,常用卤代773羰基α-氢卤代常用X2作卤代剂,羰基α-氢由于羰基的致活作用,较易被取代。
(二)各类化合物的卤代反应3羰基α-氢卤代常用X2作卤代剂,羰基α-氢由78羧酸及酯的α-H原子活性较差,α-卤代较困难,而酰卤或酸酐的α-位氢易取代。因此,羧酸的卤代可先转化成相应的酰卤,然后再卤代。实际操作中,两步反应可为一步,即在反应中加入催化量的P或PX3。(二)各类化合物的卤代反应羧酸及酯的α-H原子活性较差,α-卤代较困难,而酰卤79(二)各类化合物的卤代反应(二)各类化合物的卤代反应804醇、羧酸、磺酸中-OH的卤代
常用卤代剂:HX、PX3、PX5、SOCl2
对同一HX:醇,3。>2。>1。
对同一醇:HI>HBr>HCl>>HF(二)各类化合物的卤代反应4醇、羧酸、磺酸中-OH的卤代常用卤代剂:81CCH3OHCH3CH3HClCCH3ClCH3CH3CH3CHCH2CH3OHPBr3oC15CH3CHCH2CH3BrCOHOPCl5CClO+POCl3+HCl90%(二)各类化合物的卤代反应CCH3OHCH3CH3HClCCH3ClCH3CH3CH382CH3COOHPCl3CH3COCl+H3PO3SO3HCH3PCl3SO2ClCH3+H3PO3CH3COOH+SOCl2CH3COCl+SO2+HCl(二)各类化合物的卤代反应CH3COOHPCl3CH3COCl+H3PO3SO3HCH831浓硝酸-NO2+二、硝化反应(一)常用硝化剂HNO3HNO3++-HNO3+H+H2NO3+NO2++H2O2HNO3NO2++NO3-+H2O总:1浓硝酸-NO2+二、硝化反应(一)常用硝化剂HNO3842发烟硝酸
通常指含100%HNO3的硝酸,它很少解离,主要以分子状态存在。
3混酸
浓硝酸和浓硫酸(1:3)混合物(一)常用硝化剂2发烟硝酸通常指含100%HNO3的硝酸,85224224HONO+HSOHON+O+HSO-H2ON+O2H2O+N+O2H2O+H2SO4H3O++HSO4-HSO+2总:HNO3+224N+O2+H3O+HSO4-(一)常用硝化剂224224HONO+HSOHON+O+HSO-H2ON+O86
优点:浓硫酸能吸收反应生成的水,保持HNO3的浓度及硝化能力HNO3可全部利用HNO3被HSO4稀释,氧化能力降低,不易产生氧化等副反应硫酸比热大,能吸收反应中放出的热,避免局部过热,有利于控制反应。(一)常用硝化剂优点:(一)常用硝化剂874.硝酸乙酰CH3COONO2或乙酰基硝酸酯
它是浓HNO3或发烟HNO3同乙酐混合而成的,是一个强硝化剂,反应速度快且无水生成,反应条件温和,可在较低温度下反应。(一)常用硝化剂4.硝酸乙酰CH3COONO2或乙酰基硝酸酯88反应机理:亲电取代
(二)芳香族化合物的硝化-NO2进入位置遵循定位规律由于NO2是强吸电子基,故一般来说,引入第二个硝基较困难有些易被氧化的基团(如-NH2),硝化前应保护。反应机理:亲电取代(二)芳香族化合物的硝化-NO2进89O+CH3COONO2oC530ONO2+CH3COOH+HNO3H2SO4oC3570NO295%(二)芳香族化合物的硝化O+CH3COONO2oC530ONO2+CH3COOH+H901Friedd-Crafts酰化反应
三、酰化反应(一)碳酰化最常见的是在芳香烃上引入酰基生成芳酰或芳酮的反应,这类反应属亲电取代反应。通常用的酰化剂是酸酐和酰卤,反应中加入AlCl3、BF3、FeCl3及ZnCl2等Liews酸作为催化剂以增强酰化剂的亲电能力。制药1Friedd-Crafts酰化反应三、酰化反应(91CClO+AlCl3CO+HCl82%+CH2CH2CCOOO2AlCl3COCH2CH2COOH%921Friedd-Crafts酰化反应
CClO+AlCl3CO+HCl82%+CH2CH2CCOO92①芳环上有吸电子基时,反应较困难,单一的一些强的吸电子基如-NO2存在时,不能进行酰化,但若同时连有斥电子基,亦可发生。OCH3NO2CH3COCl,AlCl3COCH3OCH3NO2%501Friedd-Crafts酰化反应
①芳环上有吸电子基时,反应较困难,单一的一些强的吸93②有的化合物可发生分子内的傅氏反应,常用于制备环酮,以PPA(Polyphosphoricacid)为催化剂。PPACH3OCH3OCH2CH2COHOCH3OCH3OO%85ClOAlCl3O1Friedd-Crafts酰化反应
②有的化合物可发生分子内的傅氏反应,常用于制备环酮94以N-取代的甲酰氨为(原料)甲基化试剂,在POCl3的催化下,将甲酰基引入苯环以制备芳香醛的反应。甲酰化试剂:N-取代(单或双)甲酰胺;
2Vilsmeier反应(威尔斯迈尔)催化剂:POCl3、ZnCl2、乙酸酐等。ArH+NRRCOHPOCl3H2OArCHO+NRRH以N-取代的甲酰氨为(原料)甲基化试剂,在POCl395该法适用于芳环上电子云密度较高的芳香族化合物以制备相应的芳醛,如酚、酚醚、N,N-二烷基苯胺等。2Vilsmeier反应(威尔斯迈尔)(CH3)2N+HCON(CH3)2POCl3H2O(CH3)2NCHO80%该法适用于芳环上电子云密度较高的芳香族化合物以制备相96一些杂环如呋喃、噻吩、吡咯也能进行此反应。
2Vilsmeier反应(威尔斯迈尔)NH+HCONPhCH3POCl3NHCHO+PhNHCH3一些杂环如呋喃、噻吩、吡咯也能进行此反应。2Vilsme97酚和CHCl3在强碱溶液中加热,在酚羟基的邻位和对位发生甲酰化反应(邻位往往占主要)。
3Reimer-Tieman反应OH+CHCl3110%NaOH2H++OHCHO3745%OHCHO%811形成碳卡宾酚和CHCl3在强碱溶液中加热,在酚羟基的邻位和对位98反应机理涉及:CCl2的形成及反应,强碱(NaOH、KOH、RONa),使CHCl3失去一个质子形成CCl3-,再失去一个Cl-成为:CCl2,亲电进攻苯环得产物。3Reimer-Tieman反应反应机理涉及:CCl2的形成及反应,强碱(NaOH、993Reimer-Tieman反应O-+CCl2OCCl2HH+位移OCHCl2O-CHCl2OH-,H2O2HClO-CHOH+OCHOH【】3Reimer-Tieman反应O-+CCl2OCCl2100除苯酚、萘酚、多元酚等外,吡咯、吲哚等含氮五元杂环化合物和环戊二烯亦能发生此反应。
3Reimer-Tieman反应NH+CHCl3NaOHNHCHO除苯酚、萘酚、多元酚等外,吡咯、吲哚等含氮五元杂环化101该反应产率较低,很少能达到50%,当苯环含有硝基、羟基、氰基等吸电子基时,产率更低,但本反应原料易得,操作简便,故仍是实验室制备芳酰的好方法。
3Reimer-Tieman反应该反应产率较低,很少能达到50%,当苯环含有硝基、羟1021羧酸化
(二)氧酰化反应
与同一种RCOOH反应时,醇的反应活性顺序为:CH3OH>1。>2。>3。。
叔醇难以用RCOOH酰化,叔醇在酸中H+的作用下易消除脱水而生成烯烃,制备叔醇的酯需用特殊方法。1羧酸化(二)氧酰化反应与同一种RCOOH103COHCH3CH3CH3H+H2OCCH2CH3CH31羧酸化
COHCH3CH3CH3H+H2OCCH2CH3CH31羧104羧酸的反应活性次序:HCOOH>CH3COOH>RCH2COOH>R2CHCOOH>R3CCOOH
常用催化剂:
(1)质子酸浓H2SO4、高氯酸、四氟硼酸、HCl(干燥,gas)、磷酸,简单但受位阻及脱水限制;1羧酸化
羧酸的反应活性次序:HCOOH>CH3COOH1051羧酸化
1羧酸化106常用催化剂:
(2)Lewis酸,收率高、纯度好、可避免双键分解或重排,受位阻影响;1羧酸化
常用催化剂:(2)Lewis酸,收率高、107酯与醇反应生成另一种醇和酯的反应,弱碱性烷氧基发生消除,即低酸性的醇成酯。
2酯交换
条件温和,活性较高,溶解性好酯与醇反应生成另一种醇和酯的反应,弱碱性烷氧基发生消1083酸酐法
酸酐是较强的酰化剂,适用于一般酯化法难于反应的酚羟基,或立体位阻较大的叔羟基化合物。常用催化剂:浓
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