神经保护-2幻灯片

缺血性卒中的神经保护缺血性卒中的神经保护概念阻断脑缺血后半暗区神经元的病理性生化级联反应---增加神经元对缺血的耐受性---防止或延缓(半暗区)细胞损伤或死亡具体目的:阻止缺血级联反应性损伤防止再灌注损伤延长半暗区的治疗时间窗缺血生化级联反应(缺血瀑布)突触前兴奋性氨基酸递质(EAA)释放增加再摄取受损突触后谷氨酸受体上调自由基、过氧化物产生血小板活性因子分泌释放趋炎因子分泌释放缺血瀑布线粒体有氧代谢降低糖无效的无氧代谢增加酸性代谢物聚集钾离子外渗钠钙离子内流细胞毒性如持续，不可逆神经细胞损伤---凋亡、坏死缺血瀑布谷氨酸---兴奋性神经毒性NMDA---促进钠、钙内流AMPA---促进钠内流细胞去极化钙超载---激活第二信使---细胞死亡脑血流灌注脑血流量(CBF)正常值:50-55ml/100g/min灰质:65-75ml/100g/min白质:35-40ml/100g/min血流低于两个阈值---脑功能或结构的障碍:电活动受损（电衰竭）〈20ml/100g/min，可逆代谢受损（结构衰竭）〈10ml/100g/min脑血流灌注20ml/100g/min---缺氧,糖原无氧分解19ml/100g/min---脑电活动受抑制15ml/100g/min---皮层诱发电位消失<8ml/100g/min---细胞内钾离子大量释放如恢复血流,濒死脑细胞尚能逆转,否则,脑组织发生不可逆损伤脑缺血半暗区在缺血中心坏死区的周围脑组织,其血流处于<15-18ml/100g/min(电衰竭)与>10-12ml/100g/min(能量或代谢衰竭)间,虽脑功能休眠失活,但仍保持正常的离子平衡和结构完整,恢复再灌注后有可能存活<3h---半暗区体积为中心坏死区的20倍6h---比值降至8.99h---比值降至1.7治疗时间窗再灌注时间窗---脑缺血后,如循环在一定时间内恢复,脑功能可能获得恢复神经保护时间窗---即使重新恢复脑循环,但缺血后引起的病理级联反应仍在继续,神经元仍可产生延迟性病变、死亡治疗时间窗=再灌注时间窗+神经保护时间窗脑组织缺血后病理3h----线粒体肿胀,星型胶质细胞轴突水肿<6h---脑组织改变尚不明显,属可逆性6-12h---细胞结构破坏,不可逆18h---血栓内出现自溶2d----局部水肿3d----梗死灶内点状出血脑组织缺血后病理1w---出现中心坏死区3w---梗死灶出现中央液化,被吞噬移走6w---小病灶形成胶质疤痕,大病灶形成中空囊(也称恢复期,持续可长达数月甚至1-2年)脑组织缺血后病理缺血梗死区(所有梗死的70%由此产生)细胞坏死炎性细胞侵润脑水肿半暗区---细胞凋亡(为主)和坏死半暗区周边正常脑组织---激活现象急性缺血性卒中

神经保护策略及早干预！！联合干预！！增加局部脑血流(溶栓)与阻断缺血级联反应(神经保护)的联合非药物性与药物性联合不同作用机制神经保护剂的联合急性缺血性卒中

神经保护策略溶栓缺血是造成脑组织损伤的根本原因恢复脑血流再灌注是神经保护剂发挥作用的前提神经保护剂只是延缓缺血脑组织的坏死再灌注损伤常见且不可避免,由此又决定了应该联合应用神经保护剂急性缺血性卒中

神经保护策略非药物性神经保护(一)低温疗法减少脑代谢和代谢消耗减少兴奋性氨基酸的释放减少自由基的产生减轻炎性反应,阻止细胞凋亡成功应用于闭合性颅脑损伤手术、心肺复苏卒中后高温伴随较差的预后低温疗法温度---33-34℃时间---维持48-72小时低温副作用---出血、肺炎、高凝和脓毒症当前尚无证据支持急性期常规应用低温疗法（物理、化学）有待于进一步研究条件性中枢神经源性神经保护抑制电活动,增加半暗区神经元膜电位的稳定性抑制神经元兴奋性损伤下调相关代谢酶的活性促进神经元可塑性减少神经元的凋亡和坏死急性缺血性卒中

神经保护剂一、离子通道拮抗剂一）钙离子通道阻断剂1、尼莫地平大量钙离子内流是导致最后细胞死亡共同通路阻断钙离子内流,也抑制细胞内钙离子释放,防止细胞内钙离子超载脂溶性,易通过血脑屏障兼有扩血管(监控血压)和神经保护作用对外周循环几乎无影响钙离子通道阻断剂尼莫地平对蛛网膜下腔出血有效死亡率---无区别，且有增加趋势卒中再发---无区别副作用---氟桂嗪较高的血栓性静脉炎低血压---有降低，但无显著性意义无证据支持卒中急性期常规应用无意义今后再进行类似研究（联合用药除外）钙离子通道阻断剂2、硫酸镁(IMAGES)减少谷氨酸释放阻滞NMDA受体阻止钙内流,保持K+-Ca+交换增加胰岛素的敏感性,减少酸性代谢产生减轻和防止脑水肿增加心输出量及脑血流灌注钙离子通道阻断剂16mmolivover15min65mmolivover24h（25%Mgso410-20ml+5%GS500ml/d*4w）可能对非皮层型梗塞有效可能对起始较高血压有效降血压—影响脑灌注—抵消保护作用血管扩张、抗震颤—低温保护作用总的来讲对病残死亡率与对照组无差异急性缺血性卒中

神经保护剂二）钠离子通道阻滞剂苯妥英钠拉莫三嗪及Lubeluzole(3期临床无效）减少能量消耗,提高对缺氧的耐受性增加膜电位的稳定性用法:7-10mg/kg/d*20d三）钾离子通道拮抗剂BMS-2043522期临床：无效急性缺血性卒中

神经保护剂二、EAA拮抗剂一）非特异性NMDA受体拮抗剂NPS1506镁离子Aptiganel（3期临床无效,副作用）二）特异性NMDA受体拮抗剂CP101,606Selfotel（3期临床效果差，精神症状）EAA拮抗剂三）谷氨酸释放抑制剂Lubeluzole抑制谷氨酸释放抑制合成NO阻滞钠钙离子通道病残和死亡率与对照组无区别影响心传导EAA拮抗剂四）谷氨酸转运蛋白调节剂丙戊茶碱---抑制腺苷转运五）苷氨酸位点调节剂Licostinel（3期临床无效，副作用）急性缺血性卒中

神经保护剂三、作用于其他神经递质1.GABA受体激动剂---氯甲噻唑（无效）2.血清素A1受体激动剂---Bayx37023.阿片肽激动剂---Namefene（3期无效）GABA协同剂Clomethiazole(CLASSandCLASS-I)激动GABA受体---细胞膜超级化阻止兴奋性递质毒性阻止钙离子内流75mg/kg与安慰剂对比未显示明显疗效耐受好，镇静作用（50%）阿片肽激动剂纳络酮阿片受体特异激动剂增加呼吸频率，消除呼吸抑制---促醒易通过血脑屏障，起效快用法：2-4mg/d*10-20d急性缺血性卒中

神经保护剂四、抗氧化剂,自由基清除剂Nicaraven和Tirilazad（无效）Ebselen（可能有效，正在大样本3期临床）依达拉丰（3期临床，可能有效）麦角碱类多可喜抗氧化剂---清除自由基一）Tirilazad脂溶性、非激素21-氨基类固醇清除脂质过氧化物和羟基类自由基减少羟基类自由基生成降低膜磷脂的流动性保持内源性抗氧化水平抑制膜内脂质过氧化抗氧化剂---清除自由基死亡和病残率---有增加趋势静点---静脉炎增加进一步的研究无必要（除非联合治疗）二）NXY-059(Cerovive,SAINT-I)团注1h，静点71h病残率减少正在进行SAINT-II和CHANT研究急性缺血性卒中

神经保护剂五、作用于NO系统

磷酸二酯酶抑制剂---FDPLubeluzole六、神经生长因子阻止兴奋毒性或过氧化造成的神经元死亡维持细胞内环境、钙及自由基代谢稳定缺点：分子量大，一般难以通过血脑屏障生长因子成纤维细胞生长因子（Trafermin,5-10mg)减少梗死体积、促进新突触形成5mg组稍优于对照组10mg稍差于对照组主要副作用---血压降低和白细胞增高且与剂量相关无足够证据支持其安全性和有效性急性缺血性卒中

神经保护剂七、白细胞黏附-浸润抑制剂一）抗细胞间黏附分子抗体(Enlimomab)减少白细胞对内皮细胞的黏附减少梗塞体积减少缺血性损伤和再灌注后的炎性反应更高的病残和死亡率更多的副作用---感染、发烧白细胞黏附-浸润抑制剂二）亲（趋）神经抑制因子UK-279,276(ASTIN)重组糖蛋白选择性吸附于CD11b整和素减少趋神经性和梗塞体积因无治疗优势研究提前终止急性缺血性卒中

神经保护剂八、膜磷脂生物合成

一）胞二磷胆碱抗氧化为磷脂合成的前体，稳定细胞膜促进细胞膜的合成和修复用法：200-1000mg/d*10-20d急性缺血性卒中

神经保护剂二）卵磷脂前驱体（物）---Citicoline内源性---调节膜磷脂生物合成外源性---神经保护500-2000mg，口服3月神经功能恢复优于对照组2000mg/日恢复更佳副作用---较少，焦虑、尿失禁有待今后进一步研究急性缺血性卒中

神经保护剂九、其他机理不明神经保护剂一）神经节苷脂无显著意义的死亡率减少病残率与对照组无区别7例皮疹、1例发生GBS无证据表明神经节苷脂的保护作用重视神经节苷脂应用散发的GBS报道急性缺血性卒中

神经保护剂二）Piracetam膜调节剂---稳定细胞膜死亡和病残率与对照组无明显区别无证据支持其神经保护作用急性缺血性卒中

神经保护剂三）胰岛素促进Na+泵排Na+，减轻脑水肿减少血小板聚集减少程序性细胞死亡或凋亡用法：Ins16-24u+5%GS500ml/d*15-20d急性缺血性卒中

神经保护剂四）B-七叶皂甙钠类似VitE---清除自由基，抗过氧降低血溶酶体活性促进静脉回流—改善脑水肿用法：20-30mg/d*10-20d急性缺血性卒中

神经保护剂五）银杏提取物（金钠多等）银杏黄酮较强的抗氧化和清除自由基降低过氧脂质产生，提高红细胞抗氧化活性拮抗内皮细胞收缩因子的表达和释放刺激内皮松弛因子的释放—改善微循环神经保护临床失败的原因一）保护干预的时间治疗时间窗，越早越好！二）干预时脑组织状态半暗区的存在，缺血程度MRIT1T2+DWI+PWIMRI–DWI与MRI-PWI不一致性三）干预时供血动脉MRA+CTA+动脉超声+DSA（必要时）神经保护临床失败的原因供血动脉必须通畅（溶栓）神经保护剂才能达到缺血区域四）卒中人群异质性（与动物实验不同）年龄（老年对青壮年）病因与发病机制病变部位及缺血程度（皮层对底节腔梗）发病时间侧枝循环及对治疗的反应性神经保护临床失败的原因五）保护剂作用模式与缺血损伤机制作用神经元受体药物---对轴突损伤可能无效六）单一机制的药物对其他损伤机制可能无效七）存在加重缺血性脑损伤的躯体因素血压下降或升高高血糖、高血脂低氧血症体温升高等等神经保护临床失败的原因八）药物缺乏肯定的临床疗效九）常规给药途径难以通过血脑屏障，受损脑区不能达到有效药物浓度十）剂量、疗程和副作用（耐受性)十一）疗效观察终点干扰因素多、时间宜短神经保护临床失败的原因十二）疗效评定的指标梗塞体积（动物试验）神经功能或日常生活能力（临床试验）神经元的被挽救并不等于一定有相应的临床观察指标的改善今后研究方向一.研究对象（患者）均质性分层研究（不同病因、病变部位和大小）大样本3期临床二.动物或临床观察指标的一致性急性期指标评估慢性期指标评估今后研究方向三.神经保护着重于细胞凋亡的拮抗促进神经功能的恢复和神经再生上述环节治疗时间窗相对长四.强调联合应用协同的神经保护作用减少用药量和不良反应总结1.11000例患者参与了65多项的神经保护研究，没有一项研究能获得令人信服的临床神经保护疗效（Citicoline可能例外）2.至今还没有一种神经保护剂获得生产许可证用于临床3.由于缺乏临床疗效，所以神经保护剂尚未纳入卒中的急性期常规治疗，目前主要处于临床实验阶段