模拟灌装验证方案

企业企业logo第1页共26页文件名称文件编码培养基模拟灌装验证方案VPGY•08•002•04-2验证方案批准方案起草签名日期冻干X车间年月日方案审核签名日期生产部年月日技术部年月日质量管理部年月日方案批准签名日期技术副总经理年月日验证小组人员名单组长姓名职务部门车间主任冻干X车间成员姓名职务部门工艺员冻干X车间QA质量管理部班段长冻干X车间班长冻干X车间企业logo药品生产质量管理文件VPGY•08•002•04-2培养基模拟灌装验证方案第2页共26页123456789101112目录概述再验证目的验证范围验证计划与人员职责工艺流程图及洁净区划分示意图生产设备一览表生产量生产过程简介验证前确认验证步骤和方法结果分析及评价、建议和验证小结再验证周期企业logo药品生产质量管理文件VPGY-08-002-04-2 培养基模拟灌装验证方案 第3页共26页1概述冻干X车间自XXXX年XX月份开始投入生产，生产品种为非最终灭菌的无菌制剂，为了证明在现有洁净环境、文件体系、工艺流程以及与产品无菌性有关的设备部件、容器都经过有效的灭菌处理后，能够生产出无菌合格的产品，我公司每半年进行一次培养基模拟灌装试验。此试验采用与实际正常生产工艺相同的条件和操作方法，向冻干制品容器内灌装经除菌过滤的培养基，然后将此模拟产品在适当的条件下培养，通过检查微生物的生长结果进行评价，借以确定实际生产中产品被污染的概率。2再验证目的通过模拟产品微生物污染情况，证明无菌工艺的可靠性。3验证范围本验证方案适用于培养基模拟灌装验证。4验证计划与人员职责验证委员会，负责所有验证工作的领导和组织，负责审批验证方案和验证报告、发放验证合格证书。验证委员会针对每个具体验证项目成立专门验证工作小组。验证工作小组，负责该验证项目的验证方案的起草、实施、组织与协调，负责验证结果记录与评定，负责完成验证报告。4.1验证计划：培养基模拟灌装验证计划于xxxx年xx月实施。4.2验证小组人员职责姓名职务验证职务职能验证委员会组长负责验证方案、报告的审批，并签发验证合格证书。验证委员会成员负责协调验证小组现场监控、取样、检验工作的安排验证委员会成员负责验证过程伙术指导验证委员会成员组织协调验证人员工作验证委员会成员负责检验人员的安排，落实验证使用仪器验证小组组长组织协调验证人员工作安排及验证方案的实施。企业logo药品生产质量管理文件

验证小组组员负责验证过程的取样，对现场进行监控验证小组组员负责起草验证方案，负责收集验证资料和数据，起草验证报告。验证小组组员负责验证过程的生产操作、监控并记录验证小组组员负责验证过程的生产操作、监控并记录验证小组组员负责验证过程的生产操作、监控并记录验证小组组员负责验证过程的生产操作、监控并记录验证小组组员负责验证过程的生产操作、监控并记录VPGY•08•002•04-2培养基模拟灌装验证方案第4页共26页5工艺流程图及洁净区划分示意图过滤洗、烘洗塞冻干、压塞洗盖轧盖灌、半加塞菌灭培养目检A/C级过滤洗、烘洗塞冻干、压塞洗盖轧盖灌、半加塞菌灭培养目检A/C级6生产设备一览表A/B级序号主要设备设备型号设备编号01立式超声波洗瓶机QCL80A021103003、02110300402隧道式灭菌干燥机KSZ620/75021103005、02110300603全自动湿法超声波胶塞清洗机KJCS-15ES02110301204全自动湿法铝盖清洗机KJSL-12021103011企业logo药品生产质量管理文件

05配剂罐V=0.5m302110300106配剂罐V=0.5m302110300207直线式灌装加塞机KGS16D021103007、02110300808真空冷冻干燥机Lyo-40021103013、021103014、02110301509轧盖机ZG400021103009、021103010VPGY•08•002•04-2培养基模拟灌装验证方案第5页共26页7评价标准及批次量依据《药品生产质量管理规范》（2010年修订）附录I培养基灌装试验对数量的要求“培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。批量较小的产品，培养基灌装的数量应当至少等于产品的数量。培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循以下要求：（一）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品；（二）灌装数量在5000-10000支时：1、有1支污染，需调查，可考虑重复试验；2、有2支污染，需调查后，进行再验证。”（三）灌装数量超过10000支时：1、有1支污染，需调查；2、有2支污染，需调查后，进行再验证。”（四）发生任何微生物污染时，均应当进行调查。我公司生产品种容器规格分别时5ml、10ml；生产批量分别为13万支、9.2万支；两台灌装联动线，三台冻干机。为保证培养基灌装试验的有效性，保证每台机器都参与本次验证，本次试验批量定为20000支，即保证每台冻干箱内存放至少5000支。本次试验为培养基再验证试验，所以生产批次定为一批。本次验证低硼硅管制注射剂瓶的规格为5ml,再次验证时采用10ml规格。为使灌装后的培养基能够充分与容器的内表面接触，本次灌装量为2.0ml支。8生产过程简介称取经灵敏度检验合格的胰酪胨大豆肉汤培养基，溶解于适量的注射用水中，灭菌、过滤后灌装于洁净的低硼硅管制注射剂瓶中，灌装半加塞，模拟冻干，轧盖、目检过程，在规定条件下培养，考察样品被污染情况。9验证前确认企业logo药品生产质量管理文件企业logo药品生产质量管理文件VPGY•08•002•04-2培养基模拟灌装验证方案第VPGY•08•002•04-2培养基模拟灌装验证方案第6页共26页目的：是提供文字记录、检测数据来证明此次验证是在可控的前提下进行的，从而保证工艺验证的可靠性。公共系统及设备设施验证确认、检查验证实施及完成情况的确认评价方法：检查空气净化系统、注射用水系统、纯化水系统、生产设备的验证文件是否齐全，验证结论是否合格，是否在验证周期内。合格标准：所有相关的验证文件齐全，验证合格并在验证周期内。9.2.1.3结果：公用工程系统及设备验证情况见附录验证文件名称验证文件编号验证日期是否合格检查人：日期： 年 月 日复核人：日期： 年 月 日工艺用水系统检查评价方法：在生产验证前，生产线所有用水点，取样作微生物检查。合格标准：符合注射用水及纯化水质量标准要求。9.2.2.3结果：工艺用水系统微生物监测检查情况见附录二项目合格标准编号位置检查结果纯化水符合纯化水质量标准注射用水符合注射用水质量标准检查人：日期： 年 月 日复核人：日期： 年 月 日生产用仪器仪表的校验确认评价方法：检查生产过程中所有的仪器、仪表、衡器是否经校验。合格标准：所有仪器、仪表、衡器均已校验并在校验周期内。结果：生产车间仪器、仪表、、衡器校验情况见附录三企业logo药品生产质量管理文件企业logo药品生产质量管理文件仪器仪表名称安装位置校验日期周期是否合格检查人：日期： 年 月 日复核人：日期： 年 月 日VPGY•08•002•04-2培养基模拟灌装验证方案第7页共26页9.2.4人员培训情况的确认评价方法：检查验证人员培训档案中是否接受过与本次验证有关的文件和本次验证方案的培训，培训记录是否齐全，是否已经归档。确认能够胜任并能完成岗位相关的工作。合格标准：人员已经接受过与本次验证有关的文件和本次验证方案的培训，培训档案已存档于人力资源部，并经考核合格，能够胜任本岗位工作。9.2.4.3结果：人员培训情况见附录四文件名称文件编码是否培训检查人：日期： 年 月 日复核人：日期： 年 月 日9.2.5文件的确认评价方法：检查生产过程中涉及的文件是否完全，是否为现行版本。合格标准：文件齐全，并且均为现行版本。9.2.5.3结果：生产过程中相关文件见附录五文件名称文件编码是否为现行版本—企业logo药品生产质量管理文件

检查人：日期：年月日复核人：日期：年月日VPGY•08•002•04-2培养基模拟灌装验证方案第8页共26页9.2.6生产场所的清洁确认评价方法：生产前检查各工序生产场所清场情况，包括环境、设备、物料、容器具等清洁情况，文字材料、状态标识、物品摆放情况。合格标准：工作场所已清洁并符合清洁标准；操作间内所有的物品摆放整齐，不得有与本批生产无关的任何物料及文字材料；所有的设备、工器具已清洁并符合清洁标准;各种状态标识齐全、正确、明显。9.2.6.3结果：生产场所清场情况见附录六房间名称房间编码清场情况检查人：日期： 年 月 日复核人：日期： 年 月 日洁净区生产环境监测情况的确认评价方法：生产前环境监测1、在生产前静态检测洁净区内主要房间的悬浮粒子数以及所有房间的沉降菌；主要房间的温、湿度；压差。生产过程中对轧盖室、上料间、灌装室监测悬浮粒子数、沉降菌、温、湿度以及压差。合格标准：温度：18℃-26℃；相对湿度：45%-65%；压差：空气洁净级别不同的相邻房间之间、洁净区与室外的静压差均应＞10Pa。企业logo企业logo药品生产质量管理文件静、动态悬浮粒子标准规定如图表（1）项目悬浮粒子最大允许数/立方米洁净度级别静态动态三0.5pm三5〃mW0.5pm三5〃mA级3500135001B级350013500002000C级3500002000350000020000洁净区微生物监控的标准规定如图表（2）

VPGY-08-002-04-2 培养基模拟灌装验证方案 第9页共26页洁净静态沉降菌动态沉降菌（（p90mm）表面微生物度级个/皿cfu/4小时⑹接触碟（55mm）5指手套别cfu/碟cfu/手套A级l<1（单点总数W1）<l<1B级15（单点总数<8）55C级35025-9.2.7.3结果：生产前（过程）环境确认检查表见附录七房\法间\悬浮粒子数温湿度沉降菌表面微生物查环境监测记录查温湿度记录查沉降菌监测记录查看无菌检查记录检查人：日期： 年 月 日复核人：日期： 年 月 日物料的确认评价方法：通过查看原辅料、包材检验报告单检查本次验证批次所使用的所有原辅料、包装材料是否有既定的质量标准，是否具有经质量管理部下发的检验报告单。合格标准：验证所用的原辅料、包装材料均有符合法定要求的质量标准，且进行检验并符合标准要求，均有经质量管理部门签批的检验报告单。9.2.8.3结果：物料情况见附录八物料名称供应商批号（编号）检验单号是否可用低硼硅玻璃管制注射剂瓶注射剂（冻干）用卤化J'基橡胶塞注射剂瓶用铝塑组合盖检查人：日期： 年 月 日企业logo药品生产质量管理文件VPGY-08-002-04-2 培养基模拟灌装验证方案 第10页共26页复核人： |日期： 年月日培养基的确认培养基的选择：为使培养基能够支持较宽的微生物菌谱范围，能促进革兰氏阳性、革兰氏阴性、酵母菌和霉菌的生长，本次试验选用胰胨大豆肉汤液体培养基。培养基基本信息物料名称供应商批号（编号）生产日期有效期至胰酪胨大豆肉汤培养基培养基灵敏度试验：称取胰酪胨大豆肉汤培养基（TSB）30g，溶解适量注射用水后，加注射用水至1L。置121℃灭菌15min，经0.22〃m聚偏二氟乙烯过滤，灌装至14支试管中，每支2.0ml/支，加塞。试管分为两组（一组九支，另一组五支），一组接种小于100CFU/支的细菌类：金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽抱杆菌、生抱梭菌，每个菌种两支，另一支为空白对照，加塞盖好后，在30〜35℃培养18〜24小时；另一组接种小于100CFU/支的霉菌类：白色念珠菌、黑曲霉，每个菌种两支，另一支为空白对照，加塞盖好后黑曲霉在23〜28℃培养3〜5天，白色念珠菌在23〜28℃培养48小时。合格标准：接种试管中每组至少有90%支以上出现微生物生长现象，空白对照管无菌生长，则判定该培养基营养试验合格，可用于培养基模拟灌装验证；否则，不可用于培养基模拟灌装验证。9.2.9.4结果：培养基灵敏度试验见附录九结\码果\细菌类金黄色葡萄球菌铜绿假单胞菌枯草芽抱杆菌生抱梭菌空白对照12121212—结\码果\霉菌类白色念珠菌黑曲霉空白对照1212企业logo药品生产质量管理文件

VPGY-08-002-04-2 培养基模拟灌装验证方案 第11页共26页记录人：日期：年月日复核人：日期：年月日10验证步骤和方法最差条件的选择为了证明在最差条件下能够获得好结果，本次验证采用如下几种情况模拟最差条件进行试验，对工艺流程、设备和整个体系进行挑战。具体如下：按照文件的规定，生产中每月进行一次甲醛熏蒸消毒，每日进行臭氧熏蒸消毒，所以本次实验选择在甲醛熏蒸和臭氧熏蒸前，近效期进行。为验证注射剂瓶在清洗、灭菌6小时内使用合格，将灭菌后的注射剂瓶放置8小时，并且人工将注射剂瓶放倒、扶起后使用。为验证清洗、灭菌后的丁基胶塞在24小时内使用合格，本次验证胶塞清洗、灭菌后存放24小时后传入灌装室使用。为验证从配剂开始到结束时间间隔不得超过6小时，从投料开始计时，在配剂罐中放置8小时后送检微生物限度。为保证所有灌装岗位人员均参与本次验证，在验证中途时更换全部操作人员。每批任选一台灌装加塞机灌装进行至中途时（即第三次灌装开始时），进行一台设备模拟维修，维修人员进入，模拟维修时间15分钟，其他设备正常运行。用以模拟设备维修时的最差条件。为验证从除菌过滤开始到灌装结束的时间间隔不超过6小时，第五次灌装操作以灌装开始后7小时后进行。依据我车间现有品种及设备状态，最长冻干时间在18以内完成，本次实验样品在冻干箱中存放时间为20小时。要求出箱后立即连续轧盖，为验证存放时间不得超过4小时，抽取部分出箱样品5小时后轧盖。验证项目洗瓶操作步骤——洗瓶用注射用水应经0.22M滤芯过滤，洗瓶前取洗瓶注射用水检查可见异物应合格。企业logo药品生产质量管理文件企业logo药品生产质量管理文件VPGY•08•002•04-2培养基模拟灌装验证方案第VPGY•08•002•04-2培养基模拟灌装验证方案第12页共26页控制洗瓶水温在40〜60℃之间，注射用水压力不低于0.2MPa,压缩空气的压力不低于0.2MPa。灭菌干燥机高温段温度不低于300℃，注射剂瓶通过整个隧道应保持固定的速度和时间，且通过高温段的时间不得少于7分钟，网带变频器频率不得超过42HZ。洗净的注射剂瓶到灭菌时间间隔不超过4小时，若超过4小时，应重新清洗、灭菌。灭菌后应在6小时内使用。因验证数量与实际生产数量相差较多，为模拟正常生产时间，本次验证分五次清洗，每次清洗瓶的数量为2060支/台，中间空机运转。灌装工序同步进行。为验证注射剂瓶在6小时内使用合格，首次清洗、灭菌后的注射剂瓶放置8小时（两次样，刚灭完，8小时后），并且人工将注射剂瓶放倒后扶起后使用，送检细菌内毒素和无菌，然后进行灌装。10.2.1.2控制项目、评价方法及合格标准控制项目评价方法合格标准设定温度开机时设定325℃洗瓶水温度每次清洗前查看温度显示仪显示40℃〜60℃注射用水压力每次清洗前查看压力表压力指示三0.2MPa压缩空气压力每次清洗前查看压力表压力指示三0.2MPa高温段温度每次清洗前查看温度显示仪显示320℃〜330℃变速器频率每次清洗前查看网带频率显示W42HZ洗涤水可见异物洗瓶前用洁净50ml比色管取经0.22W滤芯过滤的洗涤水在灯检台下检测。应无异物洗瓶水细菌内毒素无热原瓶在注射用水取样点取水10ml细菌内毒素W0.25EU/ml瓶清洁度用干净的镊子在烘干隧道进口取每次取20支瓶，装入盛有250ml可见异物检查合格的锥形瓶中，在灯检台下检测。应无异物注射剂瓶存放时间目测低硼硅管制瓶进入冷却段的时间，开始计时8小时8小时企业logo药品生产质量管理文件

VPGY-08-002-04-2 培养基模拟灌装验证方案 第13页共26页瓶细菌内毒素在首次清洗、灭菌结束后、灌装前（首次清洗、灭菌存放8小时低硼硅管制注射剂瓶）、灌装中途、灌装即将结束时（4次样），每次每台设备取样20支，每支加入细菌内毒素201,使其充分与瓶内壁接触后检测。应W0.25EU/m1无菌检查在首次清洗、灭菌结束后、灌装前（首次清洗、灭菌存放8小时低硼硅管制注射剂瓶）、灌装中途、灌装即将结束时（4次样），每次每台设备取样20支，加入盛有450ml无菌水的锥形瓶内，使其充分与瓶内水分接触后检测。应无菌生长10.2.1.3将检查结果记录于附录十洗瓶工序验证结果统计表品名：产品批号：批量：生产日期： 年 月 日1号机设定温度：2号机设定温度：1号机洗瓶水可见异物：2号机洗瓶水可见异物：项目\\机\洗瓶水温（℃）压缩空气压力（MPa）注射用水水压（MPa）消毒段灭菌温度（℃）变频器（HZ）瓶清洁度阶\0-段\^\台间\121212121212注射剂瓶清洗、灭菌后存放时间：至记录人: 日期： 年 月 日复核人： |日期： 年 月 日丁基胶塞的洗涤操作步骤——注射用水需经过0.22M的滤芯过滤，洗塞前取洗塞注射用水检查可见异物应合格。——洗涤：粗洗、漂洗、精洗、硅化、冲洗、完成，控制洗涤水的压力为0.1〜0.3MPa。企业logo药品生产质量管理文件企业logo药品生产质量管理文件VPGY•08•002•04-2培养基模拟灌装验证方案第VPGY•08•002•04-2培养基模拟灌装验证方案第14页共26页硅化：加入硅油量为每1万支约0.5ml,根据具体情况可适度调整用量。蒸汽灭菌时清洗箱的温度达到121℃时，相对应的蒸汽压力为0.16〜0.2MPa。达到灭菌温度后，应保持40分钟。真空度应不低于-0.09MPa,温度＜60℃时出料。洗涤胶塞应在8小时内灭菌，若超过8小时，应重新清洗、灭菌。灭菌后胶塞应检查可见异物，并在24小时内使用。若超过24小时，应重新清洗、灭菌。洗后胶塞应盛装在密闭容器内，为验证清洗、灭菌后在24小时内使用无菌合格，本次验证胶塞清洗、灭菌后存放24小时后送检细菌内毒素和无菌，然后传入灌装室使用。10.2.2.2控制项目、评价方法及合格标准控制项目评价方法合格标准洗涤水压力目测压力表压力指示0.1〜0.3MPa洗涤时间目测胶塞清洗机控制仪60分钟蒸汽灭菌温度、时间、压力目测胶塞清洗机控制仪及压力表指小温度121℃、压力0.16〜0.2、时间40分钟真空干燥时间目测胶塞清洗机控制仪10分钟洗涤水可见异物洗塞前，用洁净50ml比色管接水在灯检台下检测应无异物丁基胶塞清洁度目检无裂纹、多变或缺边、无异物精洗水细菌内毒素无热原瓶取样口取精洗水10ml细菌内^W0.25EU/ml胶塞存放时间清洗、灭菌后到灌装前24小时洗后胶塞可见异物取20个，注入无毛点注射用水100ml,振荡后灯检应无异物清洗灭菌后（使用前）检测细菌内毒素、无菌清洗、灭菌完毕、灌装开始时（已灭菌放置24小时）、灌装中途、灌装即将结束时，每次随机抽取后胶塞40个，均等分成两份，其中一份向无热原瓶内注入细菌内毒素检查合格的注射用水250ml和细菌内^W0.25EU/ml；无菌生长企业logo药品生产质量管理文件

另一份放入盛有450ml无菌水的锥形瓶内，振摇，送检。VPGY•08•002•04-2培养基模拟灌装验证方案第15页共26页10.2.2.3将检查结果记录于附录十一洗塞工序验证结果统计表品名：产品批号：生产批量：万支生产日期： 年月日洗涤水可见异物：清洗数：个;洗涤水压力：Mpa粗洗时间：;漂洗时间：精洗时间：;硅化时间：冲洗洗时间：;灭菌时间：至灭菌温度：℃；灭菌压力：Mpa真空干燥时间：至丁基胶塞清洁度：、洗后胶塞可见异物：胶塞存放时间：— 至 记录人：日期：年月 日复核人：日期：年月 日10.2.3洗盖10.2.3.1操作步骤粗洗5〜10分钟结束。粗洗结束后进行漂洗10分钟。漂洗结束后进行精洗，精洗不低于15分钟。进入冲洗，冲洗10分钟。冲洗结束后排尽箱体内的水分，经115〜120℃热风进行烘干1-1.5小时，排气，冷却后，可以出料。洗后盖应盛装在密闭容器内，送检细菌内毒素和无菌，传入轧盖室。10.2.3.2控制项目、评价方法及合格标准控制项目评价方法合格标准粗洗时间目测洗盖机控制仪5〜10分钟企业logo药品生产质量管理文件

VPGY-08-002-04-2 培养基模拟灌装验证方案 第16页共26页漂洗时间目测洗盖机控制仪10分钟精洗时间目测洗盖机控制仪不低于15分钟冲洗时间目测洗盖机控制仪10分钟蒸汽灭菌温度、时间目测洗盖机控制仪121℃、30分钟一次烘干温度、时间目测洗盖机控制仪120℃、40分钟一次真空干燥时间目测洗盖机控制仪10分钟二次烘干温度、时间目测洗盖机控制仪120℃、40分钟二次真空干燥时间目测洗盖机控制仪10分钟铝盖清洁度目检无肉眼可见异物清洗灭菌后（使用前）检测细菌内毒素、无菌随机抽取已灭菌铝塑盖40个，均等分成两份，其中一份向无热原瓶内注入细菌内毒素检查合格的注射用水250ml和另一份放入盛有450ml无菌水的锥形瓶内，振摇，送检。细菌内^W0.25EU/ml；无菌生长10.2.3.3将检查结果记录于附录十二洗盖工序验证结果统计表品名：产品批号：生产批量： 万支生产日期： 年 月日清洗数： 个；粗洗时间： 漂洗时间： ;精洗时间： 冲洗时间： ;灭菌温度： ℃灭菌时间： 至 ;烘干温度： ℃一次烘干时间： 至 ;一次真空干燥时间： 至 二次烘干时间： 至 ;二次真空干燥时间： 至 铝盖清洁度： 记录人：日期： 年 月 日复核人：日期： 年 月 日10.2.4配剂10.2.4.1过程企业logo企业logo药品生产质量管理文件VPGY-08-002-04-2 培养基模拟灌装验证方案 第17页共26页——培养基配制过程：称取灵敏度检验合格相同批号的胰酪胨大豆肉汤培养基1800g，将其溶解于注射用水中，补水至全量60L，经121℃、15min灭菌，灭菌结束后用一无菌瓶取样50ml送检微生物限度，考察培养基灭菌后微生物情况；再次补水至601，加入稀配罐中，在稀配罐中放置8小时后，测调PH（7.3±0.2），搅拌15分钟。降温至30℃以下，用一无菌瓶取样50ml送检微生物限度，考察培养基存放过程污染情况；经0.22聚偏二氟乙烯滤芯除菌过滤，压力应小于0.34MPa。同时用一无菌瓶取样50ml送检无菌，标记为1,在20〜25℃下培养14天，然后在30〜35℃下培养14天。用于除菌过滤后灌装前染菌的考察。10.2.4.2控制项目、评价方法及合格标准控制项目评价方法合格标准胰酪胨大豆肉汤培养基目测1800g定容量观察液位计指示60L灭菌温度、时间人工监测121℃、15min最终定容量观察液位计指示60L微生物限度（灭菌后）微生物限度检查法不得检出存放时间人工计时8hPH酸度计检测7.3±0.2搅拌时间人工计时15分钟微生物限度（存放后）微生物限度检查法<10个/100ml培养基温度人工监测30℃以下过滤压力查看压力表指示小于0.34MPa滤芯完整性试验精滤开始前、结束后，按滤芯完整性检测标准操作规程操作起泡点压力应不小于0.34Mpa样品1培养在20〜25℃下培养14天，然后在30〜35℃下培养14天无菌生长10.2.4.3将检查结果记录于附录十三：配剂工序验证结果统计表品名：产品批号：批量：生产日期：年月日企业logo药品生产质量管理文件

胰酪胨大豆肉汤培养基： kg；定容量： L灭菌温度： ℃；灭菌时间： 至 最终定容量： L；存放时间： PH值： ;搅拌时间： 至 培养基温度： ℃;过滤压力： 精滤前起泡点压力： MPa；精滤后起泡点压力： MPa记录人：日期： 年 月 日复核人：日期： 年 月 日VPGY•08•002•04-2培养基模拟灌装验证方案第18页共26页10.2.5灌装标记方法：由于本次培养基灌装试验分为五个阶段进行，因此将全部样品分为五个不同时间段进行样品标示，即第一阶段灌装试验、第二阶段灌装试验、第三阶段灌装试验、第四阶段灌装试验、第五阶段灌装试验五个时间。其标记方法为机器号+左（右）+阶段+N,如“1-左-1-1”1号机左面收料口第一阶段第一盘。标记点为周转框。进入灌装的人员：为保证所有灌装岗位人员均参与本次验证，在验证中途时更换全部操作人员。灌装过程中进行人员沉降菌检测，开始、生产中、结束后各取样一次。用以考察生产过程中人员沉降菌污染情况，每次取样2人，每次取样对象不允许重复。灌装过程中对操作台面进行环境染菌情况监测，开始、生产中、结束后各取样一次，用以考察生产过程中环境染菌情况，每次取样位置不允许重复。环境监测：在进行培养基模拟灌装全过程，对无菌灌装室的环境进行监测，包括悬浮粒子数、沉降菌、表面微生物、温湿度、压差。操作步骤—按照《灌装岗位标准操作规程》操作。—连接好灌装针头、管道，用0.22〃m滤芯过滤的注射用水冲洗至可见异物、pH值合格，调整装量合格后，排净注射用水，换成培养基，调整装量，合格后灌装。—随灌装进行及时半加塞，灌装机灌装及半加塞速度采用与正常生产灌装相同或略低的速度，即250瓶/分。分五次灌装，每次约4000支，中间间隔时间模拟收盘和入箱操作。—装量检查：用经校验并按照装量控制要求标示出上下限范围的量筒检查，每30min检查一企业logo药品生产质量管理文件企业logo药品生产质量管理文件VPGY•08•002•04-2培养基模拟灌装验证方案第VPGY•08•002•04-2培养基模拟灌装验证方案第19页共26页次，装量为2.0ml,装量差异：±4%。灌装开始时，从生产线上取样40支，分别接种金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽抱杆菌、生抱梭菌、白色念珠菌、黑曲霉，每个菌种5支，压塞，轧盖。瓶上标记为“2”，做阳性对照。在灌装开始后，抽取已灌好培养基的样品20支，压塞，轧盖。瓶上标记为“3”，用以考察开始灌装时不经冻干过程的培养基微生物污染情况。灌装中途（即第三次灌装开始时），再从生产线上取下20支灌好培养基的样品，压塞，轧盖，瓶上标记为“4”，用于考察灌装中途不经冻干过程的微生物污染情况。灌装结束时，从生产线上取下20支灌好培养基的样品，压塞，轧盖，瓶上标记为“5”，用于考察灌装结束时不经冻干过程的微生物污染情况。每批任选一台灌装加塞机灌装进行至中途时，进行设备模拟维修，维修人员进入，模拟维修时间15分钟，其他设备正常运行，并在该设备再次正常生产后取样40支、压塞、轧盖。样品标记“6”。用以考察设备维修条件下的染菌情况。为验证从除菌过滤开始到灌装结束的时间间隔不超过6小时，第五次灌装操作在灌装时间7小时后进行，从生产线上取出40支，瓶上标记为“7”。10.2.5.7控制项目、评价方法及合格标准控制项目评价方法合格标准进入操作间人员记录灌装工序所有操作人员及监控人员机速查看显示表<250瓶/分人员染菌检测平皿接触法；灌装前、中、后三个时段取样<2cfu环境染菌情况无菌棉签擦拭法，每次25cm2无菌生长悬浮粒子尘埃粒子计数器检测符合洁净室环境、人员监测管理规程沉降菌生产前、中、后：手、肘、腹位置取样符合洁净室环境、人员监测管理规程温湿度温湿度表18℃-26℃、45%-65%压差压差表符合洁净室环境、人员监测管理规程企业logo药品生产质量管理文件

VPGY-08-002-04-2 培养基模拟灌装验证方案 第20页共26页装量每30分钟取每台机器取4支，用经校验并与测量范围相符的量筒测量三2.0ml±4%药液存放时间除菌过滤开始到灌装结束的时间7h10.2.5.8将检查结果记录于附录十四：灌装工序验证结果统计表品名：产品批号：批量：生产日期：年月日设定机速（瓶/分）：总人数：一号机二号机时间装量时间装量时分时分时分时分时分时分操作者：其他进入洁净区人员签名：除菌过滤开始到第五次灌装开始的时间： —至 记录人：日期：年月日复核人：日期：年月日10.2.6冻干10.2.6.1冻干过程——将灌装后的样品放入冻干箱内，保证每台冻干箱至少5000支以上。因我公司生产的品种冻干温度大多降温至零下30℃左右，为保证模拟正常的冻干过程，又不会对微生物有抑制作用，所以本次试验采用温度为-4℃，用以挑战无菌效果。同时，为验证冻干最长时间18小时，本次试验样品在冻干箱中存放时间为20小时。——冻干开始、过程中、接近结束时分别取样20支，标识为“8”、“9”、“10”。压塞，轧盖。用于冻干过程的微生物污染情况考察。10.2.6.2控制项目、评价方法及合格标准企业logo 药品生产质量管理文件

VPGY-08-002-04-2 培养基模拟灌装验证方案 第21页共26页控制项目评价方法合格标准制品温度温度计-4℃±2时间查看记录20h10.2.6.3将检查结果记录于附录十五：冻干工序验证结果统计表品名：批号：批量： 万支生产日期：年月日冻干数量： 万支设定温度： ℃冻干箱号时间制品温度记录人：日期： 年 月 日复核人：日期： 年 月 日轧盖10.2.7.1操作过程按《轧盖岗位标准操作规程》操作，启动后空运转十分钟无异常现象后方可送瓶轧盖。对已冻干压塞出箱的产品轧紧注射剂瓶用铝塑组合盖，随时用三指法抽查操作过程轧盖质量，每次连续检查8支。要求出箱后立即连续轧盖，为验证存放时间不得超过4小时，随机抽取出箱的样品放置5小时后在进行轧盖操作。轧盖开始、过程中、接近结束时分别取样20支，标识为“11”、“12”、“13”。，用于轧盖过程的微生物污染情况考察。10.2.7.2控制项目、评价方法及合格标准控制项目评价方法合格标准轧盖质量三指法检紧密度轧口适宜、轧盖不松动、无皱褶存放时间出箱到轧盖前时间5h企业logo药品生产质量管理文件

10.2.7.3将检查结果记录于附录十六：轧盖工序验证结果统计表品名：产品批号：生产批量： 万支生产日期： 年 月日轧盖质量样品存放时间： 至 记录人：日期： 年 月 日复核人：日期： 年 月 日VPGY•08•002•04-2培养基模拟灌装验证方案第VPGY•08•002•04-2培养基模拟灌装验证方案第22页共26页目检10.2.8.1操作过程——将轧盖后的产品按《目检岗位标准操作规程》全部进行外观检验，检查过程中每次拿取样品4-6支，逐支检查，时间不得少于10秒钟。10.2.8.2控制项目、评价方法及合格标准控制项目评价方法合格标准目检合格品三指法检紧密度、异物检查挑选出可见异物与坏盖、无盖、铝盖松等不合格品，标记明显、存放区状态标志明显10.2.8.3将检查结果记录于附录十七：目检结果统计表品名：批号：生产批量：万支生产日期：年月日领入数（支）不合格品合格品（支）异物（支）无盖（支）松盖（支）坏盖（支）记录人：日期：年月日复核人：日期：年月日10.2.9实验过程中出现的不合格品，除影响无菌情况外的均应正常培养，对产品无菌性造成危害的样品应做不合格品处理，并做好丢弃原因的记录。10.2.9.1将丢弃记录于附录十八不合格品统计表品名：批号：企业logo药品生产质量管理文件

生产批量：万支生产日期：年月日工序废品数量丢弃原因记录人：日期：年月 日复核人：日期：年月 日VPGY•08•002•04-2培养基模拟灌装验证方案第23页共26页10.2.10为保证对整个实验过程可控，准确记录实验样品的数量，应对各工序进行收率统计。各工序收率应符合标准，如未达到标准要求，应进行具体分析。10.2.10.1将收率计算结果记录于附录十九 各工序收率统计表品名：批号：生产批量： 万支生产日期： 年月日工序标准领入数废品数合格品数收率不合格原因记录人：日期： 年 月 日复核人：日期： 年 月 日2.11样品培养1将所有轧盖后的样品做上下颠倒振摇，确保培养基与胶塞及容器内表面充分接触。2将模拟灌装的所有样品分别在20〜25℃及30〜35℃条件下各培养14天。3自培养之日起，每天检查一次，检查时，将每瓶培养基对着灯光仔细目测：透明、澄清、无混浊的培养基判为无微生物生长；培养基混浊或有悬浮的菌丝或菌落的，应明确记录设备编